Anticuerpos Monoclonales

Asociacion de
HematoOncologia
Caso interesante.................
♦ Paciente V.L. Masculino. 67 años.
♦ MC: Referido a Oncomédica por Dx. de
Linfoma No Hodgkin en recaída.
♦ HX: Paciente fue diagnosticado por medio de
biopsia cervical, como Linfoma no Hodgkin,
de grado intermedio de malignidad,
Inmunohistoquímica , tipo “B”. Etapa
clínica: IIIb. Cd20+
♦ No antecedentes médicos de importancia.

Caso Interesante......................
♦ Presentaba pérdida de peso, sudoración
nocturna, con afección de ganglios
cervicales y ganglios retroperitoneales.
Higado y MO nls.
♦ Recibió tratamiento con quimioterapia basada
en esquema CHOP (Ciclofosfamida,
Hidroxildaunorubicina, Oncovin y
Prednisona, cada 3 semanas por 6 ciclos.
♦ Aparentemente respuesta clínica completa.
Linfoma no Hodgkin y Anticuerpos
Monoclonales.........
♦ 5 meses después de Tx. Reinicia
síntomas “B” y crecimiento de
ganglios cervicales. (4.5cm de
diámetro)
♦ Laboratorios: Hematología completa
normal, Pruebas hepáticas nls,
función renal nl. Beta2Microglobulina
3.75 ug/dl
♦ TAC : masa ganglionar retroperitoneal
de 8cm de diametro. Higado y bazo
nls.
♦ Rx de tórax: nl
Linfoma no Hodgkin y Aps
Monoclonales
♦ Se inicia tratamiento de rescate con
quimioterapia, basada en esquema IFO-
MEV (ifosfamida,oncovin,methotrexate y
vinblastina).
♦ Respuesta parcial < 50%, en dos ciclos.
♦ En tercer ciclo presenta neutropenia severa
(neutrófilos totales < 500) Hb: 8.5 gr/dl,
plaquetas: 25,000. Con diarrea (10
evacuaciones ). Clostridium difficile: Toxina
y antígeno: Positivos.
Presentación de caso..............

♦ Se inician factores estimulantes de

colonia granulocito- macrófago
(Neupogen) y eritropoyetina
recombinante (Epoyetin).
♦ Alimentación parenteral y metronidazol,
respuesta parcial.
♦ Persiste diarrea y toxina +, requiere uso
de vancomicina PO por 15 dias.
♦ Colonoscopía de control. Nl.

Linfoma no Hodgkin y Anticuerpos
Monoclonales................................
♦ Debido a toxicidad se inicia tratamiento
con RITUXIMAB
♦ 375 mg/m2 cada semana por 4 ciclos
♦ Respuesta adecuada
♦ Nula toxicidad
♦ Control de TAC reducción en un 60%
de masa retroperitonela ganglionar
♦ Ganglio cervical desapareció
Anticuerpos Monoclonales
(desarrollo histórico)

Dr. Luis Miguel Zetina Toache

Unidad de Hemato-Oncología
Hospital Roosevelt
Guatemala
 Anticuerpos monoclonales
(historia)
ü 1800.Papel del sistema inmune se basó en la
observación de ciertos tumores tenían
regresiones cuando un pte. con cáncer
adquiría alguna infección bacteriana.
ü 1892-1936. W. Coley. NY, pasó su vida tx.
ptes. con lisados bacterianos para obtener
respuestas antineoplásicas.
Impredecibles?
ü 1960-1970 . Lewis Thomas y Mac Farlane
Burnett. introdujeron concepto de
“Inmunovigilancia”.


 Metzger, Ann Rev Inm 12:337-366;1994

 Anticuerpos Monoclonales
(historia)
ü 1970. Uso de “estimulantes del sistema
inmune”. BCG. Tx Ca. Superficial de
vejiga y melanoma.
ü 1970-1980. Uso de citoquinas . Interferones,
interleucinas y TNF. Pocos pacientes
beneficiados como tx. Único.
ü Antígenos neoplásicos. La inmunoterapia
debe ser capaz de distinguir las célula
normal de la neoplásica
ü Una forma es reconocer las diferencias es
através de antígenos expresados en el
tumor y no en las células normales
 Cel.tr
Diferenciación cel. B
Cel.tr pre-
pre-
onco
onco pre y marcadores de sup.
pre
cel. pre-
pre-
cel.
BB BB pre-
pre-pre- imm
cell celBpre-
cellBBcel imm
Bcel
cel ad.
ad.
BB mad
mad
ura activ
activ
cell
cell ura ada
TDT BBcel
cel ada
BB plas
plas
cell ma
ma
CD 19 cell
cell
cell

CD 20 CD 22

CD 21

CD 38

Cel.precursoras Linfomas cel. B mieloma

leucemias múltiple
rituximab Cel. B
CD20
Casi 1 mill x cel

Unión de rituximab a CD20 causa

destrucción de cel. B cel

Lisis
Citotoxicidad
dependiente
dependiente
de Apoptosis
de
complement
Anticuerpos
o
 Anticuerpos Monoclonales
(historia)
♦ 1939.Identificación de
 Inmunoglobulinas.
♦ George F. Köhler y César Milstein (1975),
desarrollan técnica de hibridomas.
Premio Nobel
♦ Nadler y col, (1979), tratan los primeros
pacientes con Aps Monoclonales


 Metzer Ann Rev Inm. 12:337;1994

 Production of anti-HER2
monoclonal antibodies

Spleen

Myeloma cells
B cells

Cell fusion Immortal

hybridoma
Assay for Production of
antibody production, monoclonal
selection of a single cell, antibodies
multiplication
 Anticuerpos monoclonales
(tipos)


 Desnudos
 Conjugados

 Inmunotoxinas
 Anticuerpos Monoclonales
(terminología)

♦MURINO: “monomab”
♦QUIMERICO: “ximab”
♦HUMANIZADO: “zumab”
 Aps Monoclonales
(tipos)
♦ Murino: aps de ratón.Móléculas extrañas.
Reacciones alérgicas serias. Aps neutralizantes.
♦ Quiméricos: (Tifón y equidna: cabeza de león,
cuerpo de cabra y cola de serpiente). Mantiene
regiones variables murinas, acopladas a
regiones constantes humanas.
♦ Humanizados: Contiene sólo regiones
hipervariables de Ap. Murino original.
♦ Con PCR se clona regiones hipervariables de
ApMo de un hibridoma y se funden con
regiones constante de Ig humana.


♦
 Herceptin® (trastuzumab):
Anticuerpo monoclonal humanizado
anti-HER2

•Alta afinidad
(Kd=0.1nM) y
especificidad
•95% humano, 5%
murino
–potencial de
inmunogenicidad
disminuído