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El documento describe las características y procesos de fabricación de formas farmacéuticas líquidas de uso oftálmico, ótico y nasal. Explica la anatomía y fisiología de los ojos, oídos y fosas nasales, así como los principios activos y excipientes más comúnmente utilizados en formulaciones para estas vías de administración. También cubre temas como estabilidad, tonificación, pH y consideraciones sobre principios activos y excipientes para el desarrollo de formulaciones apropiadas para cada aplicación.
Originalbeschreibung:
Originaltitel
Administracion nasal, oftalmico y otico Clase 2014.pptx
El documento describe las características y procesos de fabricación de formas farmacéuticas líquidas de uso oftálmico, ótico y nasal. Explica la anatomía y fisiología de los ojos, oídos y fosas nasales, así como los principios activos y excipientes más comúnmente utilizados en formulaciones para estas vías de administración. También cubre temas como estabilidad, tonificación, pH y consideraciones sobre principios activos y excipientes para el desarrollo de formulaciones apropiadas para cada aplicación.
El documento describe las características y procesos de fabricación de formas farmacéuticas líquidas de uso oftálmico, ótico y nasal. Explica la anatomía y fisiología de los ojos, oídos y fosas nasales, así como los principios activos y excipientes más comúnmente utilizados en formulaciones para estas vías de administración. También cubre temas como estabilidad, tonificación, pH y consideraciones sobre principios activos y excipientes para el desarrollo de formulaciones apropiadas para cada aplicación.
Caractersticas, principios de formulacin, excipientes ms utilizados, proceso de
fabricacin de formas farmacuticas de uso oftlmico: operaciones y parmetros de control del proceso, equipos utilizados; estabilidad, frmulas tpicas.
Fabricacin de formas lquidas de uso nasal: Caractersticas, principios de formulacin, excipientes ms utilizados, proceso de fabricacin: operaciones y parmetros de control del proceso, equipos utilizados; estabilidad, frmulas tpicas.
Administracin nasal, tica y oftlmica: Aspectos Anatmicos y Fisiolgicos. Estrategias para el mejoramiento de la disponibilidad de la administracin. Formulaciones. FOSAS NASALES Aspectos Anatmicos y Fisiolgicos Anatoma de las Fosas Nasales La mayora de preparados de uso intranasal contienen agentes adrenrgicos, empleados como descongestionantes de la mucosa nasal. Sin embargo . La capa sub-epitelial es altamente vascularizada, lo que lleva a una directa y rpida absorcin dentro del sistema circulatorio. Un ambiente menos hostil que el tracto gastrointestinal. Mejora en el cumplimiento y confort del paciente en comparacin a la va intravenosa. ODO Aspectos Anatmicos y Fisiolgicos Anatoma del Odo Odo Externo: Contiene el canal auditivo externo y el pabelln auricular. Odo Medio: contiene al Tmpano, la Trompa de Eustaquio y tres huesos u osteocillos ticos: Martillo, Yunque y Estribo. Odo Interno: contiene la Cclea o caracola (transforma sonidos en impulsos nerviosos), el Vestbulo que contiene al utriculus y al saculus (equilibrio-gravedad) y tres Canales Semicirculares (equilibro-movimiento de rotacin). rgano de Corti: en el conductillo coclear. rgano receptor de la audicin y propiocepcin. El tercio externo del canal auricular incluye folculos pilosos con glndulas sebceas y ceruminosas, las cuales producen cera. La composicin bsica de la cera es: mucoproteinas, lpidos, cidos grasos y electrolitos. Anatoma del Odo Las glndulas sebceas producen cidos grasos esterificados con colesterol, vitamina E y escualeno, cidos grasos libres hacen que el agua se disperse formando emulsiones y haciendo que las secreciones tengan un pH ligeramente cido. Anatoma del Odo El odo medio es una pequea cavidad situado dentro del hueso y revestido de epitelio. La pared externa formada por la membrana timpnica, la pared interna formada por el huso que separa el odo medio e interno. El tmpano est recubierto por una membrana de naturaleza mucosa. Anatoma del Odo Hay un conducto, Trompa de Eustaquio que comunica con la nasofaringe. La inflamacin del odo medio se produce simultneamente a la inflamacin de cavidad nasal. El odo interno est formado por una serie de tubos membranosos dispuestos en placas diferentes, llamado Laberinto. Anatoma del Odo Problemas ms comunes en el odo Otitis externa (CAE): bacteriana, mictica, mixta. Otitis media aguda. Perforacin Timpnica. Otoesclerosis. Otopata secretora (lquido detrs del tmpano)
En que casos se utilizan gotas ticas? - En problemas del odo externo - En problemas del odo medio con perforacin timpnica. Problemas comunes en el odo OJO Aspectos Anatmicos y Fisiolgicos Anatoma del Ojo Iris: Parte coloreada del ojo que regula la cantidad de luz que ingresa al ojo. Crnea: Parte externa transparente del sistema de enfoque del ojo, localizada al frente del mismo. Pupila: Abertura al centro del iris. El iris ajusta el tamao de la pupila y controla la cantidad de luz que ingresa al ojo. Cristalino: Parte trasparente del ojo ubicada detrs del iris que ayuda a enfocar la luz o la imagen en la retina. Humor Vtreo: Sustancia transparente y gelatinosa que llena por dentro al ojo. Nervio ptico: Paquete de ms de un milln de fibras nerviosas que llevan el mensaje visual de la retina al cerebro. Mcula: rea pequea y sensible de la retina que da visin central. Se localiza al centro de la retina y contiene la fvea. Fvea: Centro de la mcula. Da la visin ntida. Retina: Tejido sensible a la luz que cubre la parte posterior del ojo. La retina convierte a la luz en impulsos elctricos que son enviados al cerebro por medio del nervio ptico. Conjuntiva: Membrana mucosa que recubre el globo ocular y el interior de los prpados Problemas ms comunes Catarata.- Opacamiento del cristalino. Fuente: Eye Care America Foundation Glaucoma.- Dao del nervio ptico por aumento de presin intraocular. Retinopata Diabtica.- Por crecimiento anormal de vasos sanguneos en retina y nervio ptico (Proliferativa) o por hinchamiento o formacin de depsitos en la retina debido a filtracin de sangre por parte de vasos sanguneos pequeos (No Proliferativa). Proliferativa No Proliferativa Degeneracin Macular.- Afecta la visin central, mas no la perifrica Conjuntivitis.- Inflamacin de la conjuntiva producto de infeccin bacteriana, alergia o presencia de algn cuerpo extrao. NASALES Formas Farmacuticas Objetivos y desafos del formulador: Respetar la funcin nasal. Los principios activos no deben sufrir alteracin. Que la formulacin conserve su esterilidad durante su tiempo de vigencia. Emplear disolventes y coadyuvantes adecuados.
1 2 3 4 Formulacin - Respetar la funcin nasal El pH debe estar comprendido entre 6,5 8,3. Considerar el uso de soluciones reguladoras: tampn de acido brico. Las soluciones con 10% o ms de glicoles presentan efectos nocivos, que pueden atenuarse aadiendo 5% de glucosa.
1 Formulacin - Respetar la funcin nasal Es necesario una concentracin isoosmtica, o ligeramente hipertnica. Deben excluirse los aceites, nunca utilizar cidos grasos ni aceites minerales (los cidos grasos son destructivos con la funcin ciliar).
1 Formulacin - Los principios activos no deben sufrir alteracin Debe elaborarse una formulacin a un pH que asegure la accin teraputica, pero que sea compatible con la motilidad de los cilios. Los antioxidantes y conservadores no deben ser destructivos con la funcin ciliar.
2 Formulacin - Vigencia Pureza microbiolgica de los principios activos y del medicamento o preparado. No utilizar soluciones no purificadas o inadecuadamente esterilizadas. Asegurar que durante el almacenamiento y uso no sufran ningn tipo de contaminacin. Vigilar la posible contaminacin fngica durante su elaboracin y uso.
3 Consideraciones de Excipientes Etanol al 10% presenta efecto txico. Propilenglicol y Etilenglicol no diluidos ejercen una accin txica muy elevada. Propilenglicol es ms txico que Etilenglicol, porque este ltimo al 10% desaparece a los 90 minutos. Mientras ms txico sea el excipiente, los cilios no recuperarn su movimiento. 4 Consideraciones de Excipientes Metilcelulosa (en soluciones concentradas), frena el movimiento ciliar por su elevada accin viscosante, pero no presenta accin txica. Hidrogeles a base de cido poliacrlico (carbomer) pueden aplicarse de forma prolongada. Las soluciones oleosas presentan cierta toxicidad y presentan muchos inconvenientes.
4 Consideraciones de Excipientes El aceite de parafina no es soluble en el mucus y pasa rpidamente por las fosas nasales, pudiendo provocar alteraciones en los senos, e incluso, si llegara al tronco bronquial, neumona grasa (lipoidea).
4 Consideraciones de P. Activos Los derivados orgnicos de plata son txicos. La teraputica vasoconstrictora presenta sndrome de rebote. Para ello se han usado y siguen usndose los simpaticomimticos: adrenalina, efedrina, fenilefrina, ciclopentamina, tuaminoheptano, nafazolina, tetrahidrozolina, oximetazolina, xilometazolina, etc., que deberan estar proscritos o ser de uso muy vigilado.
Consideraciones de P.Activos El empleo de antibioticos debe ser restringido. Se usan neomicina, polimixiina, tirotricina, bacitracina y otros. La neomicina es eficaz en la rinitis bacteriana. Los antihistamnicos modifican el movimiento ciliar, exceptuando el maleato de dimetilpirideno. Formulacin TONICIDAD. Las soluciones deben ser isotnicas con la solucin de cloruro de sodio al 0,9%. Concentraciones de cloruro de sodio inferiores a 0,5% paralizan el movimiento ciliar. Las soluciones hipertnicas solo ocasionan una sensacin dolorosa que cede rpidamente.
Formulacin pH. Las soluciones deben presentar un pH entre 6,5 y 8,3. Se emplearan soluciones reguladoras de fosfatos. Las soluciones reguladoras de boratos son muy mal toleradas.
Formulacin PRINCIPIOS ACTIVOS. Antimicrobianos. Debe restringirse el uso de antibiticos. Los mas utilizados son polimixina, tirotricina, y bacitracina. Vasoconstrictores(descongestionantes). Son productos simpaticomimticos, suelen utilizarse como descongestionantes nasales, pero presentan muchos inconvenientes.(nafazolina, oximetazolina).
Formulacin PRINCIPIOS ACTIVOS. Antialrgicos. Suelen utilizarse antihistamnicos, a pesar que paralizan los cilios vibrtiles, es muy bien tolerado el maleato de dimetrilpirindeno. Corticoides. Su uso, debe quedar reservado para ciertos casos. Mucolticos. Reservado para ciertos casos.
Formulacin EXCIPIENTES. Utilizar propilenglicol y etilenglicol muy diluidos. Se puede utilizar metilcelulosa como viscosante, a la concentracin de 0,2 % es inocua y otorga una viscosidad adecuada a la solucin. Los hidrogeles, tipo carbomer, pueden ser aplicados de forma prolongada.
Formulacin EXCIPIENTES. No deben utilizarse excipientes grasos. No emplear derivados orgnicos de plata (proteinato, vitelinato), derivados de amonio cuaternario, esteres del acido p-hidroxibenzoico, glicerina al 10%, etanol a concentraciones superiores a 10%. Formulacin CONSERVADORES. Aconsejable aadir algn conservante para impedir el crecimiento de grmenes dentro del envase: cloruro de benzalconio 1/8000, borato de fenilmercurio 1/4000.
TICAS Formas Farmacuticas Gotas ticas Son preparados lquidos que se usan casi exclusivamente para tratar infecciones del odo externo y del odo medio. Recordemos que la membrana timpnica forma la barrera de divisin del odo externo y medio, por lo que una preparacin inadecuada podra alterarla Formulacin Acorde con las caractersticas de la zona. pH ligeramente cido por la combinacin de agua y cidos grasos, pH sobre 6, pero se tolera hasta 5 - 7. Si el medio del canal auditivo se alcaliniza por una determinada infeccin, se provoca un desarrollo inusitado de hongos y bacterias CONSIDERACIONES GENERALES Se suelen preparar soluciones hipertnicas que actuaran a la vez como deshidratantes de las posibles secreciones lesivas del medio auricular. Tambin se administran geles y diversos tipos de pomadas. Las acciones teraputicas que se buscan son analgsicas emolientes, antiinfecciosos, antiflogsticas y descongestivas.
Principios activos De caracter antiinfeccioso: antibioticos: cloranfenicol, kanamicina, polimixina, oxitetraciclina, para personas resistentes a estos antibioticos se emplean sulfamidas, tambin se suele emplear un anestsico local, cuando la infeccin cursa con dolor; tiene que existir compatibilidad entre los principios activos. Excipientes Hay que conocer las caractersticas del proceso. Los excipientes usados son la glicerina, propilenglicol y el polietilenglicol. Los vehculos utilizados son los que favorecen la absorcin de agua. Geles de carbomer con NaOH, el gel se diferencia de la pomada en la base, es transparente. Excipientes Pueden aparecer dolores por tapones de cera, es conveniente eliminar los tapones con asiduidad, para ello se puede emplear agua oxigenada al 3,5 %, instilar y dejar que actue sobre 10-15 minutos, al cabo del cual con agua templada se puede remover el tapn. Formulacin de gotas ticas Sulfato de kanamicina..... 0,35 g Hidrocortisona................. 0,25 g Antipirina......................... 5,00 g Propilenglicol.................. 50,00 g Glicerina......................... 50,00 g PEG.....................csp.100,00 g, (excipiente) Tratamiento con antibiticos sistmicos versus tpicos para la secrecin tica crnica con perforacin timpnica subyacente (Revisin Cochrane traducida) Macfadyen CA, Acuin J M, Gamble C
Estudio que compara los antibiticos sistmicos (orales o inyectables) con los tratamientos tpicos para la secrecin tica crnica asociada con perforaciones timpnicas subyacentes en 833 pacientes de cualquier edad. Las gotas del antibitico ciprofloxacina (quinolona) fueron mejores que sus pares orales o inyectables para el tratamiento. No se detectaron beneficios al agregar tratamiento sistmico a los antibiticos tpicos, aunque las pruebas fueron limitadas. Se necesita ms investigacin para evaluar si puede haber menos eventos adversos con las quinolonas tpicas que con los tratamientos sistmicos alternativos. OFTLMICAS Formas Farmacuticas Consideraciones Generales: Estriles. Estables. No irritantes ni txicos. Libres de partculas extraas o groseras (lquidos y semislidos). Componentes micronizados (semislidos). Prevenir cristalizacin (soluciones). Isotnicos (lquidos). Contener de buffers y conservadores aprobados. Envase adecuado. Formas Farmacuticas Oftlmicas 1. Gotas oftlmicas.- Disoluciones o Suspensiones lig. viscosas. Vehculo generalmente acuoso. pH cercano al de las lgrimas. Instilacin en saco conjuntival. Estriles. 2. Pomadas o Ungentos.- Semislidos. Administracin en margen de los prpados o saco conjuntival. Estriles. 3. Insertos.- Slidos Polimricos. 1g-1mg. Anti infecciosos, Descongestivos, etc. Estriles.
Gotas oftlmicas Son preparaciones estriles, libres de partculas extraas, ligeramente viscosas y por lo general isotnicas, que contienen uno o ms frmacos activos disueltos en agua y cuya finalidad es la administracin tpica ocular. Son estables qumica y biolgicamente, y no irritan la crnea. Gotas oftlmicas: Usos Denominamos colirios a las preparaciones farmacuticas destinadas a ser administradas en los ojos. Son bsicamente medicamentos con actividad antiinfecciosa o antiinflamatoria, pero tambin para el tratamiento de enfermedades propias del ojo como el glaucoma. Gotas oftlmicas: Usos Asimismo, se usa esta denominacin para los preparados oftlmicos que nicamente tienen actividad lubricante, o para las lgrimas artificiales que palian la sequedad ocular. Gotas oftlmicas: Consideraciones Es importante considerar la toxicidad del frmaco, la eleccin de agentes amortiguadores y conservadores adecuados, as como una esterilizacin y envase apropiados. De preferencia debe tener un pH cercano al lquido lagrimal (entre 7,0 y 7,4).
Gotas oftlmicas: pH Para lograr un pH adecuado, en algunos casos se agregan algunas sustancias amortiguadoras como el acetato de sodio y cido brico, que adems de ser isotnicas, poseen una capacidad amortiguadora mayor que la de los fosfatos y que adems disminuyen notablemente la irritacin. Las soluciones Sorensen, son tambin utilizadas como vehculo en las soluciones oftlmicas, siendo stas una combinacin de sales de fosfatos monosdico y disdico, que se hacen isotnicas al agregar NaCl Gotas oftlmicas: Viscosidad Aumentar la viscosidad de las gotas oftlmicas reduce la posibilidad de que el frmaco sea eliminado por el lagrimeo, y por lo tanto aumenta su tiempo de contacto con la crnea, aumentando as la eficacia teraputica del producto. Los derivados de celulosa como metilcelulosa, carboximetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, en concentraciones desde 0,25 a 1 % son los agentes viscosantes ms empleados. Gotas oftlmicas: Esterilidad La esterilidad es primordial para no dotar al ojo enfermo de una nueva lesin ocasionada por una infeccin producto de una solucin oftlmica contaminada. Lo ideal es envasar las gotas oftlmicas estriles en frascos monodosis, pero debido a los problemas en su acondicionamiento y al elevado costo de elaboracin, las preparaciones se presentan en el mercado como multidosis, por lo que para asegurar su esterilidad durante toda su vida til, es imprescindible aadir conservadores.
Gotas oftlmicas: Conservadores Los conservadores no deben ser irritantes, ni txicos al tejido ocular, a pesar de un uso prolongado, ser compatibles con los dems componentes de la frmula y tener una alta actividad bactericida frente a un amplio espectro de microorganismos Agente antioxidante % mximo Bisulfito de sodio 0,1 Metabisulfito de sodio 0,1 Tiourea 0,1 cido etilendiamintetraactico 0,1 Gotas oftlmicas: Antioxidantes Gotas oftlmicas: Otros componentes Al existir otras sustancias que pueden ser adicionadas a las soluciones oftlmicas como el etilendiaminotetracetato disdico, utilizado como secuestrante de iones y el polisorbato como tensoactivo, para favorecer la solubilidad de ciertos principios activos.
Gotas oftlmicas: Isotonicidad La isotonicidad se logra aadiendo cloruro de sodio u otra sal igualmente compatible con la conjuntiva. El lquido lagrimal tiene un valor de isotonicidad que corresponde a una solucin al 0,9 % de cloruro de sodio. Idealmente una gota oftlmica deber tener ese mismo valor de isotonicidad. Gotas oftlmicas: Isotonicidad Los mrgenes considerados como irritantes para el ojo, van de 0,6 a 2 % de cloruro de sodio Algunas soluciones oftlmicas son necesariamente hipertnicas para favorecer absorcin y proveer de una adecuada concentracin de ingredientes activos para una accin efectiva. Isotonocidad: Conceptos previos Isoosmolaridad.- Dos o ms soluciones con igual N de partculas osmticamente activas. Independiente de su permeabilidad frente a una membrana biolgica. Isotona.- Dos o ms soluciones con igual N de partculas osmticamente activas e impermeables a una membrana semipermeable ( igual presin osmtica). Isoiona.- Dos o ms soluciones con igual composicin inica (cualitativa y cuantitativa).
Importancia de la Isotonicidad en Gotas Oftlmicas Un ojo enfermo es ms sensible que un ojo sano. Un ojo sensible lagrimea mucho, lo cual diluye el frmaco administrado. Se busca isotona con el lquido lagrimal y con el plasma sanguneo, el cual tiene una concentracin de 0,9 % p/v de NaCl.
Tcnicas para llevar una formulacin a la Isotonicidad A. Incorporar Cloruro de Sodio a la formulacin hasta alcanzar un T C =0,52 (Descenso crioscpico). Tcnicas para llevar una formulacin a la Isotonicidad B. Adicionar la cantidad exacta de agua a los componentes para obtener una solucin isotnica, y completar el volumen con una solucin isotnica (como por ejemplo, suero fisiolgico). Y por qu Cloruro de Sodio? Porque es impermeable a las clulas de la conjuntiva Y por qu Descenso Crioscpico? Porque es la manera ms fcil de determinar la tonicidad de una solucin. Si adiciono un soluto no voltil a un solvente, el punto de congelacin de dicho solvente disminuye. Qu significa Tc? Representa la diferencia entre los puntos de congelacin del solvente puro y de una solucin con una concentracin determinada de soluto. Es PROPORCIONAL a la concentracin MOLAL del soluto. Ejemplo: Tc plasma =0,52 Cuando la concentracin molal de un soluto es igual a 1, el Tc del solvente es igual a la Constante Crioscpica (Kc). Algunos ejemplos: Kc agua = 1,86 una solucin acuosa 1 molal de cualquier soluto se congelar a: -1,86 C. Kc etanol = 1,99 una solucin etanlica 1 molal de cualquier soluto se congelar a: -1,99 C. EJEMPLO Cuntos gramos de NaCl son necesarios adicionar para hacer que 100mL de una solucin de Apomorfina HCl al 1% p/v sea isotnica con el lquido lagrimal?
Planteamiento En tablas encontramos valores de Tc para soluciones acuosas de distintas sustancias en diferentes concentraciones. Para Apomorfina HCl al 1% p/v: Tc = 0,08 C. Para lgrimas y plasma (NaCl 0.9% p/v): Tc = 0.52 C Solucin Paso 1 Determinar cuntos grados de descenso en el punto crioscopico me faltan para alcanzar la isotonicidad. Para alcanzar el Tc del lquido lagrimal se necesita: 0,52 0,08 = 0,44 de descenso en el punto crioscpico de la solucin (NaCl). Solucin Paso 2 Determinar a qu concentracin de NaCl equivalen esos grados de descenso necesarios para la isotonicidad. Por tablas sabemos que con una concentracin de 1%, el NaCl tiene un Tc de 0,58. Qu concentracin de NaCl ser necesaria para obtener un Tc de 0,44? 58 , 0 44 , 0 1 x x = 0.758% Solucin Paso 3 Expresar los datos en las unidades respectivas. Tc(pdto. final) = Tc(Apomorfina 1%) + Tc(NaCl x%) = 1% apomorfina + 0.758% NaCl Como el volumen final es 100mL: - Apomorfina HCl: 1 g - NaCl: 0,758 g - Agua esterilizada: c.s.p. 100mL Soluciones Oftlmicas: Precauciones Ingredientes estriles. Libre de partculas extraas. Condiciones aspticas. Pruebas esterilidad: Filtracin por membrana, Inoculacin directa. Preservantes (salvo que fueran de 1 sola dosis). No colorantes, salvo que cumplan alguna otra funcin. Suspensiones Oftlmicas: Precauciones Ingredientes estriles. Condiciones aspticas. Pruebas esterilidad: Filtracin por membrana, Inoculacin directa. Preservantes (salvo que fueran de 1 sola dosis). No colorantes, salvo que cumplan alguna otra funcin. Forma de Administracin de un Colirio Fuente: Eugene Oregon Eye Care / Lasik Laser Refractive Surgery Office Ungentos Oftlmicos: Precauciones Ingredientes estriles. Condiciones aspticas. Pruebas esterilidad: Filtracin por membrana, Inoculacin directa. Preservantes (salvo que fueran de 1 sola dosis). No colorantes, salvo que cumplan alguna otra funcin. Partculas reducidas. Envase estril y que evidencie uso posterior. Base no irritante ocular. Permitir difusin.
Forma de Administracin de un Ungento Oftlmico Fuente: Eugene Oregon Eye Care / Lasik Laser Refractive Surgery Office Fuente: Ocular Surgery News Europe/Asia-Pacific Edition. August 1, 2005 Administracin de Inserto Ocular en Infantes (Neonatology Department of Robert Debr Hospital - Paris) Retiro del inserto Insertos Oftlmicos Fuente: Lacrisert Official FDA Information Administracin de un inserto de Hidroxipropilcelulosa Precauciones en el empleo de una Forma Farmacutica Oftlmica
Manos limpias. Evitar contacto con otras superficies. Nmero exacto de gotas prescritas. Envase bien cerrado. No compartir. Bibliografa Vila Jato, J.L,. "Tecnologa Farmacutica", Vol. I y II, Ed. Sntesis, Madrid (1997). Faul i Trillo C. Tratado de Farmacia Galnica. Luzn 5. S. A. de Ediciones, Madrid; 1993. Remington, Farmacia, Tomo I, 19 ed. Editorial Mdica Panamericana, Buenos Aires; 1998. Le Hir, A. Farmacia Galnica. Masson, S.A, Barcelona; 1995. Farmacopea Nacional Argentina VI Ed., Buenos Aires; 1978. Thompson.J Prctica contempornea en farmacia.2ed. ed. Mcgrow Hill. interamericana. (2005). United States Pharmacopeia (USP 37NF 32). Pharmaceutical dosage forms: Disperse systems. Volume 2. Edited by Herbert A. Lieberman, Martin M. Reiger, and Gilbert S. Banker. Marcel Dekker: New York. 1989