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Roche
Roche Merck
Merck Novartis
Novartis
Asesor
Asesor externo
externo Speaker
Speaker (MTTC)
(MTTC) Advisory
Advisory board
board
Advisory
Advisory board
board Erbitux
Erbitux (Cetuximab)
(Cetuximab) Tasigna
Tasigna (Nilotinib)
(Nilotinib)
Avastin
Avastin (Bevacizumab)
(Bevacizumab) Femara
Femara (Letrozol)
(Letrozol)
Xeloda
Xeloda (Capecitabina)
(Capecitabina)
Mabthera
Mabthera (Rituximab)
(Rituximab) Bristol
Bristol Myers-Squibb
Myers-Squibb Aztra-Zeneca
Aztra-Zeneca
Tarceva
Tarceva (Erlotinib)
(Erlotinib) Advisory
Advisory board
board Speaker
Speaker
Herceptin
Herceptin (Trastuzumab)
(Trastuzumab) Ixempra
Ixempra (Ixabepilona)
(Ixabepilona) Faslodex
Faslodex (Fulvestrant)
(Fulvestrant)
Arimidex
Arimidex (Anastrozol)
(Anastrozol)
Page 2
Carcinoma metastásico de colon y recto
Temario
Factores predictivos
Terapias blanco-dirigida Seguridad
Page 3
Cáncer de colon y recto: Necesidad sin resolver
4500
1’000,000
Casos nuevos por año
En Colombia
Page 4
Cáncer de colon y recto
Resumen ejecutivo del problema en Colombia
Incidencia
Incidencia
Hombres:
Hombres: 11.7/100.000
11.7/100.000 Habitantes
Habitantes
Mujeres:
Mujeres: 14.6/100.000
14.6/100.000 Habitantes
Habitantes
Aproximadamente
Aproximadamente 4500
4500 casos
casos nuevos
nuevos por
por año
año
Mundo:
Mundo: 17/100.000
17/100.000 Habitantes
Habitantes
Aproximadamente
Aproximadamente 1’030.000
1’030.000 casos
casos nuevos
nuevos por
por año
año (3º)
(3º)
Mortalidad
Mortalidad
Hombres:
Hombres: 7.3/100.000
7.3/100.000 Habitantes
Habitantes
Mujeres:
Mujeres: 7.6/100.000
7.6/100.000 Habitantes
Habitantes
Aproximadamente
Aproximadamente 2100
2100 pacientes
pacientes por
por año
año
Mundo:
Mundo: 8.8/100.000
8.8/100.000 Habitantes
Habitantes
Aproximadamente
Aproximadamente 530.000
530.000 casos
casos nuevos
nuevos por
por año
año (4º)
(4º)
Quimioterapia
Page 6
Quimioterapia en mCRC
Citostáticos convencionales
Inhibidores
Inhibidores TS
TS Inhibidores
Inhibidores Topo-I
Topo-I Alquilantes
Alquilantes Comentarios
Comentarios
Fluoruracilo
Fluoruracilo (IV)
Capecitabina
(IV)
Capecitabina (PO)
(PO)
Irinotecán
Irinotecán Oxaliplatino
Oxaliplatino 4
Modulación
Modulación con
folinato
folinato
con
incrementa
incrementa
Raltitrexed
Raltitrexed (IV)
(IV) respuesta
respuesta de
de
Fluoruracilo.
Fluoruracilo.
Oxaliplatino
Oxaliplatino es
es
inactivo como
inactivo como
monoagente
monoagente
Page 7
Fluoropirimidines en mCRC
Regimen Response, %
5-FU en bolo 7-15
5-FU en infusión 20-30
5-FU/LV
Mayo, Roswell Park 12-35
de Gramont (LV5-FU2) 28-33
AIO (cada semana, 24-hour infusion) 25-44
Capecitabina 20-25
Page 8 www.clinicaloptions.com
Quimioterapia en mCRC
La combinación de citostáticos incrementa la supervivencia
Comentarios
Comentarios
Inhibidores
Inhibidores TS
TS Inhibidores
Inhibidores TS
TS La 4
La supervivencia
supervivencia
mediana
mediana con
con la la
Fluoruracilo
Fluoruracilo (IV)
(IV) Fluoruracilo
Fluoruracilo (IV)
(IV) exposición
exposición aa los
los 33
Capecitabina
Capecitabina (PO)
(PO) Capecitabina
Capecitabina (PO)
(PO) agentes
agentes es
es de
de
aproximadamente
aproximadamente 20 20
meses.
meses.
Inhibidores
Inhibidores Topo-I
Topo-I Alquilantes
Alquilantes
Grothey
Grothey A,
A, et
et al
al JJ Clin
Clin
Irinotecán
Irinotecán Oxaliplatino
Oxaliplatino Oncol.
Oncol. 2005;23:9441-
2005;23:9441-
9442.
9442.
Page 9
Plateau de la eficacia de la quimioterapia
convencional en mCRC
La supervivencia mediana con los citostáticos convencionales
alcanza unos 17-20 meses
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La combinación de 3 agentes citotóxicos incrementa la
supervivencia mediana a 17-20 meses en mCRC
BSC
5-FU
35 Irinotecan
Capecitabina
30
Oxaliplatino
25
20
Meses
15
10
5 Supervivencia mediana
0
1980 1985 1990 1995 2000
Page 11
BSC = mejor terapia de soporte
Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto
Agentes contra el VEGF y EGFR
VEGF es fundamental para el desarrollo de metástasis en mCRC
EGFR y/o sus elementos (K-Ras) son fundamentales para la proliferación del mCRC
La manipulación de estas dianas incrementan sustancialmente la supervivencia en mCRC
Page 12
VEGF: Un Mediador Clave de Angiogenesis
Factores de crecimiento,
Hormonas
Genes implicados (EGF, bFGF, PDGF,
en tumorogénesis IGF-1, IL-1, IL-6,
(p53, p73, src, ras, estrogen)
vHL, bcr-abl)
bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth
factor; IL, interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor.
1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-
95; 3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.
Page 13 www.clinicaloptions.com
VEGF: Un Mediador Clave de Angiogenesis
Unión y activación
del VEGFR
VEGF
P P
P P
Activación de la
PLC PI3-K FAK Ras célula endotelial
ANGIOGENESIS
Page 14 www.clinicaloptions.com
La familia VEGF y sus receptores
Angiogenesis
Angiogenesis Linfangiogénesis Linfangiogénesis
Page 15
Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.
Atacando al VEGF:
La historia del Bevacizumab
Bevacizumab
VEGF
P P
P P
Page 16 www.clinicaloptions.com
Atacando al VEGF:
La historia del Bevacizumab
Bevacizumab
VEGF
P P
P P
Page 18 www.clinicaloptions.com
Estudio Fase III de Bevacizumab + IFL: Diseño
Desenlace principal:
Supervivencia Bolo IFL + placebo No Bev después
(n=412) de progresión
mCRC no tratados
IFL
bolo 5-FU 500mg/m2 5-FU/LV Bevacizumab
leucovorin 20mg/m2 bolo 5-FU 500mg/m2 5mg/kg cada
irinotecan 125mg/m2 leucovorin 500mg/m2 2 semanas
administrado 4/6 administrado 6/8 semanas
semanas
p<0.001
0.6
IFL + Bevacizumab
0.4 IFL + placebo
0.2
15.6 20.3
0.0
0 10 20 30 40
Meses
Page 20
Hurwitz et al. NEJM 2004
EGFR es una proteina transmembrana
Dominio
Extracelular
Dominio
Transmembrana
Dominio
intracelular
Page 21 www.clinicaloptions.com
La activación del
EGFR desencadena
múltiples procesos
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
ERK
Page 22 www.clinicaloptions.com JNK
La activación del EGFR desencadena múltiples vías
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
ERK
JNK
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
Extracelular
Intracelular
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
Page 25 www.clinicaloptions.com mTOR MKK-7
Cetuximab + FOLFIRI en mCRC
Supervivencia mediana
FOLFIRI + Cetuximab: 19.9 meses
FOLFIRI: 18.6 meses
Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for
Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
Page 26
MOAs Anti-EGFR
Extracelular
Intracelular
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
mK-Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
Page 27 www.clinicaloptions.com mTOR MKK-7
Cetuximab + FOLFIRI en mCRC
Supervivencia mediana
FOLFIRI + Cetuximab: 24.9 meses
FOLFIRI: 21 meses
Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for
Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408-1417
Page 28
Las terapias blanco-dirigidas impactan en la
supervivencia de pacientes con cáncer de colon y recto
metastásico
BSC
5-FU
Irinotecan
30
Capecitabina
Oxaliplatino
25
Bevacizumab o Cetuximab
20
Meses
15
10
5 Supervivencia mediana
0
1980 1985 1990 1995 2000 2008
Page 29
Más no siempre es mejor: Bevacizumab + Cetuximab
+ Capecitabina ACORTA la supervivencia mediana
Seguridad
Page 31
Fluoruracilo
Mecanismo de acción: Inhibidor de la timidilato sintetasa
Clasificación: Antimetabolito - Citostático
Presentación: ampollas 500 mg. Vía de administración: Intravenosa
Toxicidades
Diarrea
Mucositis
Comunes
Mielosupresión (Leucocitos)
Raros pero delicados
Eritrodisestesia palmoplantar
Náuseas / Vómito
Deficiencia de DPD
Neuropatía periférica
Diarrea
Comunes
Mucositis
Raros pero delicados
Mielosupresión (Leucocitos)
Náuseas / Vómito
Neutropenia febril
19 6 5
Diarrea
Mielosupresión
Comunes
S. muscarínico
Raros pero delicados
Náuseas y vómito
Alopecia
Neutropenia febril
Page 35
Toxicidad de clase de los Anti-VEGF (Bevacizumab)
Page 36
Toxicidad de clase de los Anti-EGFR (Cetuximab)
Page 37
Quimioterapia en cáncer metastásico de colon y recto
Integración de las estrategias
La combinación juiciosa de los agentes disponibles incrementa la supervivencia mediana
a aproximadamente 2 años
1 de cada 8 pacientes se puede curar, con la adición de cirugía de lesiones metastásicas
El K-Ras mutado en un factor pronóstico adverso, y predice insensibilidad a terapias
dirigidas contra el EGFR
Integración
Page 38
Carcinoma metastásico de colon y recto
Árbol de decisión
Resecable
K-ras mutado
Bev + FOLFIRI
PS-0 ó 1 Si Comentarios
Comentarios
Si
No Bev + FOLFIRI
K-ras
K-ras mutado:
mutado: 40%
40%
Si Cet + FOLFIRI
No
Refractario
Refractario aa Cet
Cet
Si
No Cet + FOLFIRI Abreviaturas
Abreviaturas
Bev + FU PS:
PS: Desempeño
Desempeño
Si
No Bev:
Si Bev: Bevacizumab
Bevacizumab
No FU
FU:
FU:
Si Bev + FU (?) Fluoropirimidinas
Fluoropirimidinas
No
Cet:
Cet: Cetuximab
Cetuximab
No FU
Inhibidores
Inhibidores TS
TS Inhibidores
Inhibidores TS
TS Comentarios
Comentarios
Fluoruracilo
Fluoruracilo (IV)
(IV)
Fluoruracilo
Fluoruracilo (IV)
Capecitabina
(IV) Con
Con la4la combinación
combinación de
citostáticos, y terapias
citostáticos, y terapias
de
Capecitabina (PO)
(PO)
blanco-dirigidas
blanco-dirigidas se se
aumenta
aumenta la la supervivencia
supervivencia
Inhibidores
Inhibidores Topo-I
Topo-I Alquilantes
Alquilantes mediana
mediana a casi 22 años
a casi años
Irinotecán
Irinotecán Oxaliplatino La
La modulación
modulación del del
Oxaliplatino
fluoruracilo
fluoruracilo con folinato
con folinato
incrementa la respuesta
incrementa la respuesta
** El
El Cetuximab
Cetuximab sólosólo eses
Anti
Anti VEGF
VEGF Anti
Anti EGFR
EGFR eficaz en pacientes
eficaz en pacientes que que
no
no tengan
tengan mutación
mutación del del
Bevacizumab
Bevacizumab Cetuximab*
Cetuximab* K-Ras
K-Ras
Page 40
Evolución histórica del manejo de mCRC
¿ Hacia una enfermedad crónica ?
Terapia de Oxaliplatino K-Ras mutado factor
soporte pronóstico adverso, y
Capecitabina predictivo de no respuesta
Irinotecán contra terapia dirigida con
EGFR
Nuevas molécultas
1985 1990 1998 2004 2009 están siendo
evaluadas….
Page 41
Quimioterapia en cáncer de colon metastásico
Eficacia demostrada
Supervivencia mediana sin tratamiento: 6 meses
Con la integración de los citostáticos más modernos
(oxaliplatino, irinotecán), junto con las fluoropirimidinas
(Fluoruracilo, capecitabina), y los agentes biológicos
contra el VEGF (Bevacizumab) y el EGFR
(Cetuximab),se incrementa la supervivencia meidana a
casi 2 años.
Conclusión
Page 42
Cáncer de colon y recto: Necesidad sin resolver -
Colombia
5
12
Casos nuevos por día en Colombia
Muertes diarias
Page 43
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