Trabajo Final de

inmunologa
MTRO: David de la Mora
Equipo:
Alan Gabriel Jimnez Villa
Antonio Dayashi Iiguez Hernandez
Hector Topete Castillo

Patogenia de las infecciones

respiratorias por virus
La mayora de los virus que originan infecciones
respiratorias
agudas
generalmente
montan
infecciones locales (influenza A y B, sincitial
respiratorio, parainfluenza y rinovirus) y algunos
pueden causar infecciones sistmicas (sarampin,
rubola, entre otros).

Las caractersticas fisiolgicas y genticas del husped que, estn

estrechamente relacionadas con la sensibilidad de la clula receptora, lo que es
determinante para el tropismo del virus y sus interacciones tempranas como la
adherencia vrica o la liberacin de su cido nucleico en el interior de la clula.
Los antgenos vricos ms importantes para inducir la respuesta inmune son los
de la cubierta de protenas, para los virus desnudos y para los envueltos en
espigas de glicoprotena. Los virus que hacen infecciones sistmicas provocan
una respuesta inmune completa, sin embargo, la mayora de los virus que
infectan al tracto respiratorio, causan infecciones locales por lo que la
respuesta inmune generalmente es incompleta y de corta duracin.

Algunos mecanismos de cmo los virus podran

inducir sibilancias e hiperreactividad

La produccin de IgE especfica, disminucin de

la actividad adrenrgica, estimulacin colinrgica,
entre otros.

Patrones de infeccin
Las infecciones agudas son las ms entendidas y son caractersticas de
muchos virus, normalmente infectan al tracto respiratorio.

Son infecciones en las que hay una rpida produccin de virus infeccioso
seguida por una rpida resolucin y eliminacin de la infeccin por el
hospedero.
Son relativamente breves y en individuos sanos las clulas infectadas y las
partculas infectantes son completamente eliminados en pocos das.

Pueden ser asintomticas , pero producen partculas vricas. Para

limitar la infeccin aguda es muy importante la respuesta innata:

interferones, clulas asesinas naturales (NK) y clulas fagocticas,

posteriormente entra la respuesta adaptativa, anticuerpos y
clulas T citotxicas (Tc) y T cooperadoras (Th) que son
importantes para la resolucin final de la infeccin y para la
prevencin de futuras reinfecciones.

Neumona Virica
Paciente Masculino de 16 das de nacido,
ingresa al hospital con cianosis unngeal y
peribucal, asociado a aumento de frecuencia
ventilatoria.

Antecedentes

2 dias Antes de ingresar al hospital empieza a

presentar tos no productiva, rinorea hialina que
fue manejado con un cofactor va oral.

Produccin de IgE especfica

Se puede encontrar que los niveles de IgE especfica para ese virus estaban
incrementados en clulas epiteliales y secreciones nasofarngeas (segn los estudios de
Welliver), asociando este hecho con las sibilancias y la obstruccin de vas respiratorias.
Adems, una correlacin entre concentraciones altas de histamina en secreciones y
disminucin
de
la
presin
parcial
de
oxgeno
(hipoxia).
Durante la infeccin por VSR se estimula la produccin de anticuerpos IgE especficos
causan
la
sensibilizacin
de
las
clulas
cebadas.
Al ocurrir una subsecuente infeccin, el VSR interacta con los anticuerpos IgE
especficos y activa la liberacin de los mediadores de las clulas cebadas, con el eventual
desarrollo de hiperreactividad y obstruccin de las vas respiratorias.

Disminucin de la actividad -adrenrgica inducida por

virus

Los receptores -adrenrgicos estn localizados en el

msculo liso de las vas respiratorias y en las membranas de
las clulas polimorfonucleares, los cuales estn regulados
por el sistema nervioso autnomo.

La estimulacin con agonistas -adrenrgicos relajan el

msculo liso de las vas respiratorias, inhiben la liberacin de
mediadores y disminuyen la respuesta inflamatoria

Estimulacin colinergica
Se dar por las fibras perifricas del sistema nervioso
autnomo, sintetizar y liberar acetilcolina, se les llama fibras
colinrgicas
y
actan
mediante
la
acetilcolina.
El resultado de la estimulacin colinrgica es la constriccin
del msculo liso de las vas respiratorias, incrementar la
respuesta inflamatoria por leucocitos y la liberacin de
mediadores.

Dao
epitelial:
En las infecciones vricas el epitelio respiratorio funciona
como una barrera protectora y produce sustancias que
modulan la sensibilidad y el tono muscular.
Celulas
inflamatorias:
infecciones vricas, pueden reclutar clulas inflamatorias
como eosinfilos, neutrfilos, basfilos, monocitos,
macrfagos, clulas cebadas, linfocitos T y estimular sus
funciones biolgicas, al ser activadas liberan mediadores,
citocinas u otros compuestos que incrementan la respuesta
inflamatoria.

Celulas inflamatorias:

a) Neutrfilos. Liberan una serie de metabolitos de oxgeno que son txicos y daan el tejido de las vas respiratorias, provocando
descamacin, inflamacin, obstruccin e hiperreactividad. En las infecciones respiratorias por virus, los neutrfilos son activados y
reclutados en las vas respiratorias y probablemente generan metabolitos de oxgeno u otros metabolitos inflamatorios o citocinas que
causan dao y una reaccin de hiperreactividad tarda
b) Eosinfilos.Los eosinfilos liberan mediadores como leucotrienos (LTC4), factor activador de plaquetas (PAF), protena bsica
principal
y
la
protena
catinica
eosinoflica.

c) Basfilos. Durante la infeccin de las vas respiratorias por virus, se ha sugerido que los basfilos pueden ser responsables de las
sibilancias y causar obstruccin e hiperreactividad de las vas
d) Clulas cebadas. Poseen receptores con alta afinidad por la IgE y participan en reacciones de hipersensibilidad, liberan histamina y
leucotrienos, ambos se incrementan en secreciones respiratorias de lactantes con sibilancias de origen vrico.
e) Macrfagos. Los macrfagos alveolares abundan en las vas respiratorias y son de defensa primordialmente ante virus. Los mecanismos
de la actividad antiviral de los macrfagos podran presentarse durante la replicacin vrica en ellos, por estimular la liberacin de
interferones o de citocinas, por ejemplo, en la infeccin de macrfagos por VSR, provoca un incremento de la secrecin del factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-), as como de las interleucinas IL-8 e IL-6. Tambin se ha observado que expresan niveles altos de la
molcula de adhesin intercelular-1 (ICAM-1), molcula que es receptor especfico para algunos virus.

Celulas inflamatorias:

f) Monocitos. Tambin expresan altos niveles de ICAM-1. Cuando los monocitos se activan, producen y
liberan IFN-, IFN-, IL-1, IL-6 y TNF- en lavados nasales. todas las citrinas ( excepto IFN-)
potencializan la produccin del factor estimulante de colonias de macrfagos granulocitos (GM-CSF).
El incremento de IFN- induce exacerbaciones de asma, puede tener un efecto protector cuando inhibe la
produccin de IL-4 e IL-5 por clulas T CD4 humanas, asociadas a procesos inflamatorios. Tambin
producen IL-10, citocina antiinflamatoria que inhibe la produccin de IL-4 e IL-534.
g) Linfocitos. Los linfocitos T desempean una funcin importante. Actan como inmunorreguladores y
producen
citocinas.
se clasifican en dos tipos: las clulas Th1 secretan IL-2, IF- y linfotoxina,
las clulas Th2 secretan IL-4, IL-5, IL-6, y IL-10.
La respuesta Th1 se asocia con la inmunidad antiviral. La protena G del VSR estimula la respuesta tipo
Th2 y esto explicara la sintomatologa de las vas respiratorias.

Estimulacin de mediadores qumicos

En las secreciones nasofarngeas y en el plasma de individuos infectados, se han encontrado concentraciones elevadas de mediadores
inflamatorios y se les ha asociado de manera importante con episodios de sibilancias e hiperreactividad de vas respiratorias, tambin son
considerados como causantes o desencadenantes de asma.
Los ms importantes son los siguientes:
a) Histamina. Es un mediador qumico, liberado por varias clulas como basfilos, leucocitos, clulas cebadas, etc.
Estudios in vitro e in vivo han demostrado concentraciones altas de histamina en secreciones nasofarngeas y en el plasma de individuos
infectados tanto por el VSR como por otros virus respiratorios. La respuesta a la secrecin de este mediador es la inflamacin y
obstruccin de las vas respiratorias.
b) Leucotrienos. Constituyen un grupo de mediadores inflamatorios lipdicos derivados del cido araquidnico a travs de la va de la
enzima 5-lipoxigenasa. Los leucotrienos son liberados por las clulas inflamatorias primarias que participan en la inflamacin, as como por las
clulas endoteliales y epiteliales de las vas respiratorias. Son broncoconstrictores muy potentes que afectan tanto a las vas respiratorias
superiores como a las inferiores. Tambin se ha demostrado que aumentan la permeabilidad vascular y la produccin de moco, y algunas
evidencias indican que los leucotrienos desempean un papel importante en el origen de las sibilancias.

Estimulacin de mediadores qumicos

c) Productos de la ciclooxigenasa del cido araquidnico. Los productos de la ciclooxigenasa del cido araquidnico
incluyen a las prostanglandinas y tromboxano. Son broncoconstrictores potentes y se ha demostrado un aumento en las
concentraciones del metabolito primario de la prostaglandina del tipo 2a en clulas plasmticas de lactantes con
bronquiolitis por VSR y ms an en aqullos con sibilancias recurrentes.
Tambin se ha reportado que la prostanglandina del tipo E2 tiene un efecto inhibitorio que podra proteger a las vas
respiratorias de un efecto broncoconstrictor. Se sugiere que el dao vrico del epitelio puede dar como resultado la
prdida de estas prostanglandinas protectoras. Tambin se ha comprobado que los complejos de VSR-anticuerpo,
causan
un
aumento
en
la
liberacin
de
tromboxano,
por
neutrfilos.
d) Factor activador de plaquetas. Induce una respuesta inflamatoria, estimula la produccin de moco en las vas
respiratorias, altera la depuracin mucociliar y aumenta la permeabilidad microvascular pulmonar. Es liberado por
macrfagos, eosinfilos y neutrfilos. Estudios in vitro con fagocitos mononucleares han demostrado que al momento
de la replicacin del VSR, estimula la sntesis del factor activador de plaquetas.
De estos resultados se ha sugerido que este factor puede tener un papel importante en la respuesta inflamatoria
provocada por el VSR34,36.

Estimulacin de mediadores qumicos

e) Complemento. Las anafilotxinas (C3a y C5a) del complemento inducen la liberacin de histamina, prostanglandinas y leucotrienos,
favoreciendo la broncoconstriccin. C5a es un factor quimiotctico para diversas clulas inflamatorias. C5a y C3a se han encontrado en
concentraciones altas en las vas respiratorias superiores durante la infeccin por el virus de influenza A y tambin se ha comprobado que
clulas infectadas por VSR activan el complemento.
f) Cininas. Son pptidos vasoactivos potentes que se forman en los tejidos o fluidos y que pueden estar involucrados en la patognesis de
enfermedades
como
el
asma
por
su
accin
inflamatoria
y
broncoconstrictora.
En los nervios sensitivos no mielinizados de las vas respiratorias se encuentra la sustancia P, neuropptido potente del grupo de las
taquicininas
que
al
ser
liberada
por
reflejo
axnico
local,
potencializa
la
neurotransmisin
colinrgica.
Se ha descrito una amplia variedad de efectos proinflamatorios de la sustancia P como: regulacin de la secrecin de la glndula submucosa y
aumento en la liberacin de acetilcolina de los nervios parasimpticos, as como el aumento en la permeabilidad vascular, constriccin del
msculo liso, estimulacin de la degranulacin de las clulas cebadas y la adhesin eosinoflica y neutroflica al endotelio vascular, entre otras.
Adems, La infeccin de cobayos con el virus de parainfluenza 1 ha mostrado un incremento en la sustancia P, lo que induce contraccin del
msculo liso de las vas respiratorias.
g) xido ntrico. Tiene como funcin ser mediador, derivado del epitelio involucrado en el asma. Se le atribuyen varios efectos como:
antiviral, incrementar el flujo sanguneo bronquial, infiltracin eosinflica, dao epitelial, potente vasodilatador, inhibir la proliferacin de las
clulas Th1 por cambio de fenotipo a Th2 y, en pacientes con asma se ha observado que despus de una infeccin experimental con
rinovirus, hay incremento en los niveles de NO exhalado.

Estimulacin de mediadores qumicos

h) Citocinas. Son protenas pequeas que actan de forma general en los procesos celulares de diferenciacin, activacin y defensa inmunolgica.
Son secretadas por todas las clulas como consecuencia de la interaccin con agentes infecciosos y por acciones mecnicas (estrs celular).
Interactan a travs de una red compleja en las respuestas inmune e inflamatoria, existe una gran variedad de citosinas.
Existen citocinas que tienen propiedades quimiotcticas por lo que se les denomina quimiocinas y en general son de 8 a 10kDa. Todas ellas
comparten
entre
el
20
y
el
70%
de
homologa
en
su
secuencia
de
aminocidos.
Tomando en cuenta la posicin relativa de sus residuos de cistena se han subdivididos en cuatro familias . Dos han sido ampliamente estudiadas:
quimiocinas y , contienen cuatro residuos de cistena, forman la familia ms grande y, hay dos quimiocinas que no se encuentran en esta clasificacin
que
son
la
linfotactina
y
la
fractalina.
Entre los virus que inducen la liberacin de quimiocinas se puede mencionar a: VSR, rinovirus, influenza y parainfluenza . Se ha observado que el
VSR en lneas celulares aumenta la produccin de IL-6, IL- 8, RANTES, protena inflamatoria de macrfagos (MIP-1a), GM-CSF y la IL-114248.
La IL-8 es una quimiocina que promueve el reclutamientode neutrfilos y eosinfilos, responsables en parte del proceso inflamatorio. Estudios con
expectoracin sugieren un papel importante de esta quimiocina en las exacerbaciones de asma. RANTES es una quimiocina potente para
eosinfilos
e
induce
la
exocitosis
de
la
protena
catinica
eosinoflica.
Tambin es quimotctica para basfilos y clulas T CD443. MIP-1 es menos potente que RANTES como quimotctico de eosinfilos, pero es
mediador importante en la respuesta inflamatoria durante una infeccin por virus, ya que estimula la liberacin de histamina en basfilos y clulas
cebadas. Por sus propiedades se sugiere que pueden ser mediadores importantes durante exacerbaciones de asma inducida por infecciones vricas. En
nios, se les ha encontrado en concentraciones altas en secreciones nasales durante exacerbaciones de asma asociadas con infeccin provocada por
VSR
y
rinovirus.

Actualmente, se ha demostrado que la infeccin por rinovirus promueve la infiltracin de neutrfilos y la produccin intranasal de citocinas y
quimiocinas como IL-1, IL-8, IL6, TNF-, RANTES y GM-CSF, las cuales alcanzan su mxima produccin durante la replicacin del
virus.

Estimulacin de mediadores qumicos

i) Molculas de adhesin intercelular 1 (ICAM-1). Las ICAM-1 son receptores localizados en el endotelio vascular, epitelio de las
vas respiratorias y en las clulas presentadoras de antgenos y sus ligandos se encuentran en leucocitos en circulacin.
las clulas epiteliales de las vas respiratorias humanas en cultivo, producen un incremento en los niveles de ICAM-1 y en la adhesin
de eosinfilos y neutrfilos en respuesta a citocinas inflamatorias y a la infeccin de varios virus respiratorios como VSR,
parainfluenza y rinovirus.
Los rinovirus se adhieren a la superficie de las clulas por medio del receptor ICAM-1, y sugieren que la infeccin por rinovirus
conduce a un aumento en la expresin de ICAM-1 en las vas respiratorias superiores, induciendo el reclutamiento de eosinfilos y
neutrfilos, incrementando as la actividad inflamatoria y ocasionando hiperreactividad y sibilancias.
Lo anterior puede explicar la persistencia y severidad de la inflamacin en individuos susceptibles a la infeccin vrica. En las clulas
presentadoras de antgenos el ICAM-1 es necesario para que los linfocitos T sean reconocidos por el antgeno.
La interaccin rinovirus-linfocito activa a las clulas T promoviendo la liberacin de IFN- y TNF que, incrementan la cantidad de
receptores ICAM-1 de la superficie celular, propagando la infeccin y amplificando la respuesta inflamatoria.
j) -defensinas. Son pptidos pequeos de 2.5 a 4.5kDa, catinicos ricos en cistena y con uniones disulfuro. Se expresan en la
superficie del epitelio respiratorio y otros
Se ha sugerido que participan en la defensa del hospedero. La expresin de las -defensinas est regulada por una respuesta a
procesos inflamatorios o infecciosos, por lo que puede ser activada por bacterias, virus u otros microorganismos.