COMPLEJO MAYOR DE

HISTOCOMPATIBILIDAD

Dra. Hilda Centeno G.
La lucha por la supervivencia
depende de la capacidad de
reconocer sustancias extraas y
responder frente a ellas.
Este papel en los seres vivos es
asumido por un complejo sistema
denominado...



COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Es un grupo de genes estrechamente relacionados.
En el ser humano el CMH se localiza en el brazo corto
del cromosoma 6.
3 Regiones.
Fx: Codificar protenas que se expresan en la superficie de
todas las clulas nucleadas.



Qu es el Sistema HLA?

En el hombre el CMH es denominado HLA
(Antgenos Leucocitarios Humanos).

Son glicoprotenas que se encuentran sobre las
superficies de todas las clulas nucleadas.

Estos antgenos juegan un papel importante en
el reconocimiento de antgenos extraos.
Antigenos de histocompatibilidad


Las molculas de clase I : Son expresadas por la
mayora de clulas con ncleo.

Las molculas de clase II : Son expresadas por
linfocitos B, CPA (Clulas dendrticas y macrfagos
activados) , linfocitos T activados y las clulas del
endotelio vascular.



A R
Q B
P C
B
A R
Q B
P C
A
C P
Q
R
B
A R
Q B
P C
A
C P
Q
R
I
II
B
A R
Q B
P C
A
C P
Q
Q
I
II
HLA
Cmo se hereda el HLA?
DR8
B7
A24
DR11
A2
B51
MADRE
A1
B8
DR17 DR11
B51
A2
HIJO
A3
B14
DR10
A1
B8
DR17
PADRE


SON MOLECULAS QUE
ESTABLECEN
EL YO BIOLOGICO
DE LAS CELULAS

Pap
a
b
HERENCIA HLA
Padre Mam
a
b
c
d
HERENCIA HLA
Padre Madre
a
b
c
d


HERENCIA HLA
hijo1
Padre
Hijo 2
Madre
a
c
d


HERENCIA HLA
hijo1
Padre
Hijo 2
Madre
hijo3
a
b
c
d


HERENCIA HLA
hijo1
Padre
Hijo 2
Madre
hijo3
hijo4
a
c
d


HERENCIA HLA
hijo1
Padre
Hijo 2
Madre
hijo3
hijo4
5
a
c
d


HERENCIA HLA
hijo1
Padre Madre
6
a
b
c
d


HERENCIA HLA
Padre
Hijo 2
Madre
hijo3
hijo4
5
6
a
b
c
d


HERENCIA HLA
hijo1
Estructura de las molculas del
Sistema HLA


Codifican entre otras dos tipos de glicoproteinas
llamadas molculas de Clase I y Clase II.
Implicadas en la respuesta inmune de
aceptacin o rechazo.
1
2
3 b2-m
1
2
1
2
MOLECULA CLASE I MOLECULA CLASE II
HLA I: Estructura molecular
4 DOMINIOS
1 dominio de unin al pptido
2 dominio similar a las Igs
3 dominio transmembrana
4 dominio citoplasmtico o cola


90 aa
90 aa
90 aa
100 aa
25 aa
30 aa
ESTRUCTURA DE LA MOLECULA
CLASE I
alfa 1
alfa3

alfa2
beta2
Mol de Clase I: Hendidura o surco
protuberancias y bolsillos
Los aa que generan el polimorfismo se encuentran en las proximidades o
en el interior del surco.
Las variaciones de aa p/modificar las posiciones de los bolsillos, siendo
sta la base estructural de afinidad de unin con los pptidos.
La unin a un pptido de una mol de clase I , est dada por enlaces de H
Los lados de la hendidura formado por la hlice alfa CONVERGEN.




HLA I: Funcionalmente
Heterotrmero: 1 cadena pesada
2 microglobulina
1 pptido
Fx: unir fragmentos de protenas extraas
formando complejos que pueden ser
reconocidos por los LT CD8+

HLA II: Estructura molecular
4 dominios:
1 dominio de unin al pptido
2 dominio similar a las Igs
3 dominio transmembrana
4 dominio citoplasmtico o cola


90 aa 90 aa
90 aa 90 aa
25 aa
10-15aa
HLA II: Estructura molecular
alfa1
alfa2
beta2
beta1

HLA II: Hendidura o surco
Se acoplan pptidos de > tamao es ms abierto.
La unin del pptido + mol clase II, est dada por enlaces de
hidrgeno, se encuentran distribudos a lo largo de todo el
pptido.


HLA II: Funcionalmente
Heterotrmero: 1 cadena
1 cadena
1 pptido antignico

Fx: Unir fragmentos de protenas
extraas formando complejos que pueden
ser reconocidos por los LT- CD4+

2

1

1

1

2

2
CITOPLASMA
Caractersticas de los Genes HLA
Los genes Clase I y II estn entre los sistemas
genticos ms polimrficos conocidos.
Ms de 150 productos pueden ser detectados por
tcnicas serolgicas.


DR3
DR17
DRB1*0301
DRB1*0302
DRB1*0303
TIPO SEROLOGICO

DR3 = ESPECIFICIDAD
AMPLIA
DR17 = SUBTIPO
DR18 = SUBTIPO

TIPO ADN

DRB1*0301 = ALELO
DRB1*0302 = ALELO
DRB1*0303 = ALELO
DR18
Molculas de Clase III

La Regin de Clase III codifica varias
molculas estructural y funcionalmente
diversas: C4, 21-hidroxilasa, C2, factor B, la
protena de shock trmico , HSP 70 y el factor
de necrosis tumoral.

FUNCIONES

SON MOLECULAS PRESENTADORAS DE
ANTIGENO: RESPUESTA INMUNE.


PERMITEN RECONOCER LO PROPIO DE LO
EXTRAO.


Bases estructurales de la unin al pptido

Cada mol de clase I y II se unen slo con un
pptido cada vez.
Amplia especificidad: mol de clase I y II
Fina especificidad: LT

Estructura
de la
molcula del
CMH de
clase I
Estructura
de la
molcula del
CMH de
clase II
Ubicacin de los patgenos en la clula
CD4
CD8
II
I
2 VIAS DE PROCESAMIENTO DE ANTIGENOS
Tanto las protenas extra celulares como las
intracelulares son muestreadas a travs de
estas vas de procesamiento del antgeno, y
los pptidos derivados de las protenas
normales propias y de las protenas extraas
son expuestos por las molculas del MHC
para la vigilancia a travs de los linfocitos T.
Sus residuos de anclaje se encuentran a diversas distancias del extremo de los pptidos
La expresin de la molcula MHC difiere entre los tejidos
Mapa detallado de la regin MCH humano
La expresin de los genes del CMH son codominantes
ESTUDIO DEL HLA
Mediante anticuerpos:
SEROLOGIA (Microlinfocitotoxicidad, ELISA,
Citometra de Flujo,etc)

BIOLOGIA MOLECULAR:
RFLP, PCR-SSP, PCR-SSO

NUMERO DE ANTIGENOS VS ALELOS
Aplicaciones del Estudio HLA
En Trasplantes de rganos
Estudio de enfermedades sistmicas asociadas
a HLA.
Pruebas de paternidad
Estudios poblacionales
Experimentacin


Experimentacin: Vacunas
La expresin de un determinado alelo MHC clase II
en un individuo determina su capacidad para
responder frente a determinados antgenos.
Los caucsicos que son homocigotos para el
haplotipo HLA B8,DR3, DQ2 son poco
respondedores al antgeno de superficie del VHB,
Los heterocigotos para este haplotipo son muy
respondedores lo que probablemente se deba a que
los otros alelos confieren capacidad de respuesta
frente a este ag.
RECEPTOR DE LAS
CLULAS T

El receptor T se
parece a un
fragmento Fab
unido a membrana
Inmunogobulinas
Ig