procesos inflamatorios como infecciones vricas, toxicidad
por frmacos y sus metabolitos, metabolopatas, procesos autoinmunes y distintos defectos genticos.
La hepatotoxicidad (HTX) se define como la lesin o dao heptico causado por la exposicin a un medicamento u otros agentes no farmacolgicos Aparicin de efectos deletreos no intencionales que se producen con dosis farmacolgicas utilizadas con fines profilcticos y teraputicos
Estas reacciones adversas que afectan al hgado son ms difciles de definir, por lo que dicho concepto incluye al menos una de las siguientes alteraciones de los anlisis bioqumicos hepticos:
1) Aumento de alanino aminotransferasa superior a dos veces el lmite alto de la normalidad
2) Aumento de la concentracin de bilirrubina directa srica ms de dos veces el lmite alto de la normalidad
3) Aumento de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (FA) y la concentracin total de bilirrubina, siempre que uno de ellos supere ms de dos veces el lmite alto de la normalidad
A pesar de que la informacin epidemiolgica sobre el efecto txico de los frmacos en el hgado es escasa y fragmentaria, se sabe que la incidencia de HTX est aumentando de forma paralela debido a:
Introduccin de nuevos agentes en el mercado
Aumento de la esperanza de vida
Polimedicacin y al uso cada vez ms extendido de productos herbales.
Existen dos tipos de hepatotoxicidad: intrnseca e idiosincrsica.
La HTX intrnseca, o dosis dependiente: Es predecible y reproducible y ocurre con una minora de frmacos. Mientras algunas de estas hepatotoxinas actan directamente sobre el hepatocito, otras lo hacen a travs de un compuesto txico generado durante su metabolismo cuyo ejemplo ms caracterstico es el paracetamol.
La HTX idiosincrsica: Ocurre de modo impredecible, no se relaciona con la dosis y no es reproducible en animales de experimentacin. Esta ltima a su vez se divide en idiosincrasia metablica e inmunoalrgica La susceptibilidad individual al dao heptico farmacolgico depende de factores tanto genticos como adquiridos.
Dichos factores actuaran presumiblemente mediante la induccin o inhibicin del CYP, o mediante la interferencia con los sistemas enzimticos detoxificadores.
Los factores de riesgo comnmente relacionados con las reacciones adversas hepticas son los factores genticos, la edad, el sexo, los factores metablicos y hormonales, el consumo de alcohol, el uso concomitante de otros medicamentos y la presencia de determinadas enfermedades subyacentes. Factores genticos. La variabilidad gentica es posiblemente el factor de riesgo ms importante en hepatotoxicidad, ya que el polimorfismo gentico tiene una fuerte influencia en el metabolismo de los medicamentos y sustancias ajenas al organismo
Edad. La afirmacin sobre el aumento de la incidencia de HTX con la edad est siendo cuestionada en los ltimos aos.
La edad no solo influye en la incidencia de reacciones adversas sino tambin en el pronstico de las mismas, como ocurre en el caso de la intoxicacin por paracetamol en la que la edad mayor de 40 aos se ha identificado como factor de riesgo independiente para el desarrollo de fallo heptico fulminante y mortalidad. Sexo. Clsicamente se ha atribuido un mayor riesgo de hepatotoxicidad en el sexo femenino, fundamentalmente en algunas variedades como la hepatitis crnica o la toxicidad producida por determinados frmacos como el halotano, la alfa-metildopa, la tetraciclina, la nitrofurantona y el diclofenaco
Factores metablicos y hormonales. Algunos factores metablicos y hormonales como la obesidad, la desnutricin, la gestacin y el hipertiroidismo incrementan el riesgo de toxicidad heptica por algunos frmacos Alcohol. El consumo de alcohol incrementa el potencial hepatotxico de medicamentos como el metrotexato, la isoniazida, el halotano, la cocana y el paracetamol.
Frmacos. Las interacciones entre frmacos pueden predisponer a la hepatotoxicidad, tanto por induccin de determinados isoenzimas del CYP, aumentando as la tasa de produccin de metabolitos reactivos, como por inhibicin del mismo.
Dosis. Algunos frmacos producen hepatotoxicidad dependiendo de la dosis administrada. En estos casos, cuanto mayor es la dosis mayor es el riesgo de sufrir hepatotoxicidad Aunque el hepatocito es la clula diana habitual del efecto txico de los medicamentos sobre el hgado y la hepatitis aguda ictrica o anictrica la forma de presentacin ms frecuente de la hepatotoxicidad (90% de los casos) cualquier clula parenquimatosa o no parenquimatosa del hgado puede resultar daada de forma aislada o combinada, pudiendo simular cualquier tipo de enfermedad heptica conocida
La lesin de los hepatocitos puede producir hepatitis aguda o crnica, esteatosis, hepatitis colestsica, cirrosis, hepatitis granulomatosa o tumores.
El dao de los colangiocitos desembocara en la aparicin de colangitis aguda o crnica, o ms raramente colangitis esclerosante
La toxicidad sobre las clulas endoteliales podraser causa de enfermedad venooclusiva heptica, peliosis heptica, sndrome de Budd-Chiari o incluso del desarrollo de un angiosarcoma.
El ataque de las clulas estrelladas (clulas de Ito) puede causar fibrosis heptica. A. Lesin heptica aguda
Las lesiones hepticas agudas se definen como las alteraciones con evolucin menor de 3 meses.
1. La lesin hepatocelular (citoltica, citotxica) se caracteriza por un incremento aislado de ALT mayor del doble del lmite superior de lanormalidad o una relacin entre ALT/FA
Es la forma de HTX ms frecuente y puede ser debida tanto a un mecanismo intrnseco (paracetamol), como idiosincrsico. 2. La lesin colestsica se manifiesta por un incremento aislado de Fosfatasa Alcalina (FA) mayor del doble del lmite superior de la normalidad o una relacin entre Alanina aminotransferasa/Fosfatasa Alcalina (ALT/FA
3. La lesin hepatocelular/colestsica mixta se asocia al aumento de ALT y FA mayor del doble del lmite superior de la normalidad y una relacin entre ALT/FA entre 2 y 5. B. Lesin heptica crnica
Las RAH se definen como crnicas cuando las anormalidades bioqumicas persisten ms all de tres meses.
La persistencia del dao heptico puede ser debida a una exposicin prolongada al producto responsable o bien a la secuela de un dao agudo.
A pesar de que clsicamente los frmacos se han considerado responsables de menos de un 1% de los casos de afectacin heptica crnica y cirrosis, estudios recientes demuestran que esta cifra es mayor.
Las lesiones crnicas pueden ser necroinflamatorias (hepatitis crnica activa similar a la autoinmune), colestsicas, esteatsicas, por fosfolipidosis, fibrosis heptica y cirrosis, lesiones vasculares, granulomatosas o neoplsicas. 2 vas: citotoxicidad directa y respuesta inmunitaria.
Caractersticas idiosincrsicas.
La lesin hepatocelular (citolitica y citotxica) aguda es la forma de presentacin puedes ser inducida por numerosos medicamentos Se encuentran: los AINES ( antiinflamatorios no esteroideos) Antiulcerosos Antidepresivos Antibiticos
Ejemplos de algunos AINES: Hepatotoxinas intrnsecas: paracetamol o la cocana FRMACO GRUPO TERAPEUTICO MEDIDA Diclofenaco AINE Precaucin benoxaprofeno AINE Retirado Nimesulida AINE Retirada droxicam AINE retirado Algunos antidepresivos: Aminopeptina ha sido retirado Iproniacida retirado Zimeldina
Antibitico: Trovafloxacino retirado y restringido
Debe de suspenderse cualquier tratamiento farmacolgico no esencial ya que puede empeorar en cuadro ictrico, incluso llega a ser fulminante.
La hepatotoxicidad por paracetamol es contrarrestada con n-cetilcistena, ya que repone las reservas de glutatin agotadas.
La hepatotoxicidad en nios por valproato son tratadas con l-carnitina, esto bajo un monitoreo y control estricto. Para la hepatopata txica idiosincrsica no existe un tratamiento reversible, deben tratarse los sntomas y se programa al paciente para un trasplante si el INR es > a 1.5 y/o existe encefalopata.
El trasplante heptico es una buena alternativa para la supervivencia por encima de cualquier otro tratamiento.
En colestasis la primera lnea de tratamiento es el uso de resincolestiramina y la rifampicina como segunda lnea de tratamiento. En colestasis crnica se emplean suplementos de vitaminas liposolubles.
En casos de colestasis txica y ductopenia prolongadas se emplea cido ursodeoxiclico como tratamiento.
Se ha experimentado el uso de corticoides cuando la toxicidad se debe a un sndrome general de hipersensibilidad. Como prevencin se busca usar el cribado de molculas hepatotxicas y la identificacin de los individuos sensibles para determinar un posible caso de hepatotoxicidad y reducir la incidencia.
En pacientes con antecedentes de lesin heptica por toxicidad debe evitarse la administracin de frmacos del mismo grupo y frmacos con estructura qumica similar por el riesgo de una reaccin cruzada. LORENZO P, MORENO A. VELAZQUEZ, ET AL, FARMACOLOGA BSICA Y CLNICA, ED. PANAMERICANA, MADRID, ESPAA, 2010. pp. 1203-1220
TEJEDA CIFUENTES FRANCISCO, HEPATOTOXICIDAD POR FRMACOS, REVISTA CLNICA MDICA FARMACOLGICA, ED. DE LA UNIDAD DE FARMACIA, ALBACETE, ESPAA, 2010, pp. 177-191.