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Generalidades III

Dr. Juan Jos Gutirrez lvarez


Endotelinas, su funcin y otros
agentes vasoactivos
Introduccin
1988, Yanagisawa et al, descubrieron stos
pptidos.
Tres son las identificadas: Endotelina-1, 2 y 3.
Se producen en una variedad de tejidos.
Actan modulando el tono vasomotor, la
proliferacin e hipertrofia celular y la produccin
hormonal.
Endotelina-1
Pptidos de 21 aa, producidas en c. endoteliales
(nica) y c. musculares lisas.
No estn almacenadas , sino que son expresables
por diversos estmulos (mRNA).
Su produccin es mayormente abluminal. Se une a
receptores especficos.
In vitro, contraccin y crecimiento de cel. Musculares
lisas de venas y arterias; crecimiento de clulas
miocrdicas.
In vivo, vc sistmica, coronaria y renal, asociada a la
activacin del SRAA.
Elevada en ICC, formas de HTA, shock cardiognico,
HT asociada a transplantes, nefropata asociada
contraste etc.

Endotelina-2 y Endotelina-3
ET-2 se produce predominantemente en Rin e
Intestino, menor grado en miocardio, placenta y
tero. No tan especfica como ET-1.
ET-3 en altas concentraciones en cerebro
regulando importantes funciones en neuronas y
astrocitos, como proliferacin y desarrollo.
ET-3 tambin se encuentra en aparato digestivo,
Pulmn y Rin.
Las Ets se unen a receptores de membrana tipos
A y B, que son miembros de superfamilia de
Protena G.
Receptores de Endotelina
ET-A, 10 veces ms afn por ET-1 que ET-3.
ET-A se expresa ms abundante en cel.
Musculares lisas y cel. Miocrdicas.
La accin VC es por estimulacin de ET-A.
ET-A, activa FL C, formando IP3 y DAG.
El IP3 aumenta [Ca]i = Vasoconstriccin.
DAG y Ca estimulan a PKC, responsable de la
accin mitognica de la ET-1.
ET-B se expresa princ. En cel. Endoteliales,
menor grado cel. Musc. Lisas vasculares.
Receptores de endotelina
ET-B se unen con igual afinidad a ET-1 y ET-3.
ET-B al ser estimulados en endotelio causan VD.
La activacin de ET-B por ET-3 es crtica para el
desarrollo del SNC.
Es fundamental la salud del endotelio para
mantener el equilibrio vasomotor.
Disfuncin endotelial, inactiva a los receptores
ET-B, predominando el efecto VC de los ET-A en
las clulas musculares lisas vasculares.
Interacciones con otros factores
vasoactivos
A-II, AVP, trombina, LDL y HDL oxidadas, insulina
factores de crecimiento y estrs vascular
estimulan formacin de ET-1.
ET-1 estimula conversin de Angiotensina I en II,
potencia a sta en su estmulo de Aldosterona.
Inhiben la produccin de ET-1: ON, PGI
2
(GMPc)
, PNA.

Endazolina
Neuromodulador cerebral y circulante.
Descubierto entre 1984 y 87 (Atlas- Bousquet).
No catecolamina ni pptido.
Es hipertensora.
Reconocida por receptores imidazolnicos.
Actan a nivel del NRL del bulbo raqudeo y TCP
renal (IGRS).
En NRL es hipertensora, rin es antidiurtico
y antinatriurtico.
Factor Digitlico Endgeno
Propuesto 1963. Nombrada 1983 (De Wardener).
No aislado estructuralmente an, funcin biolgica ya
definida.
Se produce en el Hipotlamo. Rpta. A carga volmica
o salina. Acta en sistema vascular y rin.
Natriurtico (FGR, FPR, FF). Na-K-Mg-ATPasa.
Acta a nivel Tubo colector cortical.
3 factor en excrecin final de Na.
Potencia Fx VC de catecolaminas y AT II en capilares
y arteriolas de 3 orden (vasoconstrictor).
Patolgicamente: FDE alterado, resistencia al FDE.
Factor Atrial Natriurtico
(FAN)
Descubierto 1981 (De Bold et al). El primero.
De 28 aa, pro 126 aa, prepro 150 aa.
Actualmente llamado PAN, PNA, ANP.
Sintetizado en aurculas y vetrculos (cerebro,
hipfisis a., pulmn y rin).
Luego PNB (ventrculos), PNC (endotelio y
miocardio), urodilatina (Rin), DNP (serpientes),
Adrenomedulina (suprarrenal). Fami l i a de l os
ppt i dos nat ri urt i cos.
Sus efectos diurticos y vasodilatadores, son
mediados por aumento GMPc intracelular.
Efectos del PNA y PNB
Renal: FG, reabsorcin de Na, Renina,
diuresis, Natriuresis.
Vascular: antiproliferativo, tono arterial, tono
venoso (Inh. Accin de ET-1, estimula ON).
Cardaco: Antifibrtico, antiproliferativo,
lusitrpico.
SNS/SRA: Tono vagal, actividad del SNS.
SNC: Disminuyen la sed, AVP, tono vasomotor
Aspectos Fisiolgicos de los PNs
Son vasodilatadores e inhiben el crecimiento
de las clulas vasculares (A).
La accin diurtica de los PNs se debe a
acciones hemodinmicas renales (B) y
tambin directas tubulares (B) de los mismos.
La natriuresis responde a diversos
mecanismos (C).
Resumen de PNA y PNB
PNA: fisiolgico; PNB: fisiopatolgico.
Ambos producidos por aurculas y ventrculos.
IC: PNB ventricular; FA: PNB auricular.
PNA: se guarda en grnulos (lib. Rpida).
PNB: No se almacena, es inducible.
Lo estimula el aumento de Na (EV) y los cambios
posturales: PNA.
Aumento de Na por dieta: PNB.
Entonces, PNA agudo y PNB crnico.
Se afectan: R. circadiano, edad, sexo, ejercicio y
postura corporal. Diurticos, IECAs, esteroides
adrenergicos, H. tiroideas, ingesta de Na alta.

CNP (PNC)
Producido principalmente en endotelio, tambin
cerebro y otros tejidos.
Dos sub-tipos: c-53 y C-22 (de acuerdo al
nmero de aminocidos de cada uno).
Escasa accin natriurtica.
Buena accin vasodilatadora e inhibidora de
crecimiento de celulas musculares lisas.
Probable EDHF (Endothelium Derived
Hyperpolarizing Factor), liberacin CNP, por
estmulo Ach.
Secrec. estimulada por citoquinas TGF- y TNF-
Contribuye a la regulacin del flujo coronario
Urodilatina
proANP formado en el rin por los aminocidos
95-126.
Consta de 32 aminocidos.
Circula en escasos niveles en el plasma (9-12
pg/ml).
Tiene los mismos efectos fisiolgicos del PNA
sobre el rin.

DNP (PND)
Descubierto en 1999.
Dendroaspis Natriuretic Peptide (DNP), de 38
aminocidos, originalmente aislado del veneno
de la serpiente Mamba verde (Dendroaspis
angusticeps).
Se encuentra en el plasma y en las aurculas
humanas.
Efectos natriurticos y vasodilatadores (en
arterias coronarias).
Se han descrito 3 nuevos PN presentes en la
vbora Oxyuranos microlepidotus, y se los ha
denominado TNP-a, TNP-b y TNP-c
Aspectos bioqumicos de los PNs
Los PN provienen de prohormonas.
La prohormona del ANP consta de 126
aminocidos y contiene diversos pptidos.
proANP con los aminocidos 1-30 que es el
pptido natriurtico de larga accin.
proANP con los aminocidos 31-67 que es el
dilatador vascular.
proANP con los aminocidos 79-98 que es el
peptido kaliurtico.
El ANP con los aminocidos 99-126.
Adrenomedulina
Kitamura, Kangawa y col. identificaron en el ao 1993
AdrM es altamente expresado en las suprarrenales,
corazn, pulmn y rin.
Es producido por las clulas endoteliales,
mesangiales glomerulares y CMLV principalmente,
tambin por los fibroblastos.
el TNF, la IL-1, LPS, factores de crecimiento y
hormonas; regulan sntesis y secrecin.
El TNF, la IL-1, y la dexametasona aumentan su
secrecin, mientras que el TGF y el IFN la
suprimen.
Inhibe la liberacin de ET-1 y de Ang II, de
aldosterona, de ACTH, y de catecolaminas por las
suprarrenales; es vasodilatadora (probablemente
mediada por el xido ntrico (NO) y el AMPc) y
diurtico-natriurtica. (fx del PNA) vasodilata ms
los vasos pulmonares que los sistmicos (HTP).

Oxido Ntrico
Es un gas simple que se libera por la conversin de L-
Arginina en L-citrulina, cataliza la reaccin la oxido
ntrico sintetasa.
3 isoformas; endotelial o tipo III (eNOS), la neural o
tipo I (nNOS) y la calcio independiente (iNOS).
Su liberacin se produce de manera pulstil, por el roce
de la sangre sobre la capa endotelial del vaso y esta
liberacin aumenta conforme se eleva el gasto
cardiaco.
Ingresa a las clulas subyacentes donde activa la
guanidilciclasa (GC), lo que provoca el aumento
intracelular de GMPc resultando en VD.


Estimuladores/Inhibidores
liberan NO: angiotensina II, acetilcolina, bradikinina,
ADP, histamina, 5 hidroxitriptamina y serotonina,
nitrovasodilatadores, nitroglicerina y nitratos adems
la hipoxia, la noradrenalina, los cidos grasos
insaturados y la PGI.
Inhiben NO: Hb, el azul de metileno, AINEs,
glucocorticoides y la N monometil-L-arginina, los
radicales libres del O y perxidos lipoides.
Tiene efectos en el SCV, Sist. gastrointestinal, sist.
Inmune, fisiologa neurolgica, patologa respiratoria.

Bibliografia
Pptidos Natriurticos. Adrenomedulina. Vasopresina,
Insuficiencia cardaca crnica, capiulo 5, Dr. Fernando La Serna.
Oxido Ntrico: slo un gas de la risa?
Oxido ntrico, importancia biolgica y participacin en
algunas funciones cardiovasculares y hematolgicas,
INSTITUTO SUPERIOR DE CIENCIAS MDICAS FACULTAD
N 1. Dra. Dora Ferrer Viant, 1 Dra.Cecilia Jorge Fonseca, Dr.
Ramn Enrique Garca Rodrguez y Pvel Francisco Martnez
Anglada. MEDISAN 1998;2(3):45-53.
Pptidos natriurticos en insuficiencia cardiaca, Luis
Almenar Bonet y Luis Martnez-Dolz; Rev Esp Cardiol Supl.
2006;6:15F-26F
Endotelinas, Endazolinas y Factor digitlico
endgeno, Revista peruana de Hipertensin, 1996, 1997 1998.