Universidade Federal de Alfenas UNIFAL-MG

Faculdade de Cincias Farmacuticas

QUMICA FARMACUTICA II



INTRODUO AO ESTUDO
DE ANTIBITICOS E QUIMIOTERPICOS
ANTIMICROBIANOS
Prof. Diogo T. Carvalho
Alfenas - 2012
DOENAS
HOSPEDEIRO
FRMACOS
AGENTE
INVASOR
EFEITOS
ADVERSOS
BIOTRANS-
FORMAO
REAES
IMUNOLGICAS
AO CIDA OU STTICA
RESISTNCIA
RELAES IMPORTANTES NA FARMACOTERAPIA ANTIMICROBIANA
ATIBITICOS
Comportamento dos microrganismos
frente aos frmacos
1 dia
antibitico
BACTERICIDA
BACTERIOSTTICO
RESISTNCIA
cepa insensvel
cepa sensvel com
mutante resistente
seleo
Escassez de novos frmacos
0
20
40
60
80
100
120
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
Year
R
e
g
i
s
t
r
a
t
i
o
n
s
0
20
40
60
80
100
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
Year
R
e
s
i
s
t
a
n
t

i
s
o
l
a
t
e
s

(
%
)
Mais microrganismos resistentes
Staphylococcus resistentes a penicilina
Staphylococcus resistentes a meticilina
Queda no interesse em pesquisa
(poucos alvos, tratamentos agudos...)
Aumento das exigncias regulatrias
Penicilina Meticilina
Por que so necessrios novos antimicrobianos?
Locais de ao dos diferentes antibacterianos
Trimetoprima
o

a

EXPLORAO DA TOXICIDADE SELETIVA



O frmaco deve atingir apenas o agente invasor (microrganismos,
neoplasias), sem promover danos clulas normais do hospedeiro



Necessidade de conhecimento aprofundado de diversos aspectos
do ciclo de vida de bactrias, fungos, vrus, protozorios, clulas
tumorais etc.
Universidade Federal de Alfenas UNIFAL-MG
Faculdade de Cincias Farmacuticas
QUMICA FARMACUTICA II



ANTIBACTERIANOS SULFONAMDICOS
(OU SULFAS)
Prof. Diogo T. Carvalho
Alfenas - 2011
SULFAS ANTIBACTERIANAS: HISTRICO
1908 Gelmo: sntese da primeira sulfa (sulfanilamida);
Resultado no publicado na poca
1909 Holien (I.G. Farbenindustrie): patenteia a sulfanilamida como possvel agente
antibacteriano;
1930s Gerhard Dogmagk (Bayer): Prontosil rubrum (corante vermelho) era ativo contra
infeces estafiloccicas em ratos (in vivo), porm, inativo in vitro;
1936 Trfoul e Bovet: demonstram que a urina de ratos tratados com o corante era
ativa in vitro;
1938 PRMIO NOBEL DE MEDICINA
Descoberta de que o corante (pr-frmaco) sofria uma reduo in vivo para se
transformar no metablito ativo = sulfanilamida
NH
2
N H
2
N
N
SO
2
NH
2
Prontosil rubrum
N H
2
SO
2
NH
2
sulfanilamida
PROTTIPO DA CLASSE
azorredutase
prottipo da classe das
sulfonamidas
ANTIBACTERIANOS
N H
2
SO
2
NH
N
N
N H
2
SO
2
NH
N
N
N H
2
SO
2
NH
O N
N H
2
SO
2
NH
N
N
OMe
N H
2
SO
2
NH
N N
OMe
N
H
SO
2
NH
O
COOH
COCH
3
sulfadiazina
sulfamerazina
ftalilsulfacetamida
sulfametoxazol
sulfadimetoxina
sulfametoxipiridazina
N H
2
SO
2
NH
2
sulfanilamida
BIOSSNTESE DE CIDO FLICO BACTERIANO
Mecanismo de ao
citoplasma
DNA
flagelo
clios
ribossomos
membrana
citoplasmtica
parede celular
cpsula
CIDO TETRAIDROFLICO
TIMIDINA
DNA
RNA
SNTESE PROTICA
Inibidor enzimtico* competitivo do PABA

Bloqueio da sntese de folato e,
conseqentemente, do DNA,
bloqueando todas as funes
vitais da clula que so
dependentes do DNA.


EFEITO BACTERIOSTTICO
*as sulfonamidas so melhor classificadas como
antimetablitos, que so os frmacos que antagonizam
um metablito essencial ao organismo vivo.
N H
2
COOH
PABA
N H
2
SO
2
NH
2
sulfanilamida
A INIBIO ENZIMTICA COMPETITIVA
Similaridade estrutural
SUBSTRATO / INIBIDOR
competio pelo
stio ativo


concentrao-dependente
BLOQUEIO
DA LIGAO
AO SUBSTRATO
ANTIBACTERIANOS
N
S
H H
O
O
N
S
H H
O
O
N
C
O O
H H
N
C
O O
H H
6,7
6,9 6,69 6,88
2,3 2,4 2,22 2,49
BELL E ROBLIN
KOROLKOVAS
DISTNCIAS INTERATMICAS ()
sulfanilamida
PABA
ANTIMETABLITO

frmaco que
antagoniza um
metablito essencial
O
O COOH
O
O
COOH
N OH
COOH
R=
N
4
bsico cido N
1

biodisponibilidade
pKa
atividade
efeitos adversos
N H
2
OH
O
semelhana com o
PABA
latenciao
O
N
N
N
O
R=
4
1
anel benznico com
substituintes orientados em p-
essencial para AB
Relaes estrutura-atividade
Stio cataltico da diidropteroato sintase
PABA
Stio cataltico da diidropteroato sintase
sulfanilamida
INTERAES
DE
SULFAS
E
PABA
COM
ENZIMA
DIIDROPTEROATO
SINTASE
Toxicidade renal das sulfas antibacterianas
S
O NH
N H
2
O
N
S
sulfatiazol
FORMA MOLECULAR
baixa hidrossolubilidade
sulfatiazol
FORMA IONIZADA
hidrossolvel
pH urinrio
S
O N
N H
2
O
N
S
-
pKa = 7,1
acetilase
sulfatiazol
METABLITO
menor hidrossolubilidade
S
O N
N
H
O
N
S
O
O prton sulfonamdico
do sulfatiazol no muito
cido (pKa elevado)

No pH urinrio, permanece
mais sob a forma no
ionizada
(insolvel no meio aquoso
da urina)

Formao de cristais

sulfadiazina
FORMA MOLECULAR
baixa hidrossolubilidade
S
O NH
N H
2
O
N N
pH urinrio
S
O N
N H
2
O
N N
-
sulfadiazina
FORMA IONIZADA
hidrossolvel
pKa = 6,5
S
O N
N
H
O
N N
O
sulfadiazina
METABLITO
menor hidrossolubilidade
acetilase
Substituio por
outro anel, mais retirador
de eltrons torna o prton
sulfonamdico do
sulfatiazol mais cido
(diminuio do pKa)

No pH urinrio, permanece
mais sob a forma ionizada
(hidrossolvel)

eliminao pela urina
N H
2
SO
2
NH
NH
2
NH
sulfaguanidina
NH SO
2
NH
S
N O
O H
O
succinilsulfatiazol
NH SO
2
NH
S
N O
O
O H
ftalilsulfatiazol
NH SO
2
NH
CH
3
O O
O
O H
ftalilsulfacetamida
N=N SO
2
NH
N
O H
O
OH
salazosulfapiridina
Sulfas intestinais
pouco absorvidas por via
oral
formas latentes com
transportadores hidroflicos
agem na luz intestinal
ativadas por amidases
bacterianas
ANTIBACTERIANOS
Ajuste da relao hidro-lipofilia para
reduo da absoro gastrintestinal
N
H
N H
2
S
O
O
N
S
N
H
N
H
S
O
O
N
S
O
OH
O
sulfatiazol succinilsulfatiazol
DIRECIONAMENTO DE AO DE SULFAS
ao na luz
intestinal
Forma ionizada:
reduo da absoro
pelas membranas
N
H
N
H
S
O
O
N
S
O
OH
O
N
H
N
H
S
O
O
N
S
O
O
O
pH bsico (intestinos)
Direcionamento da
ao para o lmen intestinal
FRMACO N
H O
O
O
FRMACO NH
2
O
O
O
H
2
O ,
amidase
H
2
O
HO
O
O
OH
DIRECIONAMENTO DE AO DE SULFAS