ACTUALIZACION DEL

SEGUIMIENTO DEL
CANCER DE TIROIDES
CON TIROGLOBULINA
DR. ANTERO PAREDES GUAVARA
ENDOCRINOLOGO
HOSPITAL LUIS HEYSEN INCHAUSTEGUI(ESSALUD)

o Benignas
1. Adenoma Folicuar
2. Adenoma de Clulas de Hurthle
o Malignas

1. Carcinoma papilar

(85%)

2. Carcinoma folicular

(10%)

3. Carcinoma medular
4. Carcinoma anaplsico
5. Otros: Linfoma tiroideo,
Metastsico

Diferenciados

Diagnostico del cancer de tiroides

Se basa en:
- Historia clnica
- Exploracin fsica
- Pruebas complementarias que son: pruebas de
laboratorio, ecografa cervical de alta resolucin, PAAF,
pruebas isotpicas, radiografa de trax, tomografa
computarizada y resonancia magntica.

Tiroglobulina
1970 RIA Van Herle y col
Es el constituyente del coloide y representa
aproximadamente el 75% del contenido proteico de la
tiroides

Gen localizado en el brazo corto del cromosoma 8

Protena con dos cadenas polipeptdicas con 350
residuos hidrocarbonados que representan
aproximadamente el 10% del peso de la Tg

Tiroglobulina (Tg)
Es la protena ms abundate de la glandula tiroides (yodoglicoprotena de alto
peso molecular: dmero de 660 kDa)
Es sintetizada solamente por las clulas tiroideas* y secretada hacia el folculo; su
concentracin de un lumen folicular puede alcanzar: 200-300 g/L
Las hormonas tiroideas son sintetizadas por yodacin de la Tg y secretadas por
protelisis de la molcula, este proceso conlleva la cosecrecin de algunas
molculas de Tg intacta
*Salvo Struma ovarii

Clula Folicular
Clula folicular:
Transporte acitvo del
yodo
Bomba Na / I (NIS)
Estimulacin directa por
la TSSI
2/3 del tejido neoplastico
tiroideo bien
diferenciado concentra
yodo

Tiroglobulina (Tg)
Su concentracin srica depende fundamentalemente de 3 factores:
Masa de tejido tiroideo
(1 g de tejido = 1 ng/ml)
Inflamacin o dao en tiroides que cause liberacin de Tg
(puede estar elevada en tirotoxicosis, tiroiditis, tiroiditis autoinmune, subaguda, deficiencia de yodo, adenomas tiroidea, cncer diferenciado de
tiroides)
Estimulacin del receptor de TSH
(por TSH, Anticuerpos Anti receptor de TSH o hCG)

Tiroglobulina (Tg)
Tener un marcador tumoral es una importante herramienta para el seguimiento
de cualquier neoplasia
Segn el consenso ATA y ETA de la dcada pasada:
En los primeros 6 a 12 meses despus de tiroidectoma total una Tg estimulada
(sin tomar LT4 o post-rhTSH) < 1 ng/ml ha sido indicador de probable cura y
>2 ng/ml de crecimiento tumoral

Determinacin de Tiroglobulina
Estandarizacin
Hay gran variabilidad entre los diferentes inmunoanlisis
Distintos mtodos dan diferentes resultados para una misma muestra de suero
Por este motivo, es mejor seguir a un paciente siempre con el mismo mtodo de
determinacin
Para regular esto, se desarroll el material de referencia CRM-457 que ha
reducido pero no eliminado la variabilidad entre mtodos

Tiroglobulina
Mtodos de determinacin
Inmunoanlisis competitivos:
Radioinmunoanlisis (RIA)

Puede ser til si hay Anticuerpos Antitiroglobulina

No se consiguen fcilmente
Su rol en el control de pacientes es incierto
Los primeros en desarrollarse en los 70s

Inmunomtricos (IMA)
Inmunoradiomtricas (IRMA)
Quemiluminiscencia (ICMA)

Ms usados en los ltimos aos

Mayor sensibilidad
Menores tiempo de incubacin
Marcaje ms estable

Deteccin y Cuantificacin de los transcriptos de mRNA Tiroglobulina

Dosaje ARN mensajero para la TG

Rigel y col en la dcada 90 proponen
Medicin por transcripcin reversa seguida por amplificacin en cadena
por la polimerasa del ARNm de tiroglobulina

Mtodo no requiere la suspensin de Levotiroxina

No se afecta con niveles de anticuerpos
Detecta tiroglobulina anmala
Inicialmente gran expectativa por el mtodo de biologa molecular pero
en su forma actual no tiene ventaja sobre mtodos inmunomtricos
modernos

Tiroglobulina
Sensibilidad Funcional (SF) 1 y 2 Generacin
1era Generacin:
SF entre 0.5 1.0 ug/L (ng/ml)
RIA e IMA
No es suficientemente sensible para hacer seguimiento solo con
Tg basal (requirindose Tg estimulada)
Valor predictivo positivo para enfermedad: 50%
2da Generacin (Tg ultrasensible) :
SF entre 0.05 0.1 ug/L
Con estos ensayos es suficiente la Tg basal y se podria obviar la
Tg estimulada
Mejora el valor predictivo positivo y negativo para enfermedad

Determinacin de Tiroglobulina
Sensibilidad y Precisin
Mientras ms sensible la tcnica, ms fcil es detectar recurrencias tempranas
La sensibilidad funcional no ha de superar 1 ng/ml y se habla de Tg
ultrasensible o de 2 generacin si es menor o igual a 0.1 ng/ml

La precisin es importante para que no haya variacin entre series distintas,

cada cierto tiempo, cuando se haga el seguimiento del paciente

Razones por las cuales la medicin

de Tg puede disminuir o ser
indetectable
Interferencia por Anticuerpos Antitiroideos (20% px con Ca papilar)
Desdiferenciacin tumoral
Pequea masa tumoral
Trastorno de la sntesis de Tg en el retculo endoplsmico o de su
internalizacin desde el coloide hacia la circulacin
Alteracin de la yodacin de Tg
Tg inmunolgicamente inactiva
Efecto gancho (Hook)

Tiroglobulina
Sintesis por celulas foliculares tiroidea
Es sintetizada por CDT
Luego de Tiroidectoma su concentracin en
sangre debera ser despreciable
Deteccin de niveles muy bajos de Tg circulantes
indicara persistencia o recurrencia de la
neoplasia
Tiroglobulina estn en estrecha relacin con el
grado de estimulo de las celulas tiroideas por por
TSH

Tiroglobulina
Medir Tg
Bajo tratamiento supresivo con Levotiroxina
poco sensible o especfico para detectar
persistencia o recuerrencia del CDT
Bajo tratamiento supresivo se detecta solo 20%
de los pacientes con recidivas locales
Para elevar la precisin diagnstica es necesario
medir TG bajo estimulo de TSH

Qu nivel permite diagnosticar

recidiva CDT
National Association of Clinical
Biochemistry consider como valor de
corte 2ng/mL. Con estimulo TSH

Con TSH suprimida valor de corte

1ng/mL.

Factores que influyen en los

metodos de tiroglobulina
1. ESTANDARIZACIN
2. SENSIBLIDAD
3. PRECISIN
4. ESPECIFIDAD
5. LINCALIDAD
6. EFECTO HOOK
7. Anticuerpos antitiroglobulina

8. La concentracin de tiroglobulina en el suero

SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES CDT INTERVENIDOS MEDIANTE

TIROIDECTOMIAS
El carcinoma diferenciado de tiroides constituye grupo de tumores
malignos cuyo supervivencia con los adecuados controles, es muy alta.
Hasta un 20% de los pacientes con carcinoma diferenciados de tiroides
desarrollan recurrencias locorregionales, aproximadamente 8%.
Cualquier resto funcionante de tejido tiroideo en el cuello o metstasis en
cualquier lugar del cuerpo usando Tiroglobulina tras la ciruga disminuye
el riesgo de recurrencia asi como la muerte por canceres tiroideos bien
diferenciados
La administracin de dosis ablativas de radioyodo conlleva una
destruccin de la enfermedad residual

Tiroglobulina
Niveles con TSH suprimido permiten
detectar el 20% de los pacientes CTD con
recidiva
Bajo estmulo de TSH se eleva la precisin
diagnstica de tiroglobulina
Los niveles de Tg son ms elevados
cuando se suspende tratamiento de
Levotiroxina

Estadificacin
TUMOR (T):

ESTADIOS TNM:

T1: tumor < 1cm

T2: 1-4 cm
T3: > 4cm para intratiroideo
T4: cualquier extensin fuera
de la cpsula tiroidea

GANGLIOS LINFTICOS (N):

N0: no hay ganglios
regionales comprometidos
N1: ganglios positivos

METSTASIS (M):
M0: no hay metstasis
hematgenas
M1: con metstasis

Menores de 45 aos :
EI: sin metstasis hematgenas
( T N M0)
EII: con metstasis (T N M1)
Mayores de 45 aos:

EI: T1 N0 M0
EII: T2-3 N0 M0
EIII: T4 N0 M0, T N1 M0
E IV: T N M1

Grupo de Riesgo
Clasificacin Pronostica de pacientes con Ca. de Tiroides bien Diferenciado (AMES o
AGES)

Estadiaje post operatorio CDT

Pronstico
Determinar riesgo recurrencia y mortalidad
Individualizar tratamiento segn riesgo

Bajo riesgo
No metstasis
Reseccin adecuada de tumor
No invasin loco regional ni estructuras
vecinas
Histologa no agresiva

RTT negativo post ablacin

Riesgo Intermedio
Invasin microscpico del tumor
Ganglios
RTT+ despus ablacin Iodo
Histologa agresiva
Invasin vascular

Alto riesgo
Invasin tumoral
Reseccin incompleta tumor

Metstasis a distancia
Tg+

Riesgos ETA
Muy bajo : unifocal T1 < 1cm N0 M0 no
extensin a cpsula
Bajo riesgo > 1cm , N0 M0, O T2 N0M0
multifocal T1 N0M0
Alto riesgo T3-4 N1, M1

T x 131 Iodo

Tg(+) rastreo (-)

15 % de los pacientes presentan

Tg 10 ng/ml estimulada por TSH endgena
Tg 5 ng/ml estimulacin exgena con rhTSH
Sin evidencia de tejido tiroideo por imagen
Considerar causas de falsos negativos del rastreo
Lesiones muy pequeas
Lesiones que no concentran 131 Iodo
Preparacin inadecuada del paciente

Tiroglobulina en Biopsia por Aspiracin de

Ganglios Cervicales
Examen Citolgico de Biopsia por Aspiracin con Aguja Fina de Ganglios
Cervicales tienes 6 8% de resultados Falso Negativos y 5 10% de muestra
inadecuada
Citolgicamente son difciles de examinar por la presencia de linfocitos,
granulocitos, clulas gigantes multinucleadas, necrosis, pobre celularidad
epitelial y cambios qusticos
La deteccin de Tg en el aspirado de ganglios cervicales se ha propuesto desde
los 90s
En reciente metanlisis (24 estudios 2865 BAAFs) se observa sensiblidad de 95%
y especificidad de 94.5% en el dosaje de Tg en el lavado de aguja de BAAF de
ganglios cervicales

Conclusiones
Cncer diferenciado de tiroides tiene buen pronstico
En el seguimiento, uno de los objetivos ms importantes es
conseguir la supresin de la TSH
An existe data discordante en relacin al seguimiento CTD
con tiroglobulina
Medir niveles de Tg, con niveles Anticuerpos Antitiroglobulina

La tiroglobulina es un elemento ms que junto con otros

exmenes permitir seguimiento adecuado de pacientes con
CDT para individualizar tratamiento segn riesgo

XIII Congreso
Peruano de
Endocrinologa
S2 Tiroides

Marcador de un
tejido
Debe ser sintetizada y secretada exclusivamente
por dicho tejido
Debe estar presente en el suero de todos los
sujetos normales
Debe ser diferenciable de todos los otros
productos del tejido

Tiroglobulina
Es un marcador de tejido
tiroideo
La concentracin de Tg en el
suero puede estar modificada
en distintas situaciones
clnicas o farmacolgicas

Tiroglobulina
Niveles dependen:
1. Masa del tejido tiroideo
2. Del grado de lesion tisular
3. Del aporte de yodo y la capacidad el
tejido para incorporarlo
4. De la capacidad del tejido de sintetizar
y liberar tiroglobulina

Tiroglobulina
INMUNOENSAYOS

ISOTOPICOS
RADIOINMUNOENSAYO
INMUNORADIOMETRICOS

RIE
IRMA

NO ISOTOPICOS

ENZIMOINMUNOENSAYOS
QUIMIOLUMINISCENTES
ELECTROQUIMIOLUMINISCENTES
INMUNOFLUOROMETRICOS

ELISA
ICMA
ECLIA
IFMA

DETECCIN Y CUANTIFICACIN DE TRANSCRIPTOS DE mRMA TIROGLOBULINA

Determinacin de Tg
La Tg es un marcador especfico y til . Debe determinarse
mediante ensayos con una sensibilidad funcional inferior a 1
ng/mL
La presencia de anticuerpos anti-Tg puede interferir con el
anlisis, con mediacin falsamente negativa de Tg. Debe
medirse por lo tanto la presencia de dichos anticuerpos por
un mtodo sensible
Los anticuerpos anti-Tg disminuyen y desaparecen en
pacientes en remision, en 2 o 3 aos. Su persistencia o
reaparicin puede ser considerada como un indicador de
enfermedad.

Dosaje ARN mensajero para la TG

Rigel y col en la dcada 90 proponen
Medicin por transcripcin reversa seguida por amplificacin en cadena
por la polimerasa del ARNm de tiroglobulina

Mtodo no requiere la suspensin de Levotiroxina

No se afecta con niveles de anticuerpos
Detecta tiroglobulina anmala
Inicialmente gran expectativa por el mtodo de biologa molecular pero
en su forma actual no tiene ventaja sobre mtodos inmunomtricos
modernos

Seguimiento Tg

Sensibilidad del mtodo

Mtodo inmunoenzimtico ELISA , ultrasensible cuyo

lmite de deteccin es de 0.03 ng/ml permitira predecir
la aparicin de recurrencias en 80% de pacientes sin
estimulo TSH

Persistencia de niveles bajos con terapia supresiva

sugiere remisin

Incremento superior al 100% de los valores iniciales

indican recurrencia del CDT
Hauguen et col

Tiroglobulina
La falta de Tg detectable aun en presencia de recidiva local
o a distancia demostrable puede debersea :
Baja sensiblidad del mtodo de anlisis

Tumor no productor de Tg o secretora o secretor de Tg

anmala no detectada por el anticuerpo
Escaso tejido tumoral insuficiente para elevar Tg por
encima de la sensibilidad del mtodo
Anticuerpos anti I G circulantes interfieren con el
dosaje por mtodos inmunomtricos

Thyroglobulin measurement Techniques, clinical benefits and

pitfalls
Serum Tg is one of the most difficult biochemical tests for a
laboratory to maintain at a high level of precision and
reliability across the long clinical sampling interval typicall
employed when monitoring this condition. Physicians should
be aware that the diagnostic value of serum Tg measurement is
method-dependent, and that intermerthod differences still
approach 30% even after methods have been standardized on
the new CBR reference preparation. This dictates that, ideally,
serial serum Tg measurement in a patient should always be
made in the same laboratory by the same method
Endocrinol Metab Clin North A. 1995

Clinical Utility Thyroglobulin Antibody (TgAb)

Measuruments for Patients with Differentiated
Thyroid Cancers

Patients with Hashimotos thyroiditis

frequently have TgAb detected and may have a
higher risk for papillary thyroid cancer.
Although TgAb interferes with Tg IMA
measuruments, TgAb trends can be used as a
surrogate DTC tumor marker in preference to
Tg IMA, provided that the same method is
used.

Diagnostic value of thyroglobulin assay incervical lymph

node fine needle aspirations for metastatic
differentiated thyroid cancer
FNA-Tg measurument is the more accurate tool to detect neek
recurrences and metastases from DTC. Providing strict
standardization of preanalytical and analytical phase. FNA-Tg may
suffice to confirm or exclude neek DTC recurrence in patients with
concurrent well differentiated papillary cancer type, suspicious neek
ultrasound findings and increased serum thyroglobulin after
thyroidecromy. On the contrary, FNA Tg accuracy increase by addings
cytological examination when FNA is performed before
thyroidecromy, in patients with more aggresive histological types, and
if low undetectable serum thyroglobulin and/or possitvie serum
antithyroglobulin antibodies occur.

Thyroglobulin and thyroglobulin doubling time independently predict a

possitive 1SF-FDG PET/CT Patients with biochemical recurrence of
differentiated thyroid carcinoma

To asses the relationship between serum thryglobulin (Tg)

levels, Tg doubling time (Tg-DT) and the diagnostic
performance of (18) F-FDG PET/CT in detecting recurrences
of (131) I negative differentiated thyroid carcinoma.The
accuracy of (18)F FDG-PET/CT significantly improves when
the serum Tg level is above 5.5 ng/ml during levothyroxine
treatment or when the Tg DT is less than 1 year, independent
of the absolute value