CONTRACCIN DEL MUSCULO CARDIACO

INTRODUCCIN
La funcin cardiaca esta centralizada en la capacidad del corazn de
bombear sangre oxigenada hacia los tejidos perifricos, pero si
estudiamos al corazn de esta forma tan amplia es difcil determinar
donde se encuentra la anomala responsable de la falla cardiaca. Por ello
es conveniente estudiar al corazn como msculo y no como una bomba
y aplicar los principios de la fisiologa cardiaca.

Las clulas musculares cardacas constituyen el 75% del volumen total
del corazn, siendo los componentes principales de los miocitos las
miofibrillas y en un menor porcentaje las mitocondrias. El resto de los
componentes son: el sistema T, el retculo sarcoplsmico, el ncleo, el
sarcoplasma, el sarcolema y los lisosomas.

El sarcolema es la membrana celular de la fibra muscular. Ella se invagina
en el interior celular para tomar ms contacto con las miofibrillas,
formando una red de paredes gruesas que recibe el nombre de tbulos T.
En sectores del tbulo T muy dilatados que toman estrecha relacin con
el retculo endoplsmatico penetra el potencial de accin que provocar
la liberacin de calcio necesaria para la contraccin muscular. Estos
tbulos tambin mediarn la recoleccin del mismo para provocar la
relajacin.

En el msculo cardaco se puede distinguir uniones entre las clulas (los
discos intercalares) que unen los miocitos por sus extremos haciendo que
el corazn funcione en forma sincronizada como un sincitio.

LA FUNCIN DEL MIOCITO ES LA CONTRACCIN
La maquinaria contrctil esta representada por la
miofibrillas. Las mismas estn compuestas por unidades
contrctiles denominadas sarcmeras de 2,2 um de longitud
y un ancho equivalente a la miofibrilla. Con microscopio
electrnico se puede ver una estructura electro densa
denominada disco Z que separa una sarcmera de otra. Este
disco se encuentra ubicado en una regin poco densa
llamada la banda I (por isotrpica) en donde solamente hay
filamentos finos. Estas bandas alternan con otras
denominadas bandas A (por anisotrpica) donde se hallan
filamentos gruesos y finos. En la parte media de las bandas
A se encuentra la banda H de menor densidad aun (donde
solo hay filamentos gruesos).
Fig. 1. Estas distintas bandas sufren variaciones peridicas que se deben a la superposicin de las protenas cito esquelticas.

En la sarcmera pueden distinguirse los
filamentos de actina (filamento fino) que
nacen de los discos Z, donde existe la a
actinina que es la protena que une la actina
y la titina, esta ultima es una
protena elstica (la ms grande del
organismo). La titina posee dos funciones:
mantiene a la miosina en su posicin y,
debido a que tiene una parte elstica,
acta como resorte recuperando la longitud
de la miofibrilla despus de la contraccin
muscular.

La miosina, protena que forma el filamento grueso, esta formada por
dos cadenas ligeras (muy parecidas a la calmodulina y troponina c pero
que han perdido la afinidad por el calcio) , que forman la cola y dos
cadenas pesadas que formas la cabeza. Cada cadena pesada esta
compuesta por tres dominios: uno el terminal NH2, el segmento central
y el extremo terminal COOH, estos dos ltimos son los que
interaccionan con la actina. La ATP asa que proporciona la energa
necesaria a partir de la hidrlisis del ATP se encuentra en un sitio
diferente al de la unin a la actina.
El filamento fino esta formado por actina G protena globular la cual se
va polimerizando para formar un filamento de actina F que luego se
combinara con otro para formar el filamento de actina.
Cada siete pares de actina G encontramos un complejo de protenas
reguladoras formado por la troponina T que se une a la tropomiosina, la
troponina C que es la que tiene afinidad por el calcio y la Troponina I
que tiene funcin inhibidora. Todas estas protenas tienen forma
globular.
A su vez este complejo esta unido al filamento fino por la
protena tropomiosina, de forma alargada y acintada que
se ubica entre los filamentos de actina cada siete pares
de actina G.

En estado de reposo la unin de la tropomiosina con la
troponinaT mantienen un estado inhibitorio que evita la
interaccin de la actina y la miosina.

Cuando ingresa el Ca+ este se une a la troponina C
formando un complejo Ca+ troponina C que provoca un
cambio de posicin en la tropomiosina. Este cambio
deja libre el sitio del filamento de actina para que se una
con la cabeza de miosima. As, la contraccin
muscular consiste en la unin y desunin cclica de
la cabeza de miosina con el filamento de actina con la
concomitante hidrlisis de una molcula de APT por
la ATPasa presente en la cabeza de la miosina.

MECANISMO DE LA CONTRACCIN
Ante la llegada del estimulo apropiado la tropomiosina deja libre el sitio de la
actina para que interacte con la miosina, formando fuertes puentes
transversales que actan a modo de remo, desplazando cclicamente los
filamentos de actina.

La cabeza de la miosina se adhiere al filamento de actina arrastrando el disco Z
hacia el centro de la sarcmera. Luego la miosina se desconecta del filamento
de actina y recupera su posicin de reposo momento en que encontramos a los
puentes cruzados dbilmente unidos. A continuacin el filamento de miosina se
une nuevamente al filamento de actina pero en un punto ms cercano al disco
Z, con lo cual el filamento de actina se corre un poco ms hacia el centro de la
sarcmera. Estos episodios se suceden varias veces, lo que provoca que los
filamentos de actina se acerquen mutuamente y la sarcmera acorta su longitud
durante la contraccin como resultado del deslizamiento interseccin de los
filamentos de actina sobre la miosina. Las bandas I y H se acortan mientras
que la banda A permanece sin modificaciones.

Se ha comprobado que en miocardios defectuosos est presente una
regulacin anmala del calcio que hace fracasar la funcin contrctil. Recientes
investigaciones han encontrado frmacos( Vetmedin) que incrementan la
afinidad de los filamentos de troponina por el Ca+ mejorando la contractilidad
cardiaca ( no requiriendo ms energa si no aumentando su eficiencia)




Potencial de accin calcio citoplasmtico



Formacin del complejo Ca+
troponina C


Liberacin de la inhibicin de la
actina

Interaccin de miosina y actina






Contraccin muscular

SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO;


El corazn esta regulado por el sistema nervioso
autnomo. El simptico lo modula positivamente y el
parasimptico ejerce una modulacin negativa.
Los neurotransmisores del sistema adrenrgico
adrenalina y a noradrenalina, van a actuar en
distintos receptores: los y los 1 y 2. Aunque los
mismos tienen mecanismos intrnsecos diferentes
pero van regular la funcin del msculo cardiaco en
solo sentido.
Los receptores tienen mayor afinidad por la
adrenalina y los receptores 1 tienen igual afinidad
para cualquiera de los dos neurotransmisores
mientras que los B2 tiene mayor afinidad por la
adrenalina.

El receptor tanto el subtipo 1 como 2,cuando se unen al
agonista adrenrgico, estimula a la protena Gs que es
un hetero trmero de membrana formado por tres
subunidades la , y . A su vez, esta protena estimula
a la adenil ciclasa produciendo el segundo mensajero
AMP cclico a partir de ATP. El aumento de la
concentracin de este segundo mensajero activa a la
protena quinasa A que fosforila varias protenas del
miocito .

Sus acciones son las siguientes:
fosforilacin de la fosfolamban , protena que
estimula la Ca+ ATPasa para que introduzca el Ca+ al
retculo sarcoplsmico,
fosforilacin de los canales de Ca+ permitiendo que
ingrese ms Ca+ (lo que aumentara la actividad
enzimtica de la cabeza de la miosina),
fosforilacin de los canales de Na+ para cerrarlos
cuando la clula este despolarizada.

ESQUEMA 2
Las acciones agonista aumentarn la fuerza y la velocidad de contraccin, pero tambin
facilitarn la relajacin, accin mediada por la fosfolamban.

El receptor cuando es estimulado por la noradrenalina, activa a la protena Gs de
membrana que a su vez estimula positivamente la protena fosfolipasa c que va a actuar
sobre el fosfatidilinositol bifosfato originando inositol trifosfato (IP3) y diacil glicerol (DAG).
El (IP3) provoca liberacin de calcio del retculo sarcoplsmico y el DAG activa a la
protena quinasa c la cual produce:
un preacondicionamiento de los canales de K+,
interviene en la contractilidad y
pone en marcha factores de crecimiento celular que podran estar relacionados con
la hipertrofia cardaca en aquellos pacientes con sobre estimulacin adrenrgica.

En conclusin el sistema simptico provocar:
un aumento de la frecuencia,
aumento de la contractilidad y
un aumento de la conduccin en las aurculas y los ventrculos, aumentando el
automatismo con posibilidad de aparicin de marcapasos ectpicos

El parasimptico tiene como neurotransmisor la acetil colina la que va a actuar sobre los
receptores colinrgicos. Los que se encuentran en el corazn son los receptores M2 un
subtipo de los receptores muscarnicos. La activacin de los mismos provoca la activacin
de la protena Gi que inhibe a la adenil ciclasa con lo que disminuyen las concentraciones
de AMP. Esta disminucin provoca el cierre de los canales de Ca+ y la apertura de los
canales de K+ produciendo una hiperpolarizacin en el ndulo sinoauricular y auriculo
ventricular (efecto inotrpico negativo).

TEORIA DE LA LIBERACIN DE CALCIO INDUCIDA
POR CALCIO

La concentracin de Ca+ ionizado en el medio extracelular es de 10-3 nM. La del
medio intracelular estando la clula relajada es de 10-7 nM. Estos valores se
elevan cuando la clula toma el estado de contraccin alcanzando un valor de
10-5 nM.

Al elevarse las concentraciones de Ca+ , aumenta la interaccin entre el Ca+ y la
troponina C lo que gatilla el proceso contrctil.
En cada onda de despolarizacin ingresan pequeas concentraciones de Ca+
del medio extracelular a travs de canales de calcio voltaje dependiente, que
activan la liberacin del Ca+ del retculo sarcoplasmtico.

Esta teora tiene una correlacin molecular demostrada por la existencia de un
receptor en retculo sarcoplasmtico que libera calcio hacia los tbulos T. La
liberacin del calcio esta en relacin con la duracin del potencial de accin.

Cada canal de calcio voltaje dependiente del sarcolema controla a un grupo de
canales de liberacin de calcio del retculo sarcoplasmtico.

Esto se debe a la proximidad anatmica de los canales de calcio del
sarcolema ubicados en los tbulos T y los canales de liberacin de calcio
del retculo sarcoplasmtico(RS).
Los canales de liberacin de calcio del retculo sarcoplasmtico son
parte de una compleja estructura proteica llamado receptor Ryanodine
( RR) cuya densidad es de 800 receptores por micrmetro cuadrado de
RS. Este receptor se extiende de la membrana del RS hasta los tbulos
T (TT) contribuyendo una regin llamada pie o canal de unin.
Este receptor tiene dos porciones:
la ms grande es el pie que liga los tbulos T con el RS y
una ms pequea en la regin C terminal que constituye el canal
poro que puede ser activado por fosforilacin ante estmulos
adrenrgicos o cambios de voltajes.

En la contraccin, la onda de despolarizacin activa los canales L de
calcio de los TT lo que permite la entrada de pequeas cantidades de
calcio al citosol. Este Ca+ interacta con el pie del RR, y provoca un
cambio conformacional en dicho receptor que abre los canales de calcio
del RS saliendo el Ca+ hacia el citosol.
En el miocito debe existir un balance de Ca*. es decir que la misma
cantidad de este ion que ingresa debe salir. Esto se logra por dos
mecanismos: 1) por intercambio Na+/Ca+; 2) por la regulacin de la
bomba deCa+.



INCREMENTO DEL CALCIO EN EL RETCULO SARCOPLASMATICO
POR LA BOMBA DE CA++/ATPASA
Los iones de Ca+ ingresan al RS por la accin de la bomba Ca++/ATPasa
(tambin llamada SERCA), Esta bomba es una protena de membrana que
representa mas del 90% de las protenas del RS.

Existen tres genes que codifican cinco isoformas de la misma ,predominando
en el miocardio la isoforma 2.

Por cada mol de ATP hidrolizado por la enzima dos moles de calcio son trados
al RS.

La fosfolamban ( FL) llamada as por ser receptor de fosfatos es el principal
regulador de la bomba Ca++/ATPasa, y se encuentra en la misma relacin
molar con dicha bomba.

La fosfolamban es una protena pentamrica que se encuentra en la membrana
del RS y cuya activacin depende de su estado de fosforilacin. Normalmente
inhibe la bomba Ca++/ATPasa cuando no esta fosforilado. Cada una de las
cinco subunidades de la fosfolamban puede ser fosforilada en dos sitios
diferentes por dos o tres protenas quinasas (PK). Una de las ms importantes
es la activada por el AMPc en respuesta a la estimulacin adrenrgica del
miocito, incrementando el calcio en el RS.


El calcio incorporado al RS por la bomba de Ca++/ ATP asa es
almacenado ligado a la protena calsecuestrina que se
encuentra cerca de los tbulos T. El calcio almacenado por la
calcecuestrina esta disponible para el proceso de liberacin.

Existe otra protena de almacenamiento que es la calrectulina .
Durante la relajacin la bomba de calcio y el intercambiador
Na+/Ca+ del RS compiten para retirar el calcio citoslico.

El equilibrio del balance de calcio se lleva a cabo por una serie
de intercambiadores inicos principalmente por el Na+/Ca+.

La actividad de este intercambiador depende del potencial de
membrana y de la concentracin de Na* y Ca+ a ambos lados de
la membrana.

ESTRUCTURA DE LOS CANALES DE CALCIO
Los canales de calcio dependiente de voltaje o canales L son protenas
macromoleculares que atraviesan la bicapa lipidica .

Todos los modelos de acople electro- mecnico atribuyen un papel crucial a la
apertura de estos canales, para el inicio de la contraccin muscular cardaca.
Los canales inicos tienen dos propiedades: bloqueo y permeabilidad y
protegiendo a cada canal existen dos o ms puertas hipotticas.

Los iones pueden pasar solamente cuando ambas puertas estn abiertas. En el
potencial de reposo la puerta de activacin esta cerrada y la de inactivacin
esta abierta y en la despolarizacin la puerta de activacin se abre permitiendo
el pasaje ionico.

Existe una semejanza estructural entre los canales de Na+ y Ca+ operados por
voltajes. Ambos canales tienen una subunidad 1 importante con cuatro
dominios transmembrana, tambin tienen otras subunidades 2 , y .


Cada uno de los cuatro dominios transmenbrana de la subunidad
1 se compone de seis hlices existiendo en cada dominio un
segmento helicoidal especifico cargado positivamente que
constituye el sensor de voltaje.

La activacin de la compuerta se debe a un cambio de carga en
la subunidad 1, adquiriendo esta subunidad carga positiva.

El canal real del poro se encuentra en la subunidad 1, entre las
hlices 5 y 6 donde los iones de calcio transcurren.

La subunidad 1 puede ser fosforilada en varios sitios,
especialmente en el extremo carboxilo terminal. Los grupos
fosfatos del ATP son transferidos a la subunidad 1 y en esta
misma subunidad se produce una alteracin de las cargas lo que
provoca una mayor probabilidad de apertura del canal.
La funcin de las subunidad es la de aumentar el flujo de la
subunidad 1.

INTERCAMBIO SODIO/ PROTON Y EQUILIBRIO ACIDO
BASE
El pH intracelular es el resultado del equilibrio entre los cambiadores
alcalinizantes , acidificantes y de la produccin metablica de cidos .

Si el interior la clular tiene un pH cido debido al aumento de la concentracin
de protones se pone en marcha el intercambiador Na/ H sacando el protn de la
clula y provocando el ingreso de Na+, (1-1). Como resultado aumenta el pH
intracelular y la concentracin de sodio, este ultimo se equilibra por la accin de
el intercambiador Na/ Ca++ o por la bomba Na+/K+.

Esta bomba tambin puede funcionar para extraer Na+ a expensas de un
aumento de la concentracin de protn disminuyendo la actividad del
intercambiador COOH-/Cl-.

El cotransportador Na+/COOH- sirve tambin para corregir la acidosis debido al
transporte interno del bicarbonato.

El intercambiador COOH-/Cl- acidifica el medio cuando el mismo se encuentra
con un pH elevado.

REGULACIN MEDIADA POR TRIFOSFATO DE
INOSITOL(IP3):


Es un sistema totalmente diferente implicado en la regulacin del
calcio, estimulando el intercambio sodio calcio directamente.
Existe un receptor para el IP3, que tiene un alto grado de
homologa con el RR.

El ( IP3) es un mensajero intracelular que se forma, como dijimos
anteriormente, luego de la activacin de la fosfolipasa C,
mecanismo que se desencadena luego de la activacin del
receptor adrenrgico. Una vez formado se une a el receptor de
(IP3) y media la liberacin de Ca+ del retculo sarcoplasmtico

El IP3 tambin participa en la transduccin de seales inducida
por angiotensina II, endotelina y 1 agonista.

Tiene un papel importante en el paro cardiaco, ya que aumenta
su regulacin para ayudar a mantener la liberacin de Calcio del
RS.


BOMBA DE NA++/K ATPASA
Todo el Na+ que ingres, ya sea por la
despolarizacin temprana o por el intercambiador
Na/ Ca+ debe salir del interior celular por la bomba
Na+ / K ATPasa.

Por cada molcula de ATP que se consume se
eliminan 3 molculas de Na+ y 2 de K+ ingresan al
interior celular. Por lo tanto se pierde una carga
positiva y esta es una bomba electrognica
contribuyendo en 10 mV al potencial de reposo.

CAMBIOS INICOS NECESARIOS PARA LA
CONTRACCIN MUSCULAR
La actividad elctrica de los miocitos se relaciona con la difusin de
iones a travs de la membrana.

Durante el estado de reposo se detecta en la clula un potencial de
negativo de 80 a 90 mV que se llama potencial de reposo, atribuido a
la difusin de K+ y a la bomba de Na+./ K+ ATPasa que saca tres
molculas de Na+ al exterior y enva dos molculas de K+ al interior.

En una clula ventricular tpica podemos describir distintas corrientes
inicas que van a determinar las fases que van a llevar a la
despolarizacin celular.

La fase 0 del potencial de accin de respuesta rpida, caracterstico de
las fibras musculares y del sistema de conduccin, es bien empinada,
se debe a la apertura de los canales de sodio operados por voltaje.


Estos canales estn constituidos por subunidades y , a su vez cada
subunidad esta constituido por cuatro dominios, cada dominio consta de seis
hlices y en este ultimo se localiza el sensor de voltaje.

Durante esta fase se abren la compuerta de activacin y de inactivacin del
canal permitiendo que entre masivamente el sodio.
Este cambio lleva a que el interior se vuelva ms positivo y al cierre de la
compuerta de inactivacin con lo que el sodio ingresa pero en pequeas
concentraciones.

La fase 1 se caracteriza por que se activa una corriente de K+, llamada
corriente transitoria de K+, que vuelve menos positivo al interior celular.

La fase que continua se caracteriza por tener una alta resistencia a los iones.
Est representada fundamentalmente por una corriente de entrada de calcio y
en esta fase tambin aparecen: una corriente de entrada de Na+ y una
corriente sostenida de K+ , la cual necesita de la entrada de calcio para
activarse y finalmente la corriente rectificadora tarda de K+. La fase 2 se
representa en la curva como la meseta.
La fase 3 esta dada por las corrientes de K+, que como todas las corrientes son
de salida de K+, llamadas corriente rectificadora y corriente rectificadora
anmala.

En la fase 4 se evidencia la actividad de la bomba de Na+/K+, la de Na+/ Ca+ y
la aparicin de una corriente de K+.



En el Ndulo sinusal y el Ndulo aurculo
Ventricular que son clulas marcapasos estas
fases no son tan delimitadas y se caracterizan por
tener en la fase 4 la llamada corriente marcapaso
que es una corriente de entrada de Na+
acompaada de una menor permeabilidad para el
K+ lo que facilita alcanzar rpidamente en valor
umbral y disparar el potencial de accin.
CMO SE PRODUCE EL ACOPLE ELECTRO MECANICO?
Con el potencial de accin ingresa calcio a la clula
fundamentalmente en la fase 2, esta cantidad de calcio no
es suficiente para que se produzca el proceso contrctil, si
no que esta pequea concentracin induce a su vez a la
liberacin de calcio inducida por calcio.

El calcio que ingresa se une a la troponina C liberando la
inhibicin de la actina y se produce la contraccin
muscular.

Todo este mecanismo desde que llega el potencial de
accin hasta que se produce la contraccin muscular se
llama acople electromecnico.

MECANISMO DE FRANK STARLING
No se puede hablar de contraccin del msculo cardaco y no
mencionar a Frank Starling, quien se dedic a estudiar los factores que
rigen el volumen de sangre impulsado por el corazn .

La ley de Frank Starling afirma que cuanto ms se llene el corazn
durante la distole ms ser el volumen expulsado durante la
sstole, y dentro de los limites fisiolgicos expulsara toda la
sangre que le llegue .

Cuando el retorno venoso aumenta ,el msculo cardiaco se estira y
aumenta su longitud, lo que hace que el corazn se contraiga con ms
fuerza y expulse automticamente toda la sangre.

Esta capacidad de estiramiento muscular hacia una longitud optima
para contraer con mayor fuerza es caracterstica de los msculos
cardacos y esquelticos.

Bsicamente lo que propone esta ley es que a mayor precarga( retorno
venoso) la fibra muscular aumentara su longitud lo que provocara una
mayor fuerza de contraccin muscular

MECANISMO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
Se ha comprobado que en los miocardiocitos anormales no se
cumple la Ley de Frank Starling en perodos avanzados de la
enfermedad.

En preparaciones de tiras musculares de pacientes con
insuficiencia cardaca las curvas de longitud tensin se
encontraban alteradas.

La falta de respuesta en la insuficiencia cardaca se debe a que
la sensibilidad al Ca+ ya es mxima y no aumenta con la
elongacin, auque otros estudios atribuyen a alteraciones de las
protenas reguladoras de la actina.

En la insuficiencia cardaca se han encontrado diversas
alteraciones del calcio relacionadas con alteraciones de la
funcin sistlica y diastlica.


A pesar de la aparente incapacidad de movilizacin del calcio, la
concentracin pico durante la sstole es la misma que la del
miocito normal lo que significara que en la mayora de los casos
la alteracin no se debe a una disponibilidad disminuida de calcio
sino una baja sensibilidad a este ion por los filamentos de actina,
lo que llevara a un retraso en la activacin y disminucin de la
fuerza contrctil.

Sin embargo est demostrado un muy importante aumento del
calcio citoslico en reposo, aumento debido a una regulacin en
baja de los genes de la ATPasa del calcio del retculo
sarcoplsmico (SERCA) y del fosfolambn que activa al SERCA.
Ambos genes estn disminuidos en la insuficiencia cardaca.

En resumen se puede afirmar que en el miocardio insuficiente el
potencial para generar fuerza es comparable al miocardio normal
y no hay disminucin del calcio citoslico. En cambio, las
propiedades diastlicas alteradas en la insuficiencia cardaca
podran deberse a un aumento del calcio citoslico

FIN