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Service de Toxicologie
Facteurs influenant
la toxicit
Ralis par : Yamoun Assia
Plan du cours
I/ Introduction.
II/ Facteurs lis au toxique.
III/ Facteurs lis lhte.
IV/ Facteurs lis lenvironnement.
V/ Interactions toxicologiques.
VI/ Tolrance et intolrance.
VII/ Conclusion.
I/Introduction
Etudes
Toxicit
aigue
Toxicit
chronique
Toxicit
relative des
xnobiotiques
Valeur
Indicative
Non
prdictive
I/Introduction
Toxicit
Proprit
inhrente
Nature/ Etendue des
manifestations
toxiques
Facteurs
Toxique
Interactions
Hte
Environnement
1-Structure chimiquee:
Relation structure-activit.
Ex :Benzne /Tolune
2-Caractristiques physico-chimiques:
4-Puret de produit:
Le risque toxique majeur vient
souvent de lexistence des
impurets toxiques dans un
produit qui est normalement non
toxique.
Ex: antimoine(Sb) qui renferme de
larsenic et du plomb/tolune
contenant du benzne.
5-Voie de pntration:
Cest de la voie de pntration que dpend :
biodisponibilit /toxicit.
Le classement par ordre de gravit
croissante : voie cutane/
digestive/pulmonaire/ parentrale(100%)
On observe pour une mme substance toxique
des variations considrables du taux
dabsorption selon la voie qui a t emprunte .
Ex: Plomb ; 50% en cas dinhalation / 5% aprs
ingestion.
Ex :DL 50 dichlorvos/rat:
6-Rapidit dadministration:
Une injection I.V rapide est plus
dangereuse quune injection lente.
Les anesthsiques gnraux
(Penthotal) / injects lentement : viter
une surcharge brutale des organes.
Cyto P-450
monooxygnase
Parathion
inactive
Paraoxon active
Neuroleptiques Alcool
Augmentation
de la toxicit ( passage rapide travers
l'estomac suite a une fluidification de mb).
Affinits physico-chimiques:
Ex :Les solvants / affinits pour les lipides
*Elle explique
leur fixation dans les tissus riches en
CO
lipides tels que les centres nerveux.
*Effets narcotiques plus ou moins accentus.
Hb
poumon
Paraquat
Affinit
chimique: qui est lorigine de laction
particulire quexerce le toxique sur certains
constituants cellulaires.
Ex: bryllium et son affinit pour les phosphates
+sonDigoxine
action stimulante sur la
lacticodeshydrognase .
cur
1/ Espce:
Les Diffrences deffets toxiques dune espce lautre
sont connues depuis longtemps, la connaissance dans ce
domaine a t utilise par ex pour dvelopper des
pesticides plus toxiques pour les espces nuisibles que
pour lhomme et les autres mammifres.
Ex : DL 50 pour le CHLORPYRIFOS (OP) / voie orale
Diffrence de cintique
*Variations
Aniline
O-aminophnol
Chien /Chat
P-aminophnol
-Toxique
Rat/ Hamster
Variations physiologiques
Dficience en 1 antitrypsine:
*augmente le risque de maladie pulmonaire chez les
fumeurs.
La succinylcholine :
*Un relaxant musculaire ,inactiv par la pseudocholinstrase
*sujets avec un niveau de cholinestrase faible / une forme
atypique de lenzyme
une relaxation musculaire prolonge
+lapne dune dose standard de ce relaxant musculaire.
Ex1:Le chloroforme
Intoxication aigue : nphrotoxique pour la souris
mle, mais pas pour la femelle.
La castration ou ladministration dstrogne
rduit cet effet chez les mles et le traitement avec
des andrognes augmente la sensibilit des femelles.
La sensibilit plus leve de la souris mle est
explique par une plus grande concentration en
cytochrome P -450.
NB:
Des dsquilibres hormonaux autres que sexuelles
peuvent aussi modifier la rponse aux toxiques :
lhyperthyroidisme, lhyperinsulinmie, la
surrnalectomie et la stimulation
hypophysocorticosurrnalien sont capables de
modifier la rponse de certains toxiques.
Lhyperscrtion de catcholamines se traduit par
une vasoconstriction et une altration des capacits
fonctionnelles du foie et des reins.
C*Gestation:
Hypoalbuminmie / hmodilution.
Augmentation de la filtration glomrulaire.
Volume de distribution lev .
Mtabolisme rduit car les changements
hormonaux pendant la grossesse influencent
l'expression des gnes et devient le
mtabolisme de la mre vers la synthse des
hormones.
Ex: Le mtabolisme de la cafine est 3 7 fois
plus lent pendant la grossesse.
D *Age:
plus
Les individus gs
*Absorption: les altrations de la couche corne de la
peau peuvent favoriser la pntration cutane de
certains xnobiotiques .
Labsorption gastro-intestinale de la plupart des
xnobiotiques serait peu affecte avec lge.
*Distribution:
*Biotransformation:
*Excrtion :
E*Surface/Poids:
F*Etat nutritionnel:
G*Etat physiologique :
*Etat de digestion ou de jeun :
De faon gnrale une plus grande toxicit est
observe jeun que lorsque lestomac est en
tat de rpltion.
Ex : Alcool thylique.
*Lhyperventilation : favorise
lintoxication par inhalation.
*Hypersudation : favorise le passage
transcutan de certains toxiques.
Ex : OP
H* Etat pathologique:
*Atteinte rnale : altration des fonctions excrtrices .
*Atteinte hpatique : le foie est le sige de ractions de
biotransformation des substances chimiques ; toute
affection hpatique
une modification du
mtabolisme.
*Atteinte cardiaque : perfusion hpatique / rnale.
*Atteinte respiratoire: augmente la sensibilit aux
polluants atmosphriques.Ex : SO2.
I*Etat psychosocial :
La
2/Facteurs sociaux.
1/Facteurs physiques
A*Temprature:
B*Altitude:
A haute altitude: la toxicit de la digitaline et
de la strychnine pour lhomme /
amphtamine
.
C*Lumire :
Peut modifier les effets dun toxique.
Ex: la raction photoallergique de la peau
expose lthylne diamine peut devenir
plus sensible la lumire.
D*Rythme circadien:
Etat de lindividu est variable suivant
un rythme circadien(li au cycle
lumineux).
Ex: chez les rats et les souris, les
activits des cytochromes P-450
sont les plus fortes au dbut de la
phase nocturne.
2/Facteurs sociaux:
Ex : la DL50 isoprotrenol:
* <50mg /kg: Rats/ cages individuelles
*800mg/kg : Rats /groupes de 10.
V/ Interactions toxicologiques
Le terme dinteraction en toxicologie dsigne linfluence
dune substance sur la toxicit dune autre substance.
Les interactions toxicologiques peuvent tre nfastes
mais aussi, dans certaines situations avantageuses.
Ex: Lingestion dalcool thylique les effets toxiques
du trichlorthylne(foie).
Administration de lalcool thylique en cas
dintoxication permet de
la toxicit de lalcool
mthylique(comptition au niveau de lenzyme ADH)
V/ Interactions toxicologiques
1 /Synergie:
A*Synergie additive .
B*Synergie renforatrice .
C*Synergie potentialisatrice .
2/Antagonisme:
A*Antagonisme chimique.
B*Antagonisme fonctionnel .
C*Antagonisme comptitif .
D*Antagonisme non comptitif.
3 /Induction enzymatique.
4 /Inhibition enzymatique.
1 /Synergie:
B*Synergie renforatrice :
La synergie est renforatrice si leffet global est
plus grand que la somme des effets individuels.
Effet (A+B)> Effet(A) +effet(B)
Ex : lexposition lamiante et la fume de
cigarette sur le poumon /cancer du poumon:
5 travailleurs de lamiante
11 fumeurs de cigarettes
55
Fumeurs +
travailleurs
amiante
C*Synergie potentialisatrice :
Laugmentation de toxicit dune substance
par une autre substance non toxique ou
moins toxique.
2/Antagonisme:
A*Antagonisme chimique:
La raction entre deux substances conduit un
compos chimique moins toxique.
Ex: la chlation des mtaux lourds (Pb) par le
dimercaptol.
B*Antagonisme fonctionnel :
Les deux substances produisent des effets
opposs sur le mme paramtre
physiologique.
C*Antagonisme comptitif :
Lorsque la substance et son antagoniste
agissent sur le mme rcepteur.
Ex : benzodiazpines/ flumaznil.
3 /Induction enzymatique:
4 /Inhibition enzymatique.
Une substance peut inhiber, supprimer ou
affaiblir lactivit des enzymes de
mtabolisation dune autre substance,
intensifiant ou prolongeant ainsi les effets du
compos inchang.
Ex :L isoniazide; Inhibition enzymatique/
diphnylhydantoine : allonge la demi-vie
plasmatique + augmente la toxicit en
diminuant le mtabolisme .
2/Intolrance:
A*Naturelle :
Ex: chien / chocolat
*Dose ltale:100-250mg/kg.
*Chien de 10 kg/60g chocolat noir.
B*Acquise :
Cest une raction de sensibilisation ou raction
dallergie ou encore dite dhypersensibilit ; provient
dune sensibilisation pralable cette molcule ou
une molcule apparente.
Ex: Les cimentiers et professionnels du btiment se
sensibilisent aux chromates alcalins .
C*Idiosyncrasie :
Cest une ractivit anormale de lorganisme au toxique,
dorigine gntique inattendue, rsultant dune
prdisposition particulire du sujet .
Ex: Lhyperthermie maligne sous anesthsie
gnrale,dont la frquence est de 1 cas pour 15000
patients traits.
VII/ Conclusion
La toxicit des xnobiotiques est
tributaire de nombreux facteurs ,dont il
faut tenir compte dans llaboration de
protocoles dexprimentation
toxicologiques, afin dvaluer les
donnes toxicologiques et prvoir le
rapport risque scurit pour lhomme.
Merci pour
votre attention