Obesidad, insulinorresistencia y

resistina
Resistina
?
?
?
TNF alfa
Leptina
FFA
Incremento de
Insulinorresistencia
Disminucin de la
Insulinorresistencia
Disminucin de
resistina
TZD
Incremento
del depsito
graso
Nature, 2000
El ciclo de Randle
Glucgeno

UDP-Glucosa

Glucosa 1 P

Glucosa 6 P

Fructosa 6 P

Fructosa 1,6 P

Piruvato

Acetil CoA
Krebs
Citrato
(-)
(-)
FFA
Glucosa
Mecanismo de accin de la insulina
Mecanismo de accin de la insulina
Receptor
Insulnico
(tirosina-kinasa)
Fosforilacin
de IRS-1 a 4
y Shc en Tir
Cascada de
la PI3K
Cascada
de la
MAPK
DNA-RNA-Sntesis Proteica
Transporte de
Glucosa
Sntesis de
glucgeno
Mecanismo de accin de la insulina
Mecanismos contrarregulatorios de IRS Tyr
fosforiladas
Degradacin proteosmica
Defosforilacin por fosfatasas
Ser/Thr fosforilacin
Mecanismo de accin de la insulina
Mecanismos contrarregulatorios de IRS Tyr
fosforiladas

Ser/Thr fosforilacin
Funcin dual: modulacin positiva o negativa
Fosforilacin en el dominio P-Tyr (PTB) por PKB (Akt)
protege a IRS de la defosforilacin rpida por PTPasas
En cambio, en otros dominios puede:
Inducir disociacin de IRS del receptor insulnico
Inducir degradacin de IRS
Etc
Insulinorresistencia y fosforilacin
Ser/Thr
steres del forbol y TNF alfa aumentan la
fosforilacin ser/thr
TNF alfa estimula a la PKC y IKKbeta
cJun N kinasa terminal (JNK) fosforila
ser307 de IRS 1 e inhibe la fosforilacin
inducida por insulina en Tyr de IRS 1
FFA activan IKKbeta (a travs de
diacilglicerol o ceramida?)
Trends in cell biology, Nov.2001
Obesidad, insulinorresistencia y
resistina
Resistina
?
?
?
TNF alfa
Leptina
FFA
Incremento de
Insulinorresistencia
Disminucin de la
Insulinorresistencia
Disminucin de
resistina
TZD
Incremento
del depsito
graso
Nature, 2000
PPAR
PPAR alfa
PPAR gamma
Oxidacin de AG
Reduccin de TG y (LDL)
Incremento de HDL
Actividad antiinflamatoria ?
Insulino sensibilidad
Reduccin de la glucemia
Actividad antiinflamatoria ?
Reduccin de lpidos
Proliferacin celular
Implantacin embrionaria
Diferenciacin glial
PPAR
AG
Eicosanoides
8(S)-HETE
Fibratos TZD
AG
Prostanoides(15d-J2)
PPAR
Son factores de transcripcin activados por ligando

Interactan con una serie de coactivadores y correpresores
que median el contacto entre el heterodmero PPAR-RxR, la
cromatina y la maquinaria transcripcional basal

Protenas coactivadoras: p160/CBP/p300 y DRIP/TRAP

PPAR gamma: dos isoformas PPAR gamma 1 y 2
PPAR
Ligandos PPAR gamma:
cidos grasos
15-desoxi-delta-12,14 prostaglandina J2
Otros

PPAR gamma: rol en adipognesis
Interaccin entre PPAR gamma y C/EBPalfa
PPAR relacionado principalmente con la
diferenciacin; C/EBPalfa, rol auxiliar
promoviendo insulinosensibilidad
PPAR gamma y C/EBP alfa
C/EBPbeta
C/EBPdelta
Preadipocitos
C/EBPalfa




PPARgamma
Sensibilidad
A la insulina

Expresin gentica

Diferenciacin
Adipocitos
The Journal of Biological Chemistry, 2001
PPAR gamma y TZD
TZD en adipocitos
Incrementan GLUT 4
Reducen TNF alfa, IL-6 y resistina => Reduccin IR
muscular y heptica
TZD
Adiposo: aumentan transporte de c.grasos
aumentan la lipognesis
aumentan la oxidacin de c.grasos
Hgado: reducen la gluconeognesis
disminuyen la oxidacin de c.grasos
incrementan la utilizacin de la glucosa
Msculo: aumentan la utilizacin de la glucosa
reducen la oxidacin de c.grasos
disminuyen el transporte de c.grasos
Agonistas PPAR y TNF alfa
TNF alfa Tiazolidin
dionas
Diferenciacin de
adipocitos

Transporte de glucosa
estimulado por insulina

Expresin de GLUT-4
y PPAR

Lipolisis
Leptina e insulinorresistencia
Estimula la fosforilacin de la isoforma alfa 2 de
la enzima 5-AMP protein kinasa (AMPK)

Lo hace en dos fases: 1) temprana directa
2) tarda Activada por SNS

Ello determina: 1. Inhibicin de la acetil CoA carboxilasa
2. Incremento de la oxidacin de cidos
grasos
3. Reduccin de la produccin de
malonil CoA
Nature, 2002