Desarrollo y

supervivencia de
linfocitos
GENTICA Y EMBRIOLOGA
SELENE LOPEZ LEON
La produccin de nuevos linfocitos o
linfopoyesis que son los tejidos linfoides
centrales, que son la medula sea para casi
toda las clulas B, y el Timo para casi todas las
clulas T ah casi todas las clulas T migran
hacia el Timo.



Las clulas B tambin se originan y se
desarrollan en el en el hgado fetal y en el
bazo neonatal. Esta se deriva en la medula
sea y clula T del Timo.
La clula T puede migrar al criptoplacas por
bajo de las criptas del epitelio intestinal.



En el feto y el joven, los tejidos linfoides
migran para poblar los tejidos linfoides
perifricos, en el desarrollo de clulas T
nuevas en el Timo se lentifica, la divisin de
clulas T maduras fuera de los rganos
linfoides centrales, y las clulas B nuevas se
producen en la medula sea, incluso en
adultos.
Los linfocitos en desarrollo son receptores
interactuados en forma dbil con antgenos
propios, y se unen para recibir una seal que
les permite sobrevivir: seleccin positiva.
Los linfocitos son receptores fuertemente
reactivos con antgenos propios se deben
eliminar a fin de prevenir reacciones
inmunitarias: seleccin negativa.

Desarrollo de linfocitos B
Las etapas por los diversos pasos en el
montaje y la expresin de genes que codificar
para el receptor funcional de antgenos y
distinguir por tipos funcionales de clulas B y
T.

se vigila el progreso
de reordenamiento
de gen de una cadena
de protenas que sirve
como seal para que
la clula pase a la otra
etapa.

7-1 LOS LINFOCITOS SE DERIVAN
DE CLULAS PRIMORDIALES
HEMATOPOYTICAS EN LA
MEDULA SEA

Las clulas de la lnea linfoide son: B, T, NK , se
derivan de las clulas primordiales
hematopoyticas pluripotenciales que dan
lugar a todas las clulas sanguneas.
La clula madura se adquiere de forma
gradual. Que son las mas caractersticas de la
clula inmadura.
Primero quedan comprometidas a la lnea
linfoide en contraposicin con la mieloide, y
hacia la lnea de clula B y T.

La medula sea proporciona seales para el
desarrollo de progenitores de linfocitos, estas
seales actan para activar genes clave para
dirigir el programa de desarrollo.
En la medula sea las seales se producen por
clulas del estroma del tejido conjuntivo no
linfoides especializadas.
Clulas estroma tiene dos contribuciones:
Forman contactos adhesivos con linfocitos en
desarrollo entre molculas y sus ligados de
adhesin celular.
La segunda: Proporcionan citosinas y
quimiocinas solubles y unidas a membrana
que controlan la diferenciacin y proliferacin
de linfocitos.
La celula hematopoyetica es primordial se
diferencia hacia celulas progenitoras
pluripotenciales (MPP)
Los progenitores pluripotenciales expresan
una clula conocida FLT3 cinasa de clulas
primordiales 1 (stk1) y unidos a estromas.
Progenitor linfoide comn es la etapa que
daba lugar a las lneas de clulas B y T.
El progenitor linfoide temprano (ELP) que
daba lugar a precursores de clula T que
migran de la clula sea a el Timo y al
progenitor linfoide comn.
Progenitor linfoide temprano (ELP) que da
lugar a los progenitores de clula T que migran
desde la medula sea hacia el Timo y al (ELP).
A medida que las celulas maduran migran
dentro de la medula osea,y yacen en una
region llamada endostio que esta en al
superficie interna del hueso.

7-2 EL DESARROLLO DE
CELULAS B EMPIEZA POR
REORDENAMIENTO DEL LOCUS
DE CADENA PESADA
Las etapas del desarrollo de clulas B son:
Pro-B temprana
Pro-B tarda
Pre-B grande
Pre-B pequea
B madura
Las clulas B y T reordenan primero, estos
contienen segmentos de gen D.
Una protena clave inducida por E2A y EBF es
la transcripcin de pax5 es activadora de
clula B
En ausencia de pax5 las clulas pro-B no se
desarrollan mas por la va de clula B, y no se
inducen para dar lugar a las clulas T:
Tipos de clula mieloide que es la que
necesita de pax-5 para la clula B y necesita
de antgenos para la clula B madura.
Cuando la clula B en su mayor parte es Loci
pasa al reordenamiento sucesivo en el mismo
cromosoma y al fracasar se reordena el locus
en el otro cromosoma.
La probabilidad de generar una clula pre-B es
de 55% (1/3+(2/3x 1/3) = 0.55).

7.3 EL RECEPTOR DE CLULA PRE-B PONE
A PRUEBA LA PRODUCCIN DE UNA
CADENA PESADA COMPLETA, Y EMITE
SEALES PARA LA PROLIFERACIN DE
CLULAS PRO-B
Las cadenas sustituidas son codificadas por
genes que no se estn reordenando,
separados de los loci de receptores de
antgenos, y son inducidos por transcriptores
de E2A y EBE.
La formacion del receptor de celula pre-B es u
putno de xcontrol para el desarrollo de las
celulas B que media la transcripcion entre las
celulas pro-B y pre-B.
el mismo receptor de clula pre-b se expresa a
cifras bajas en la superficie de estas clulas
pero no esta claro si interactan con un
ligando externo.

7-4 la sealizacin de receptores
de clulas pre-B inhibe el
reordenamiento adicional del locus
de cadena pesada e impone
exclusin allica.
El reordenamiento exitosos en ambos alelos
de cadena pesada podran originan una clula
B que produce dos receptores de antigenos
diferentes.
La sealizacion por el receptor de celula pre-B
impone exclusion alelica.
Esto es una etapa mas tardia del desarrollo de
celulas B, las proteinas RAG de nuevo fin de
llevar cadenas pesadas que no pasan por el
reordenador adicional.
7-5 Las clulas pre-B reordenan el
locus de cadena ligera y expresan
inmunoglobulina de superficie
celular.


La transcripcin de la clula pre-B a la grande
se acompaa de varias rondas de divisin
celular, lo que expande la poblacin de
celuloso uniones en cuadro exitoso alrededor
de 30 a 60 veces de que se conviertan en
clulas pre-B pequeas en reposo.
Adems de exclusin allica, las cadenas
ligeras tambin despliegan exclusin isotpica,
sea una cadena ligera por tenderse a
reordenarse en locus de seres humanos o
ratones. Tambin reflejan la cintica y eficacia
de reordenamiento de segmentos de gen. Una
clonacin aberrante implica predominio de
clona y trastorno linfoproliferativo, que puede
ser maligno.
7-6 Las clulas B inmaduras se
prueban respecto a reactividad a
antgenos propios antes de que
salgan de la medula sea.
La superficie celular de pre-B se convierte en
una cadena clula B inmadura. sea el
receptor de antgenos prueba la tolerancia a
antgenos propios.
La tolerancia en el repertorio de clula B a
esta etapa de desarrollo se conoce con
tolerancia central por que surge en un rgano
linfoide central, la medula sea, se elimina a
esto se le llama: tolerancia perifrica.
7-7 Los progenitores de clulas T se
originan en la medula sea, pero todos
los eventos importantes en su
desarrollo ocurren en el timo.
Consta de muchos lobulillos cada uno con una
regio cortical externa, la corteza del timo, y
una medula interna.
Los linfocitos T se desarrollan en un progenitor
linfoide en la medula sea esta tambin da
lugar a linfocitos Algunos abandona la medula
sea y migran hacia el timo.


Los epitelios del timo surgen en etapas
tempranas del desarrollo embrionario desde
estructuras derivadas del endodermo como
tercera bolsa farngea y hendidura branquial
junto a los tejidos epiteliales que forman un
primordio timico que dan lugar a grandes
timocitos comprometidos a la clulas T: clula
detrticas intratimicas.
La extirpacin del timo al nacimiento causa
inmunodeficiencia (timectomia) lo cual se
defini como linfocitos B y T, INCLUSO
CONFIRMADO EPOR LA IMPORTANCIA del
timo en el desarrollo de clulas T.
Sndrome de Digeorge en seres humanos y en
ratones.
7-8 Los precursores de clula T
proliferan de manera extensa en el
timo, pero casi todos mueren ah.
Las clulas T llegan al timo desde la medula
sea y pasan una semana diferencindose ah
antes de entrar a una fase de proliferacin
intensa.
La cromatina condensa residual de celulas
apoptosicas dentro del macrofagos en toda la
corteza del timo.
Este desecho al parecer despilfarrado de
timocitos es un a parte crucial del desarrollo
de clulas T porque reflejan a cada linfocito
por su capacidad para reconocer complejos de
pptidos propio: MHC propio, y para
tolerancia de antgenos propios.
7-9 Las etapas sucesivas del
desarrollo de linfocitos se
caracterizan por cambios en
molculas de supervivencia celular.
Cuando las celulas progenitoras entran por
primera vez al timo desde la medula
oseacarecen de moleculas de superficie de
celulas T maduras, y sus genes que codifican
para receptor no estan ordenados.
Las interacciones con el estroma del timo
desencadena unna fase inicial de
diferenciaciona lo largo de la via de la celulas
T: CD2. estas celulas se llamn timocitos doble
negativos.
en el timo por completo desarrollado, las
clulas T doble negativo inmaduras
constituyen alrededor de 60% de los
timocitos que carecen de CD4 como de CD8.
La segunda que si representa otro 20% de los
timocitos doble negativo en el timo,
comprende celulas que se han eordenado y
estan expresandos en genes que codifican ala
celula T.
7-10 Timocitos en diferentes etapas
de desarrollo se encuentran en
diferentes partes del timo


El timo se divide en dos regiones principales,
un corteza periferica y una medula central,
casi todo el desarrollo de la celula T se realiza
en la corteza, en la medula solo se observa
timocitos positivos maduros solo para un
antigeno.
En el borde externo de la corteza,en la reguon
subcapilar del timo, timocitos doble negativo
inmaduros grandes proliferan de manera
vigorosa, se cree que tales celulas representan
progenitores de timocitos.
Despues se selecciona positivamente, las
celulas T end esarrollo migran desde la celula
T predominante positiva solo para un antigeno
que recien maduro y finalmanete abandono el
timo.
7-11 Las clulas T con receptores
surgen a partir de un progenitor
comn.
las clulas T que portan receptores difieren de
la clula T en los tipos de antgenos que
reconocen, el modelo de expresin de los CD4
y CD8 en su distribucin anatmica en la
perifrica.
Los re ordenadores de gen son timocitos y en
clulas T maduras sugieren que estas dos
lneas de clulas divergen desde un precursor
por genes.
Una vez que las seales de receptores de
celulas pre-T comprometen a la celula al
linaje,aqu aparecen celulas maduras que
portan reordenadores productivos en el locus
de cadena B.
Una vez que el locus de cadena A empiea a
reordenarse despues de una seal de
receptore de celula pre-T, segmentos de gen
codifican la cadena B mosomico.
7-12 Las clulas T que expresan
regiones V de cadena v & s
particulares surgen en una secuencia
ordenada en etapas tempranas de la
vida.
La primera ola de celulas T & S puebla la
epidermis: los linfocitos T quedan acuados
entre los queratinosos y adoptan una forma
dentricamente llamada celulas T epidermicas
dentriticas (dETC).
Luego esta ola prduce brotes y predominan las
celulas T a:B que constituyen mas de un 95%
de los timocitos.
Los cambios del desarrollo en el uso de
segmento de gen V y la adicion de nucleotidos
N en la celula T y:S murinas
Son paralelas con cambuios de poblacion de
celulas B en el desarrollo fetal, de cualquier
modo no esta clara su importancia funcional y
todos los cambios son realizados por celulas T.
7-13 La sntesis de una cadena B
reordenada permite la produccin de
un receptor de clula pre-T que
desencadena proliferacin celular y
bloquea mas el reordenamiento de
gen que codifica la cadena B.
Si no se puede sintetizar la cadena B funcional
es imposible producir un receptor de clula
pre-T y morir a menos que haga
reordenamiento exitoso en los loci.
Se han identificado varios factores de
transcripcion que guian el desarrollo de
timocvitos desde una etapa hacia la siguiente,.
Iksaros y gata-3 se expresan en progenitores
de celula T tempranos, en ausencia de alguno
se denomina celula T general alterada.

En la ausencia las clulas T doble negativo
hacen reordenamiento de gen que codifica la
cadena B productivos no proliferados sin seal
de receptor a los factores de transcripcin
expresados a diversas etapas de desarrollo
controlan el desarrollo normal de timocito al
controlar la expresin de genes apropiados.
7-14 Los genes que codifican para
cadena A de clulas T pasan por
reordenamientos sucesivos hasta que
sobreviene seleccin positiva o muerte
celular.
Al igual que con los genes que codifican para
cadena ligera de inmunoglobulina, es posible
que haya intentos repetidos de
reordenamientos de gen que codifica la
cadena A.
Esto significa que las clulas T con reorde-
namiento del gen A no productivos inicial tienen
probabilidades de rescatar por medio de un
reordenamiento subsiguiente que las clulas B
con un reordenamiento de gen que codifica la
cadena ligera no productivos.
7-15 El tipo MHC estroma del timo selecciona
un receptorio de celulas T maduras que
pueden reconocer a antigenos extraos
presentados por el mismo tipo de MHC.
un experimento similar al original fue en el
que se uso injertos de tejido timico, mostro
que la seleccin positiva depende de las
clulas radiorresistentes del estroma del timo.

Los ratones quimricos usados para demostrar
seleccin positivas producen la clula T
normalmente a antgenos extraos.
Asi para que un injerto de medula osea
reconstituya la inmunidad de celulas T, debe
aver almenos una molecula del MHC en
comun entre el donador y el receptor.
7-16 Solo los timocitos cuyos receptores
interactan con complejos de pptido
propio: MHC propio pueden sobrevivir y
madurar.
Las quimeras de medula sea y el injerto de
timo proporcionaron evidencias de que las
molculas del MHC en el timo influyen sobre
el repertorio de clulas T restringiendo por
MHC.
Por tanto, los ratones transgnicos para genes
que codifican para receptores de clulas T
reordenados proporcionaron la primera
evidencia de que es necesaria la clula T con
complejos .






GRACIAS POR SU ATENCIN Y PACIENCIA ;D