Luciana Rebouas de Araujo, MR1 Clnica

Mdica
Hospital Universitrio Professor Edgard Santos
Enfermaria 2B - Infectologia
Pneumonia Adquirida Hospitalar (PAH)
2 infeco hospitalar mais frequente
Importante causa de mortalidade

INTRODUO
S. aureus
P. aeruginosa
Acinetobacter
baumanii
Klebsilla E. coli
Enterobacter
S. pneuococo
PAH Guidelines
Tratamento emprico precoce
Combinao de Antibiticos
Padro de Resistncia local x Fatores de Risco
do Paciente
INTRODUO
Ceftobiprole
Medocaril
Ceftobiprole
INTRODUO
Cefalosporina de amplo espectro
Liga-se fortemente PBP
Baixa propenso ao desenvolvimento de
resistncia
INTRODUO
Espectro de Ao:

MRSA
Pneumococo resistente penicilina
Gram +
Gram -
In vitro:
S. aureus resistente LINEZOLIDA, VANCOMICINA e
DAPTOMICINA
S. pneumoniae resistente CEFTRIAXONA
INTRODUO
Atividade bactericida superior a:
DAPTOMICINA
VANCOMICINA
LINEZOLIDA
Endocardite
Osteomielite
Meningite
Mediastinite
Peritonite
Boa eficcia
Pneumonia
Infeces de pele
Utilidade potencial
em infeces
difceis de tratar!
PAC severa
Opo segura e eficaz
INTRODUO
INTRODUO - Objetivos
Demonstrar que,
nos pacientes com PAH,
CEFTOBIPROLE no inferior
ao tratamento combinado com
CEFTAZIDIMA + LINEZOLIDA

Desfecho primrio: Cura clnica
MTODOS Desenho do
Estudo
Multicntrico
Duplo-cego
Randomizado
Controlado

06 de Abril de 2005 - 25 de Maio de 2007
157
locais:
Europa
Amrica
do Sul
Amrica
do Norte
sia
Diagnstico Clnico de PNM 72h de hospitalizao
Sinais ou sintomas de PNM
Secreo respiratria purulenta
Taquipnia
Hipoxemia
Febre OU leucocitose/leucopenia
Infiltrado radiolgico NOVO ou PERSISTENTE
APACHE II 8 e 25
MTODOS Participantes
Homens e Mulheres 18 anos

MTODOS Participantes
PNM desenvolvida > 48h de
VM

* PNM associada Ventilao Mecnica
(PAVM):
Dos 781 pacientes
com PAH selecionados
210 tinham PAVM

Disfuno renal grave
ClCr < 30ml/min Ou
Oligria <20ml/h (no responsiva a desafio volmico)
Disfuno heptica
3x bilirrubina, TGO ou TGP
Evidncia de infeco resistente Ceftazidima ou Ceftobiprole
Condies clnicas que interfiram na avaliao de eficcia
Choque persistente
TB ativa
Abscesso pulmonar
PNM ps-obstrutiva
MTODOS Participantes
Critrios de Excluso:

MTODOS Participantes
Critrios de Excluso:

Uso de ATB por mais de 24h,
nas ltimas 48h
MTODOS Intervenes
7 dias (mximo: 14 dias)
+ Fluoroquinolona ou Aminoglicosideo - Se risco
de infeco por Pseudomonas

CEFTOBIPROLE, 500mg, 8/8h + Placebo 12/12h
CEFTAZIDIMA, 2G, 8/8h + LINEZOLIDA, 600mg
12/12h
D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 D10 D11 D12 D13 D14
MTODOS Avaliaes
Avaliao Clnica
Testes laboratoriais de segurana
Rx trax
Gram e Cultura do Escarro
Hemocultura
Visita para
teste de
cura
Avaliao Clnica
Gram e Cultura do
Escarro
Hemocultura*
Avaliao Clnica
Gram e Cultura do
Escarro
Hemocultura*
Avaliao Clnica
Gram e Cultura do
Escarro
Hemocultura*
Avaliao Clnica
Testes laboratoriais de
segurana
Rx trax
28 35 dias
Visita de follow-up tardio
MTODOS Avaliaes
Avaliao de Segurana e Tolerabilidade
Efeitos Adversos
Exame fsico
Sinais vitais
ECG
Exames laboratoriais
MTODOS Anlise estatstica
Desfecho primrio
Cura Clnica

Resoluo dos sinais / sintomas
Melhoria tratamento com ATB no mais necessrio
Pacientes que necessitaram de
outros ATB sistmicos para
tratamento da PNM
Pacientes que necessitaram de
outros ATB sistmicos por outras
indicaes
Falha Clnica
Excludos da anlise final
MTODOS Anlise estatstica
Desfecho secundrio principal
Erradicao microbiolgica

Anlise de regresso logstica Multivarivel
No subgrupo PAVM
Baseline pathogens
Sexo
Idade
Comorbidade
Uso de vasopressor

Cura Clnica
Erradicao microbiolgica
Mortalidade em 30 dias
MTODOS Anlise estatstica
Os Desfechos foram analisados
com um IC 95%

No inferioridade da
CEFTOBIPROLE Ceftazidima +
Linezolida: Concludo se o limite
inferior deste intervalo -15%
RESULTADOS
RESULTADOS



Anlise ITT
Anlise Final
Todos os
pacientes
randomizados
Pacientes que receberam no
mnimo uma dose da
medicao do estudo e
estiveram clinicamente
avaliveis ao final do
tratamento
RESULTADOS



RESULTADOS



CEFTOBIPROL
E
CONTROLE
Homens 71% 62%
> 65 anos 45% 47%
APACHE II 15 41% 41%
APACHE II 20 12% 13%
SIRS 72% 73%
Bacteremia 10% 12%
ATB prvio 58% 62%
Patgeno isolado 69% 68%
MRSA 10% 12%
PAVM VM 5
dias
73% 81%
RESULTADOS
Taxa de Cura para PAH: Anlise ITT
CEFTOBIPROLE CONTROLE
49,9% 52,8%
Taxa de Cura para PAH: Anlise Final
CEFTOBIPROLE CONTROLE
69,3% 71,3%
Difference, 2.9% [95% CI, 10.0 to 4.1]
Difference, 2.0% [95% CI, 10.0 to 6.1]
*Anlises adicionais foram realizadas para os
subgrupos de pacientes com PAH (-PAVM) e PAVM
No
inferioridade da
CEFTOBIPROLE
Anlises de subgrupos para os Desfechos
Primrios
RESULTADOS
RESULTADOS
Anlise ITT: PAH (-PAVM) 73%
CEFTOBIPROLE (287) X (284) CONTROLE
Taxa de Cura para PAH (-PAVM): Anlise ITT
CEFTOBIPROLE CONTROLE
59,6% 58,8%
D 0.8 [95% CI, 7.3 to 8.8]
Taxa de Cura para PAH (-PAVM): Anlise Final
CEFTOBIPROLE CONTROLE
77,8% 76,2%
D 1.6 [95% CI, 6.9 to 10.0]
No
inferioridade da
CEFTOBIPROLE
RESULTADOS
Taxas de Cura para os pacientes PAH (-PAVM)
tambm semelhantes entre os dois tratamentos na
anlise por subgrupos
Sexo / Regio geogrfica / Idade / Gravidade
No
inferioridade da
CEFTOBIPROLE
RESULTADOS
Taxa de Melhora precoce (4 dias aps incio da terapia)
Discretamente maior no grupo CEFTOBIPROLE
(Anlise final)
Maior diferena: pacientes com cultura positiva para
MRSA Melhora Precoce para PAH (-PAVM): Anlise
Final
CEFTOBIPROLE CONTROLE
86,9% 78,4%
D 8.5 [95% CI, .916.1]
Melhora Precoce para PAH (-PAVM) - MRSA: Anlise
Final
CEFTOBIPROLE CONTROLE
94,7% 52,6%
D 42.1 [95% CI, 17.566.7]
RESULTADOS
Taxa de Cura para PAH (-PAVM) ventilados: Anlise
Final
CEFTOBIPROLE CONTROLE
55,3% 40,5%
Anlise
Final
CEFTOBIPR
OLE
n=198
CONTROLE
n=185
38 (19%)
37 (20%)
Necessitaram de VM ou
desenvolveram PNM
antes de 48h de VM
Maiores Taxas
de Cura para o
CEFTOBIPROL
E
D 14.7 [95% CI, 7.6 to 37.1]
PAH (-PAVM)
RESULTADOS
Subgrupo PAVM





Taxa de Cura para PAVM: Anlise ITT
CEFTOBIPROLE CONTROLE
23,1% 36,8%
D 13.7 [95% CI, 26.0 to 1.5]
No
inferioridade da
CEFTOBIPROLE





Anlise Multivariada no encontrou fatores associados
RESULTADOS



Anlises de subgrupos para os Desfechos
Secundrios
RESULTADOS
RESULTADOS
ERRADICAO MICROBIOLGICA
Taxa de Erradicao Microbiolgica para PAH (-
PAVM)
CEFTOBIPROLE CONTROLE
62,9% 67,5%
D 4.6% [95% CI, 16.7 to
7.6]
Taxa de Erradicao Microbiolgica para PAVM
CEFTOBIPROLE CONTROLE
30,4% 50%
D 19.6% [95% CI, 38.8 to 0.4]
Microbiologically
Evaluable
Analysis
RESULTADOS
RESULTADOS
CURA CLNICA E ERRADICAO
MICROBIOLGICA
(por patgeno)
Nos pacientes com PAH (-PAVM)
Semelhante
nos dois grupos
de tratamento
Para os G+ e a
maioria dos G-
Enterobacteriacea
Pseudomonas
Semelhante nos dois
grupos
Haemophilus
Acinetbacter species
Taxas menores no grupo
da CEFTOBIPROLE
RESULTADOS
MORTALIDADE (em 30 dias)
Por todas as causas (ACM)
Especfica por PNM
Semelhante nos
dois grupos de
tratamento
PAH (-PAVM): Anlise ITT
CEFTOBIPROL
E
CONTROLE
ACM 16,7% 18%
PNM 5,9% 5,6%
D 1.2 [95% CI, 7.4 to 5.0]
D 0.3 [95% CI, 3.5 to 4.1]
PAVM: Anlise ITT
CEFTOBIPROL
E
CONTROLE
ACM 26,9% 19,8%
PNM 8,7% 7,5%
D 7.1 [95% CI, 4.3 to 18.5]
D 1.1 [95% CI, 6.3 to 8.5]
RESULTADOS
SEGURANA E TOLERABILIDADE
Efeitos Adversos: CEFTOBIPROLE (24,9%) X
CONTROLE (25,4%)

Diarreia
Hiponatremia
Disgeusia
Efeitos adversos graves
CEFTOBIPROLE CONTROLE
15 (3,9%) 12 (3,1%)
Sem diferenas relevantes em outros valores laboratoriais,
sinais vitais, exame fsico, ECG
RESULTADOS
DISCUSSO
DISCUSSO
Subgrupo PAH excluindo PAVM
Subgrupo PAVM
Os Resultados demonstraram que,
nos pacientes com PAH,
CEFTOBIPROLE no inferior
ao tratamento combinado com
CEFTAZIDIMA + LINEZOLIDA
DISCUSSO
Perfil de segurana semelhante s demais
cefalosporinas

A populao do estudo foi representativa dos
pacientes com PAH
Idade / Comorbidades / Gravidade de doena
Taxa de mortalidade geral do estudo: 19%
17% (PAH - PAVM) e 23% (PAVM)
DISCUSSO
Para os G+ e maioria dos G-, estas diferenas se
deram pelos resultados inferiores da
CEFTOBIPROLE no subgrupo PAVM
PAH (-PAVM): taxas similares entre os
tratamentos para os G+ e maioria dos G-
Taxas de cura clnica e
erradicao
microbiolgica, separadas
pelo patgeno
PAH
Superioridade da
CEFTAZIDIMA +
LINEZOLIDA
DISCUSSO
Subgrupo PAVM


Taxas de Cura Clnica e de Mortalidade nos
pacientes PAH (-PAVM) que foram submetidos
VM
favoreceram a CEFTOBIPROLE ou foram
comparveis ao grupo controle
No
inferioridade da
CEFTOBIPROLE
DISCUSSO
Anlise Multivariada
No evidenciou fatores de risco relacionados aos
pacientes que pudessem explicar as diferenas
entre os tratamentos no subgrupo PAVM
CONCLUSO
CONCLUSO
CEFTOBIPROLE uma nova cefalosporina
de amplo espectro e atividade bactericida
contra patgenos G+ e G- tipicamente
encontrados na PAH

MRSA
Pseudomonas
CONCLUSO
Este estudo mostrou que a CEFTOBIPROLE
no inferior associao CEFTAZIDIME +
LINEZOLIDA

Monoterapia segura e efetiva para o
TRATAMENTO EMPRICO da PAH (-PAVM)

Mais estudos so necessrios para avaliar
seu uso na PAVM
Obrigada.