UNI DAD 1

Toxicologa Laboral
Historia de la toxicologa
Edad Antigua
Prehistoria: conocimientos sobre sustancias
perjudiciales, impregnacin de puntas de lanza
Mezclas de plantas, semillas, venenos de serpientes o araas

Aborgenes del amazonas uso del curare

Pieles rojas venenos animales

Emperador Japons Shen-Nung (3500 aC)





Historia de la toxicologa
Edad Antigua
Papiro de Ebers (texto de medicina ms antiguo
1500 aC)
Escrito en hiertico, mide 20 m de
longitud y 30 cm de alto y contiene 877
apartados que describen numerosas
enfermedades.

La farmacopea egipcia de la poca recurra
a ms de 700 sustancias, extradas del
reino vegetal, animal y sust. Inrganicas
(cicuta, opio, metales), donde se describe
el uso de las mismas


Historia de la toxicologa
Edad Antigua
Los libros sagrados de los Veda (1500 aC), ayurveda
o libro de la ciencia de la vida. Venenos y antdotos.

Grecia antigua:
Aristteles (384-322 aC) uso de venenos de vboras

Teofrasto (370-286 aC), de Historia Plantarun, referencia a
plantas venenosas, gran botnico de la poca

Hipocrates, juramento hipocrtico no inducira a administrar
veneno a una persona



Historia de la toxicologa
Edad Antigua
Mitriades VI, Rey de Ponto (120-63 aC). Tomaba
mezclas de 36 sustancias, para adquirir tolerancia.
Testeaba efecto en prisioneros.

Dioscrides (Siglo I) relata el uso de tejo y el elboro
(tetanizante e hipotensor). Obra De Materia Medica
alcanz una amplia difusin y se convirti en el
principal manual de farmacopea en la edad media.

Historia de la toxicologa
Edad Media
Maimonides (Moses Ben Maino 1135-1204), tratado
sobre los venenos y los antdotos. Primera nocin
sobre la biodisponibilidad.

Catalina de Medicis, prob sustancia txicas, viendo
rapidez, eficacia, grado de respuesta en distintas
zonas y los sntomas en las vctimas.
Historia de la toxicologa
Renacimiento
Philippus Aureolus Theophrastus Bomabastus von-
Hohenheim Paracelsus (1493-1541). Mdico
Alquimista

La experimentacin es esencial a la hora de
analizar la respuesta a sustancias qumicas
Hay que distinguir entre propiedades
teraputicas y txicas de las sustancias
Los efectos teraputicos y los txicos son
indistinguibles salvo por la dosis Todas las
sustancias son un veneno, no hay alguna que
no lo sea,. La diferencia entre un veneno y
un remedio est en la dosis apropiada
Historia de la toxicologa
Renacimiento-Edad Moderna
Se comienza a relacionar ciertos trabajos con ciertas
enfermedades

Ellenborg (1480) tratado sobre las enfermedades de la minera

Ramazzini, precursor de la toxicologa laboral

Percival Pott, asoci el cncer de escroto con el trabajo de
deshollinador

Definicin TOXICOLOGA
Es el estudio de los efectos nocivos que ejercen los
agentes qumicos, fsicos y biolgicos sobre los
organismos vivos.

Tambin se ocupa de establecer los mecanismos a
travs de los cuales se producen dichos efectos, la
probabilidad que sucedan y la forma de prevenir y
tratar intoxicaciones
La toxicologa estudia:
- el origen, naturaleza y propiedades de los txicos
- el comportamiento cintico y sus efectos sobre los
organismos vivos
- las manifestaciones clnicas de la intoxicacin
- la deteccin y cuantificacin
- los procedimientos adecuados de prevencin y
tratamiento
-las implicaciones mdico-legales

RAMAS DE LA TOXICOLOGA
Toxicologa mecanstica: Estudia los mecanismos (moleculares,
bioqumicos y celulares)

Toxicologa descriptiva: Diseo y realizacin de ensayos de
toxicidad en animales de experimentacin, cultivos celulares

Toxicologa reguladora: Decide si un producto posee riesgo
aceptable para el hombre, establece lmites tolerables.
Farmacolgica
Cuantitativa
Forense
Clnica
Ambiental
Laboral
Bromatolgica

Toxicologa Laboral
La Toxicologa Laboral es la ciencia que se dedica
al estudio de las acciones txicas producidas por
las sustancias utilizadas en la industria y que suelen
penetrar en el hombre como consecuencia de sus
manipulaciones y usos

Toxicologa Laboral
Unidad 2

Definiciones
TXICO: Agente qumico o fsico capaz de producir en un rgano o
sistema de rganos lesiones estructurales o funcionales e incluso
provocar la muerte
TOXINA: Sustancias txicas que son producidas en sistemas
biolgicos, provenientes de bacterias, hongos, etc
XENOBITICO: Lo que es extrao al cuerpo, toda sustancia
ajena a un ser vivo, tales como agentes benignos, los inactivos
y los nocivos.
BLANCO o DIANA: Poblacin, organismo, rgano, tejido, clula o
constituyente celular sobre el que ejerce su efecto un agente.
TOXICIDAD: Capacidad de un agente de producir dao a un
organismo vivo.

Clasificacin de agentes txicos:
Estado Fsico (gases, liquidos, slidos)
Reactividad o Estabilidad Qumica ( explosivo, inflamable,
oxidante)
Estructura qumica (aromticos, aminas, hicarburo
halogenado)
Mecanismo de accon.
Toxicidad (extremadamente txico, muy txico, etc)

Exposicin
Para que una sustancia ejerza su efecto txico, la
misma debe llegar al lugar de accin.

Vas de exposicin:
Inhalatoria
Drmica
Digestiva
Otras, intravenosa, parenteral.

:
Duracin de la exposicin
Modelos experimentales:
Aguda: hasta 24 hs
Sub-aguda: exposicin repetida hasta 1 mes
Sub-crnica: 1-3 meses
Crnica: mayor a 3 meses
Humanos:
Agudas: Derivadas de un episodio nico
Subcrnicas: Repetidas durante varias semanas o meses
Crnicas: Repetidas durante varios meses o aos

Frecuencia de Exposicin: Los efectos txicos que
aparecen despus de una exposicin nica pueden
diferir de los producidos por exposiciones repetidas
Dosis Txica
Todas las sustancias qumicas conocidas tienen el
potencial de ocasionar lesiones o la muerte si se
encuentran en la cantidad suficiente.

Cmo comparamos el nivel de toxicidad de
sustancias distintas?
PARAMETRO TOXICOLGICO- DOSIS LETAL 50 (LD50 O
DL50)
Es la cantidad de sustancia que se necesita para causar la muerte
del 50% de los animales tratados (agudo)
Clasificacin de sustancias segn su toxicidad

Fig. 3 Mean +/ SD of log-transformed rat LD 50 values (left y -axis) and mean LD 50 (right y -axis) for 62 eligible chemicals
ordered by increasing mean LD 50 values.
Sebastian Hoffmann , Agnieszka Kinsner-Ovaskainen , Pilar Prieto , Inge Mangelsdorf , Christian Bieler , Thomas Co...
Acute oral toxicity: Variability, reliability, relevance and interspecies comparison of rodent LD50 data from
literature surveyed for the ACuteTox project
Regulatory Toxicology and Pharmacology Volume 58, Issue 3 2010 395 - 407
http://dx.doi.org/10.1016/j.yrtph.2010.08.004
Relacin Dosis-Respuesta
La relacin dosis-respuesta refiere a las
caractersticas de la exposicin y el espectro de los
efectos.
Gradual. Efecto continuo a lo largo de un intervalo de dosis
Cuantal: El efecto en poblaciones que refiere a un toso o nada
(vivas vs muertas)
Gradual
La relacin entre el efecto y
la dosis se caracteriza por
una incremento en la
magnitud de la respuesta
en relacin con la dosis.
Figura- Relacin de la
inhibicin de 2 enzimas
blanco de plaguicidas OP
presentes en la dieta
Cuantal
La relacin dosis-respuesta es la relacin entre la
dosis y el porcentaje de individuos que presentan un
determinado efecto. Al incrementarse la dosis lo
normal es que aumente el nmero de individuos que
muestran el efecto.
Tienen una distribucin
normal o gaussiana, una
distribucin de frecuencia
normal. Significa que en
una poblacin normal la
media +/- 1SD abarca el
68.3% de la poblacin,
mientras que la media +/-
2SD abarca el 95.5% y
media +/- 3 SD el 99.7%
Efecto dosis respuesta, es la relacin entre una dosis
administrada con un efecto en particular
Dosis: a cantidad de sustancia expresado en unidades de
volumen o peso por unidad de toma, que se administrar de
una vez.
Dosis oral : cantidad consumida (mg)/kg de peso corporal
Dosis de exposicin, que es la concentracin en el medio del
contaminante que se expone durante un determinado perodo
de tiempo (en el mbito de la higiene industrial, normalmente
ocho horas).
Dosis absorbida o retenida (llamada tambin carga corporal
en higiene industrial), que es la cantidad presente en el cuerpo
en un determinado momento durante la exposicin o despus
de ella.
Dosis umbral: es un nivel de la dosis por debajo del cual no
hay ningn efecto observable.
DL50: Dosis Letal 50, dosis que produce una mortalidad del
50 % en una poblacin animal. A mayor DL50, menor
toxicidad aguda. Se obtiene de la curva dosis respuesta.
Dosis Efectiva 50 (DE50), es la dosis que produce en el 50 %
de los animales un efecto especfico no letal.
Efectos txicos
Alerga Qumica: Es una reaccin adversa
immunologica a una sustancia que resulta luego de una
previa sensibilizacion con la misma sustancia.
Reacciones Idiosincrsicas: Reactividad anormal de
origen gentico, frente a una sustancia qumica
Toxicidad aguda y retardadacrnica (irritante vs
carcingeno)
Efectos Reversibles e Irreversibles: Depende de la lesion
que produzca, y la capacidad del rgano de regenerarse
(Higado diferente SNC). Lo efectos teratognivos y
cabncergenos son considerados irreversibles.

Efectos txicos

Efectos Locales y Sistmicos: locales son los efectos
que ocurren en el sitio de primer contacto entre el
txico y la persona (causticos e irritantes).
Efectos sistmicos: requieren de la absorcin y distribucin del
txico, desde el punto de contacto. (Teraetilo de plomo ,
(CH3CH2)4 Pb, se usa como antidetonante, efectos en el CNS
y corazn)
Interacciones entre distintas sustancias:
-Aditivos: cuando la magnitud del efecto combinado
es igual a la suma de los efectos producidos
separadamente por cada uno de los txicos. (2+3=5)
Sinrgicos: el efecto combinado es mayor que el de
los componentes por separado (2+3=20).
Tetracloruro de carbono + etanol.
-Potenciacin: cuando una sustancia que no posee
efecto txico se combina con otra , aumenta su
toxicidad (0+3=10).
Antagnicos: el efecto combinado es inferior a la
suma por separado (4+6=8) o (0+4=1)
Antagonismo Funcional: Efectos opuestos en la misma funcin
biolgica (presin).
Antagonismo Qumico, inactivacin: Reaccin qumica entre 2
compuesto que resulta en un producto menos txico, quelantes y
metales
Antagonismo Farmacocintico: Alteracin en absorcin,
distribucin , excrecin o biotransformacin. Ej. Carbn activado,
diurticos
Antagonismo de Receptor: Sustancias que actan sobre un mismo
receptor (Oxgeno vs CO)


Tolerancia:
Es un estado de respuesta disminuida a un efecto
txico en particular, la que resulta de una exposicin
previa al mismo txico o a otro con estructura
parecida.
Causa: Menor llegada del toxico, tolerancia
disposicional, o una menor respuesta del tejido
La caracterizacin toxicolgica de los agentes
qumicos requiere la recopilacin de datos
obtenidos mediante diversas tcnicas:

- Estudios fsico-qumicos
- Anlisis de estructura actividad
- Estudios epidemiolgicos
- Estudios experimentales en sistemas biolgicos

Modelos experimentales
Estn diseados para identificar los efectos txicos que
puedan presentar
Las pruebas descriptivas en animales se basan en 2
conceptos:
Los efectos producidos por un compuesto en animales son aplicables
a los seres humanos
La exposicin de animales a dosis altas es un mtodo vlido y
necesario para descubrir posibles peligros para el hombre
Objetivo:
Definir su toxicidad intrnseca
Establecer el peligro que representa en todos los tipos de exposicin:
Crnica, Subcrnica y Aguda.
Averiguar cules son sus dianas o receptores (rganos, clulas,
molculas...)
Conocer los mecanismos implicados en su efecto txico

Se han establecido 5 directrices para el diseo de estudios experimentales de
toxicidad:

1. Trabajar con las especies (una o ms de una) que tengan ms parecido con el ser
humano en cuanto a la toxicocintica: procesos de absorcin, metabolismo,
retencin y excrecin.

2. Usar dosis adecuadas para obtener informacin acerca de todos los tipos de
acciones txicas

3. La aplicacin de dosis elevadas producen daos que son muy tiles para aclara el
mecanismo de accin

4. Deben aplicarse criterios estadsticos que permitan juzgar la significacin
biolgica de los resultados

5. Las rutas de administracin en los organismos de experimentacin deben
coincidir con las de exposicin en el ser humano
Modelos experimentales

Toxicidad a dosis nica : Evaluar efecto txico de una sola dosis. Adems se
estudia la influencia del sexo.
Variables: se estudia luego de la inoculacin por un perodo de 14 das el peso, consumo (diario o
das alternos y previo al sacrificio), clnica (diaria), necropsia a 100% de los animales e
histopatologa del punto de inoculacin, ganglios regionales y rganos que muestren lesiones
macroscpicas.
Se estudia la DL50
Proporciona la DL50, identifican rganos diana y otras manifestaciones clnicas
Establecen reversibilidad de la respuesta txica
Orientan en cuanto al intervalo de dosis

Irritaciones cutneas y oculares: Evala el grado de irritacin cutnea,
generalmente en conejos. Recientemente modelos de cultivos de tejidos in vitro.
Efectos locales: Evaluar efecto txico en el sitio de administracin y la regresin de
las lesiones en caso de producirse. Discernir entre el dao tisular causado por
efectos puramente fsicos (temperatura, volumen de muestra, mtodo de
administracin) o qumicos (pH) de los efectos toxicolgicos.
Sensibilizacin, efectos cutneos a dosis repetidas



Pruebas sub-agudas o Toxicidad por dosis repetidas: Evaluar efecto
txico de la administracin reiterada. Puede revelar efectos
acumulativos y rganos diana.

Pruebas sub-crnicas: Establecer el nivel de mnimo efecto adverso
(LOAEL: lowest observed adverse effect level), determinar NOAEL
(non-observed adverse effect level), identifica y caracteriza el
rgano/s afectados (rata y perro). Duran 90 das.

Pruebas crnicas: Duran entre 6 meses 2 aos, generalmente se
utilizan para evaluar potencial mutagnico y carcinognico

Estudios de los tres segmentos de la reproduccin (ya que son
productos que se administran durante la vida de un individuo que
incluye la etapa reproductiva del mismo)

Clases de intoxicaciones
INTOXICACIONES ACCIDENTALES

Intoxicaciones ambientales.- Se producen como consecuencia de la contaminacin ambiental
(aire, aguas, alimentos). Se presentan en forma epidmica cuando se producen descargas de
productos qumicos al ambiente (gases irritantes: lluvia cida, puentes, edificios, monumentos
daados) (motores de explosin: xido de plomo); plaguicidas; vertidos industriales, etc.
Intoxicaciones profesionales.- Una forma de ambientales, en general, aunque se dan tambin
por mala higiene de operarios que no se lavan las manos antes de comer o fumar en el trabajo.
Qumicos, ingenieros, anestesistas, radilogos, etc
Intoxicaciones medicamentosas.- Por errores en la dosificacin, interacciones, intolerancias.
Intoxicaciones alimentarias.- Por alimentos naturales txicos (setas, peces o moluscos en
ciertas pocas). Por alimentos envasados que absorben sustancias txicas de los envases. Por
contaminaciones microbianas.
Intoxicaciones domsticas.- Las ms frecuentes en nios y ancianos sobre todo. Por confundir
bebidas con productos de limpieza; abuso de medicamentos, etc.

INTOXICACIONES VOLUNTARIAS

Uso de sustancias qumicas como agentes de suicidio.
Uso de drogas legales/ilegales.