Resistencia perifrica a insulina Intolerancia a la glucosa Hiperinsulinemia Diabetes tipo 2 Dislipidemia Hipertensin arterial Enfermedad coronaria
OBESIDAD CENTRAL Criterios propuestos por la OMS para el diagnstico del SM. Parmetros principales Intolerancia a la glucosa o Diabetes tipo2 Glicemia de ayuno >110 mg/dl y/o 2hr post-carga 140 mg/dl Resistencia a la insulina con tolerancia a la glucosa normal Captacin de glucosa por debajo del percentil 25 en clamp euglicmico-hiperinsulinmico
Otros parmetros Hipertensin arterial 140/90 mmHg Triglicridos 150 mg/dl Colesterol de HDL (C-HDL) Hombres < 35 mg/dl Mujeres < 39 mg/dl Obesidad abdominal Circunferencia abdominal (cresta ilaca) Hombres > 102 cm ; Mujeres > 88 cm o bien Indice de Masa Corporal (IMC) >30 kg/m2 Microalbuminuria Excrecin urinaria de albmina 20g/min Sintetizada por tejido adiposo blanco
247aminocidos, 30kDa
Gen apM1, locus3q27 relacin con diabetes! (mutaciones hipoadiponectinemia)
Hidroxilada y glicosilada para tener actividad
Forma GLOBULAR resulta de digestin con tripsina TRMEROS en msculo estimulan -oxidacin HEXMEROS (LMW) en hgado evitan salida de glucosa Cantidad HMW aumentada en mujeres, y en tratamiento 0.01% protenas plasmticas Nivel circulante en plasma 5-30 g/ml (10-30 nM) No circulan los monmeros Relacin inversa con IMC Mujeres tienen niveles ms elevados (dimorfismo sexual)
RECEPTORES ADIPONECTINA AdipoR1 fundamentalmente en msculo esqueltico, se une mejor a la forma globular. AdipoR2 predomina en hgado, mayor afinidad por la forma completa.
ACC : Acetil-CoA Carboxilasa AMPK : Quinasa dependiente de AMP CTP1 : Carnitina Palmitoil Transferasa p38MAPK: Quinasa p38 activada por mitgeno PPAR: Receptor activador de Proliferacin de Peroxisomas ADIPONECTINA Y OBESIDAD Relacin inversa entre nivel adiponectina y grasa corporal TNF inhibe su expresin
Situacin reversible: adiponectina conforme se va haciendo obeso adiponectina y sensibilidad insulina al perder peso
( 21% IMC , 42% Ad) ADIPONECTINA Y DISLIPEMIA En msculo oxidacin Relacin inversa con LDL y TG, y positiva con HDL TNF inhibe promotores activos reduce expresin y secrecin adiponectina ADIPONECTINA Y ATEROSCLEROSIS Ratones ApoE-/- + Ad menor susceptibilidad enfermedad Forma GLOBULAR inhibe las lesiones aterosclerticas: expresin de molculas de adhesin Bloquea la migracin y activacin de clulas de msculo liso vascular Bloquea la expresin de receptores scavenger de LDL de macrfagos evitando formacin de clulas espumosas
ADIPONECTINA E INSULINA Incrementa la fosforilacin del receptor de insulina
Estimula sensibilidad a insulina por produccin heptica de glucosa.
Hipoadiponectinemia produce resistencia a insulinahiperinsulinemia
ADIPONECTINA Y DIABETES Relacin gentica hipoadiponectinemia y diabetes tipo II
Pacientes con diabetes tipo I (insulino dependientes) presentan niveles elevados de adiponectina circulante TRATAMIENTO Tiazolidindionas (TZDs) adiponectina y TNF mejoran sensibilidad perifrica a insulina inhiben gluconeognesis FFA circulantes Rimonabant es antagonista de receptores cannabinoides TDZs ejercen su efecto a travs del PPAR: activacin promotor maduracin adipocito AdipoR1 en tejido adiposo, pero en msculo DNA PPAR Captacin de glucosa ( GLUT-1 y 4) Glucosa Insulina Maduracin de adipocitos Lipolisis Ac. grasos libres + + + - - Tiazolidinedionas
Qu es? Qu estimula su sntesis y secrecin? Cmo acta? En qu participa y qu consecuencias tiene su fallo? Tratamiento Codificada por gen ob en sus exones 2-3
Pptido glucosilado de 167 aminocidos(madura 146a,16kD)
4 alfa-hlices
Pocas diferencias interespecies
La primera publicacin de esta hormona se sita hacia 1994
Se secreta por el tejido adiposo blanco(TAB) Informa del tamao del tejido adiposo Ms leptina en tejido subcutneo que visceral En menor medida por: Tejido adiposo marrn La placenta El hipotlamo La hipfisis Msculo esqueltico Mucosa gstrica Epiltelio mamario Clulas estelares del hgado depsito graso leptina plasmtica TG en adipocito
Secreccin purstil tras ingestas, en ayunas para generar respuestas de recuperacin (Cambios ms pronunciados en mujeres que en hombres) Se regula su sntesis por: Estimulan: Glucocorticoides(exceso- inhiben) Insulina Infecciones (citoquinas como TNF e IL-1) Hipoxia (la placentaria) Alimentacin, CCK, Gastrina (plasmtica) Inhiben: AMPc GH Catecolaminas Fro y ejercicio exhaustivo Viaja ligada a albmina o libre Reconoce clulas que expresan el receptor para ella Expresado en un amplio nmero de tejidos Existen al menos 6 isoformas del mismo Posee 3 dominios
Lo codifica el Gen db que consta de 18 exones
Las formas cortas (pierden a partir de punto de divergencia,a 29)se encuentran en diferentes tejidos y se relacionan con el transporte de la leptina
Las formas largas predominan en el hipotlamo(sobre todo en ncleo arcuado y paraventricular y actan a nivel del SNC.
Con la llegada de la leptina y la unin al receptor lo dimeriza activndolo para que transmita la seal. Transduccin de seal Sistema JAK/STAT Sistema Ras-MAPK K ATP (no transcripcin) K ATP dependiente de Ca 2+
En qu participa y qu consecuencias tiene su fallo? Funciones que lleva a cabo: Regulacin de la ingesta y del gasto energtico : Control neuronal Metabolismo glucosa Liplisis y termognesis Angiognesis, fibrognesis y control de tensin arterial Inmunidad e inflamacin Reproduccin y desarrollo gonadal
Regulacin de la ingesta y del gasto energtico Regulacin lenta, controlando la estabilidad de los depsitos grasos. Participa en el control a medio/largo plazo del balance energtico. Su activacin inhibe la ingesta (perdida del apetito) y activa el gasto energtico (prdida de grasa) La leptina pasa al SNC atravesando la barrera hematoenceflica a travs de un sistema transportador mediado por Ob-Re (soluble).que le permite llegar al lquido cefalorraqudeo. El rgano blanco involucrado en esta funcin es el hipotlamo. Tiene varios ncleos involucrados en el control de la alimentacin y la homeostasis de la energa: arcuato (ARC), paraventricular (PVN), lateral (PFA/LHA), ventromedial (VMN) y dorsomedial (DMN).
Regulacin de la ingesta y del gasto energtico Vas aferentes: estmulos neurosensoriales estmulos metablicos estmulos hormonales perifricos como los niveles de leptina, insulina y otros Vas eferentes nervios vagales y simpticos ejes psiconeuroendocrinos Comprende dos poblaciones de neuronas blanco de la leptina(de primer orden): Inhibe la poblacin orexignica (inductora del apetito). Activa la poblacin anorexignica (inductora de saciedad) LHA/PFA PVN ARC LEPTINA + - NPY/AGRP POMC/CART Estos neuropptidos actan o dejan de hacerlo sobre otras neuronas en los centros LHA y PVN
Los encargados de continuar la respuesta son: TRH(horm liberadora trofina) CRH(Horm liberadora corticotrofina) MCH(horm concent de melanina Orexina Tejido adiposo Baja expresin Leptinas alta expresin Leptinas Hipotlamo (Ncleo arqueado) POMC/CART NPY/AGRP Expresin Neuropptidos Expresin Neuropptidos Ingesta GASTO ENERGETICO El resultado es: Los Acil Co-A saturados se acumularan en ausencia de SCD 1 e inhibirn la ACC(acetil Co-A carbolixasa). La inhibicin de ACC llevar a un concomitante descenso en malonil Co-A que llevar a la activacin de CPT-1(carnitil- palnitoil transferasa-1) que dirigir a los AG a la mitocondria donde se oxidarn .Adems , el descenso en malonil -CoA decrecer la biosntesis de AG.
Estimula la liplisis en el adipocito (leptina inhibe la SCD-1)y la liberacin de AG a tejidos perifricos, msculos e hgado donde se oxidarn. Estimula la termognesis en TA al inducir la expresin de la protena desacopladora mitocondrial UCP-1. Provoca modificacin del reparto lipdico en el tejido muscular
Aumenta la captacin de glucosa por los tejidos. Inhibe la secrecin de insulina por las clulas b-pancreticas. Mecanismo de RETROCONTROL Los niveles de insulina plasmtica y la resistencia insulnica se asocian con concentraciones elevadas de leptina La administracin de leptina exgena normaliza la hiperglucemia y la hiperinsulinemia observada en los modelos animales de obesidad gentica.
Actuacin en angiognesis Sobre clulas endoteliales estimula la proliferacin y diferenciacin de las clulas hematopoyticas y la angiognesis. Eleva la presin arterial a pesar de la prdida de peso y del aumento de la sensibilidad a la insulina. Por ello dficit de leptina provoca hipotensin. Exceso de leptina por obesidad importante en la gnesis de hipertensin en los obesos Actuacin sistema inmune Estimula la actividad fagoctica de los macrfagos, la proliferacin de monocitos y linfocitos T CD4+(hematopoyesis y linfopoyesis), as como la liberacin de algunas citoquinas inflamatorias Actuacin en aparato reproductor Informa de la cantidad de masa grasa para el inicio de la pubertad femenina Estimulacin de la funcin gonadal para la reproduccin. Exceso de leptina inhibe la funcin gonadal (disminuye la produccin de testosterona en el testculo y de estrgenos en el ovario). Factor de crecimiento o seal del estado nutritivo y energtico entre la madre y el feto, asegurando un adecuado aporte nutritivo al feto. No slo da disfuncin ausencia de tejido adiposo.Con obesidad tambin hay disfuncin Otras acciones Efectos sobre otros rganos endocrinos
Leptina y su disfuncin
Las leptinas tienen important papel en el control de muchas rutas Personas presentan enfermedad por factores sociales, culturales y genticos. El problema en la implicancia gentica, ms bien reside en un estado de resistencia a la leptina ms que un dficit de la misma Esta resistencia puede incluir: defectos en la leptina defectos en el transporte alteraciones a nivel del receptor o postreceptor una seal hipotalmica reducida (up regulation de los inhibidores de leptina)
TRATAMIENTO La patologa de la leptina se centra en la obesidad porque es donde tiene incidencia directa. Los individuos obesos presentan alto nivel de leptina pero desarrollan resistencia a su accin.Esto hace que no ejerza su accin y que la leptina per se no sea til en el tratamiento contra la obesidad (slo en obesidad por deficiencia de la hormona que son casos muy escasos) Slo se puede dar inyectada. Alternativa sera la terapia gnica, la incorporacin de leptina de segunda generacin, inyeccin intramuscular del gen de la leptina o la expresin del gen por de infeccin con adenovirus o virus adeno-asociados Adiponectina y leptina son piezas clave en la homeostasis glucdica y lipdica as como en otros muchos procesos metablicos Un error en algn punto de su mecanismo de accin contribuye al sndrome metablico Administracin de leptina y adiponectina exgenas o tratamiento con TZDs pueden revertir estos errores