Síndrome de Marfan SEMINARIO

Sndrome de Marfan
HOSPITAL INFANTIL DE MXICO FEDERICO

GMEZ
DR. LUIS ALBERTO GONZLEZ NIETO R1 DE
GENTICA MEDICA
Definicin
El
sndrome de Marfan
(#154700) es una enfermedad
sistmica del tejido conectivo
con un alto grado de
variabilidad clnica.
Caracterizado por alteraciones
oftalmolgicas, esquelticas y
cardiovasculares. Es causado
por mutaciones en el gen FBN1
que codifica para la fibrilina 1.
Dietz H. Marfan syndrome. Genereviews, 2011
Historia
En 1986 el Antoine Bernard-Jean
Marfan present el caso de una nia

de 5 aos con extremidades y dedos
desproporcionadamente largos y le
denomin dolichostenomlie (Del
griego dolikhs, alargado o largo,
stenos, estrecho y melos, miembro).
Barriales-Villa R. Garca-Giustiniani D. Monserrat L. Gentica del sndrome de Marfan. Cardiocare 2011
Historia
En 1986 se identific la fibrilina 1 como componente
principal de la matriz extracelular presente en todos los

tejidos.
En 1991 se relacion el gen de la fibrilina (FBN1) con el
sndrome de Marfan.
Hasta la fecha se han identificado ms de 1700 mutaciones
en este gen.
Epidemiologa
La prevalencia del sndrome de Marfan varia de
1/5000 a 1/10 000 nacidos vivos.

La relacin hombre mujer es 1:1
El 75% de los pacientes con sndrome de Marfan con
el fenotipo clsico tienen antecedentes familiares.
Caadas V, Vilacosta I, Bruna I, Fuster V. Marfan syndrome. Part 1: pathophysiology and

diagnosis. Nature reviews. Cardiology, 2010
Gentica
Es autosmico dominante.
Alta penetrancia.
Alta heterogeneidad fenotpica.
El sndrome de Marfan es causado por una mutacin en el
gen FBN1 (15q21.1) que codifica para la fibrilina 1.
Bolar N. Van Laer L. Loeys B. Marfan syndrome: from gene to therapy. Curr Opin Pediatr,
2012
Caractersticas clnicas
Manifestaciones clnicas
Oftalmolgicas:
Ectopia lentis
Miopa
Desprendimiento de retina
Glaucoma
Cataratas
Esquelticas:
Talla alta
Dolicoestenomelia
ndice SS/SI <0.86
ndice brazada/talla >1.05
Pectus excavatum
Trax en quilla
Escoliosis
Aracnodactilia
Signo del pulgar y la mueca (Steinberg y Walker-Murdoch)
Pie plano
Disminucin de la flexibilidad del codo
Protrusin acetabular
Caractersticas faciales
Cara larga
Enoftalmos
Fisuras palpebrales descendentes
Hipoplasia malar
Micrognatia o retrognatia
Paladar arqueado
Cardiovasculares
Dilatacin de la aorta a nivel de los senos de valsalva
Necrosis qustica de media

Riesgo de diseccin con 5 cm de dilatacin
De manera secundaria se presenta regurgitacin aortica
Diseccin aortica
Prolapso de la vlvula tricuspide
Dilatacin de la arteria pulmonar proximal
Disfuncin valvular
Sobrecarga de volumen con dilatacin ventricular izquierda

Genera ICC, la principal causa de morbi-mortalidad
cardiovascular
Dura
Ectasia dural
Erosin sea y atrapamiento

nervioso
Fuga de LCR
Piel
Hernias
Estras
Disminucin de la masa muscular y grasa
Bulas de pulmonares
Aumento del volumen total residual

Predisposicin a neumotrax espontaneo
Diagnstico
Diagnstico
Se concede mayor valor a el aneurisma/diseccin de
la raz artica y la ectopia lentis, es suficiente la

combinacin de ambas para establecer el
diagnstico.
El score sistmico gua el diagnstico cuando est
presente la enfermedad artica pero no la ectopia

lentis.
Cabrera F. Gallego P. Evangelista M. Nuevos criterios diagnsticos en el sndrome de Marfan.

Cardiocore, 2011
Criterios Ghent revisados para diagnstico de sndrome de Marfan

En ausencia de historia familiar de sndrome de Marfan
1. Ao (Z 2) y EL=SMF a
2. Ao (Z 2) y mutacin FBN1=SMF
3. Ao (Z 2) y score sistmico (7 puntos)=SMF a
4. EL y FBN1 identificada en individuos con aneurisma artico=SMF
EL con o sin score sistmico, sin mutacin en FBN1, o con mutacin FBN1 no
relacionada con aneurisma/diseccin artica=SEL
Ao (Z 2) y score sistmico (5) sin EL=MASS
En presencia de historia familiar (HF) de sndrome de Marfan
5. EL y HF de SMF=SMF
6. Score sistmico 7 puntos y HF de SMF=SMF a
7. Ao (Z 2 en mayores de 20 aos, Z 3 en menores de 20 aos) e HF de
SMF=SMF a

Cardiocore, 2011
Score de hallazgos sistmicos

Signo de la mueca y el pulgar: 3 (signo de la mueca o pulgar: 1)
Pectus carinatum: 2 (pectus excavatum o asimetra pectoral: 1)
Deformidad retropi: 2 (pie plano: 1)
Neumotrax: 2
Ectasia dural: 2
Protrusin acetabular: 2
SS/SI reducida y ratio brazo/estatura incrementada y escoliosis no severa: 1
Escoliosis o cifosis toracolumbar: 1
Extensin reducida del codo: 1
Hallazgos faciales (3/5): 1 (dolicocefalia, enoftalmos, fisura palpebral baja,
hipoplasia malar, retrognatia)
Estra cutnea: 1
Miopa >3 dioptras: 1
Prolapso mitral (todos los tipos): 1
Total mximo 20 puntos; un score 7 indica afectacin sistmica.

MS/MI: ratio segmento superior/inferior
Cardiocore, 2011
Sndrome Marfan emergente y enfermedad del tejido conectivo

inespecfica
Sndrome de Marfan emergente
Pacientes jvenes con historia familiar y estudio gentico no

diagnstico y score sistmico <7 o Ao Z > 3
Enfermedad del tejido conectivo inespecfica
Pacientes jvenes sin historia familiar, score sistmico <7 o Ao

Z < 3, con solo un sistema afectado (p. ej., esqueltico)
Sanchez R. Enfermedad de Marfan: Revisin clinicoteraputica y guas de seguimiento. Seminarios de

la fundacin Espaola de Reumatologa, 2011
Diagnstico diferencial
Hoffjan S. Genetic Dissection of Marfan Syndrome and Related Connective Tissue Disorders. Molecular
syndromology, 2012
El sndrome
Loeys-Dietz
TGFBR1 TGFBR2
SMAD3
AD
tortuosidad
generalizada
arterial, aneurismas arteriales /
diseccin artica y perifrica,
vula bfida / paladar hendido,
hipertelorismo, craneosinostosis,
contracturas, piel translcida,
fcil aparicin de hematomas
osteoartritis
Tipo de Ehlers-Danlos
IV
COL3A1
AD
Aneurismas de las arterias de tamao mediano,

la piel translcida, fcil aparicin de
hematomas, curacin anormal de heridas,
formacin de cicatrices hipertrficas, rotura
intestinal, ruptura uterina
Tipo de Ehlers-Danlos
VIA
PLOD1
AR
piel hiperextensible, fcil aparicin de

hematomas, cicatrices hipertrficas,
hiperlaxitud articular, escoliosis progresiva
Sndrome de ectopia
del cristalino
FBN1
AD
LTBP2
ADAMTSL4
ectopia del cristalino sin aneurisma

de aorta / diseccin
Cutis laxa, AR Tipo 1
FBLN4
la piel hipoelstica, tortuosidad

arterial, aneurismas, enfisema
AR
Aracnodactilia
contractural
congnita
FBN2
AD
mltiples contracturas articulares,

aracnodactilia, cifoescoliosis grave, hipotona
muscular, orejas arrugadas
Homocistinuria
CBS
AR
rasgos esquelticos marfanoides, ectopia del

cristalino, miopa severa, discapacidad
intelectual de leve a moderada,
tromboembolismo
Bases moleculares
FBN1
El gen FBN1
Se localiza en 15q21.1
Codifica para la fibrilina 1
Consta de 65 exones
Estructura de la fibrilina 1
La fibrilina es una glicoprotena de 350 KD, rica
en cistena y presenta en su estructura una

secuencia semejante al factor de crecimiento
epidrmico (EGF) y otra parecida al factor de
crecimiento y transformacin del fibroblasto
(FG1).
http://www.omim.org/entry/154700
Deteccin de la mutacin
Secuenciacin directa de los exones y regiones intrnicas flanqueantes
Cromatografa lquida desnaturalizante de alto rendimiento, con
confirmacin posterior por secuenciacin directa.

Cuando no se identifica una mutacin y existe una alta sospecha clnica
de la presencia de la enfermedad, pueden buscarse grandes

delecciones/duplicaciones
utilizando MLPA (multiplex ligationdependent probe amplification).
Anlisis de ligamiento. Puede ser utilizado para determinar si un
individuo ha heredado un alelo del gen FBN1 que est asociado con el
sndrome en varios miembros de la familia.
47 exones codifican un dominio
completo EGF y 43 de estos incluyen

la secuencia consenso para la unin
al calcio.
Cada uno de los dominios EGF-like
contiene seis residuos altamente

conservados de cistena que forman
tres puentes disulfuro dando lugar a
una estructura de lmina qu est
implicada en la unin al calcio.
El calcio juega un papel muy

importante en la estabilidad del
dominio y confiere una mayor
resistencia a la degradacin
proteoltica.
La fibrilina es el principal componente de las microfibrillas
de la matriz extracelular. Estas fibrillas aportan un

andamiaje sobre el cual se deposita tropoelastina para
formar las fibras elsticas.
Las microfibrillas se distribuyen por todo el cuerpo son
abundantes en la aorta, ligamentos y znulas ciliares que

dan soporte al cristalino.
http://www.omim.org/entry/154700
Fisiopatologa
El-Hamamsy I and Yacoub M H (2009) Cellular and molecular mechanisms of thoracic aortic aneurysms
Nat Rev Cardiol doi:10.1038/nrcardio.2009.191
El-Hamamsy I and Yacoub M H (2009) Cellular and molecular mechanisms of thoracic aortic aneurysms
Nat Rev Cardiol doi:10.1038/nrcardio.2009.191
Fisiopatologa
No hay robusta correlacin genotipo-fenotipo pero las
mutaciones en los exones 24-32 tienden a predecir un

fenotipo ms grave (las mutaciones del sndrome de
Marfan neonatal estn en esta regin).
La mayora de las mutaciones en FBN1 son mutaciones
de sentido errneo que alteran un solo aa de los 2871

que constituyen la protena, usualmente en el dominio
similar al factor de crecimiento (EGF-like) y afecta a los
residuos de cistena o aminocidos implicados en la
unin al calcio.
Correlacin genotipo-fenotipo
Se
ha encontrado poca correlacin genotipofenotipo. La identificacin de una mutacin en un

individuo afectado tiene poco valor pronstico.
Algunas generalizaciones son las siguientes:
Las mutaciones entre los exones 24 y 32 producen fenotipos

ms severos y ms progresivos de la enfermedad.
Las inserciones o deleciones con cambio o desplazamiento del

marco de lectura o errores en el corte y empalme se asocian a
formas ms severas de la enfermedad.
Fisiopatologa
El TGF- es una citocina que forma parte de muchas
funciones celulares (proliferacin, diferenciacin y

apoptosis) y juega un papel central en el mantenimiento de
la homeostasis de la matriz extracelular.
El TGF- se mantiene inactivo unido a las microfibrillas y
otras protenas de la matriz extracelular.

Fisiopatologa
Por lo tanto la fibrilina 1, principal constituyente de
las microfibrillas, ejerce control sobre el TGF- . Por

lo tanto las formas mutadas de la fibrilina 1 fracasan
en mantener secuestrado al TGF- y este ejerce una
accin excesiva.

Hayashi H. Sakai T. Biological significance of local TGF- activation in liver diseases. Front. Physiol,
2012
Fisiopatologa
En pacientes con sndrome de Marfan, la capa media
de la aorta muestra anormalidades como:
Fragmentacin
Desorganizacin
prdida de la lmina elstica y su sustitucin por un material
basfilo formado por glucosaminoglicanos.
zonas con pocas clulas y, por tanto, un aspecto lacunar
desarrollan que se denominan 'necrosis qustica de la media ".

Fisiopatologa
Se proponen dos mecanismos para explicar la
debilidad de la pared aortica.
Efecto dominante negativo.
La haploinsuficiencia.
Tratamiento
Tratamiento
El control de los pacientes con sndrome de Marfan
se dirige principalmente hacia el control de la

enfermedad artica.
Los pacientes con sndrome de Marfan se deben
realizar un ecocardiograma cada 6 meses despus del
diagnstico.
Cuando los dimetros articos permanecen estables
durante al menos dos exmenes consecutivos, los
controles se puede realizar anualmente.
Kumar A. Agarwal S. Marfan syndrome: An eyesight of syndrome. Metagene, 2014
Tratamiento

Tratamiento con bloqueadores

Los beneficios de los bloqueadores son atribuidos a
la reduccin del estrs en la pared aortica. Se debe a

su efecto inotropico y cronotropico negativo.
Se ha demostrado que los bloqueadores reducen la
velocidad de progresin de la dilatacin aortica.
No se ha reportado impacto en la supervivencia
No han demostrado prevenir el desarrollo de
diseccin aortica ni evitar la necesidad de ciruga
profilctica.
Tratamiento con bloqueadores

Un estudio mostr que la velocidad de dilatacin de
la aorta cambia durante la vida de un paciente.

Dilatacin de la raz artica alcanza un pico entre los
6 y los 14 aos de edad
Por lo tanto, si la terapia -bloqueante se considera,
que debe iniciarse antes de la pubertad y se
mantendr durante toda la vida, incluso en pacientes
que se someten a ciruga profilctica.

Las recomendaciones actuales aconsejan el uso
temprano de -bloqueantes en todos los pacientes

con sndrome de Marfan, independiente del
dimetro de la aorta.
Los -bloqueantes ms utilizadas en nios son el
atenolol y el propranolol.

Bloqueo del sistema renina angiotensina

La evidencia de que el sistema renina angiotensina
aldosterona juega un papel importante en la

patognesis de la dilatacin aortica ha aumentado en
los ltimos aos.
Los IECAs y ARAs son alternativas a la terapia con
bloqueadores.

Los receptores AT2 se han implicado en la inhibicin
de la proliferacin celular, diferenciacin y

apoptosis.
En la pared aortica la angiotensina se une a
receptores AT1 y estimula la proliferacin de clulas
musculares, favorece la fibrosis e incrementa la
proliferacin de proteasas.
Los efectos de la angiotensina II estn mediados, en
parte, por el TGF y la unin de la angiotensina II a
AT1 incrementa los niveles de TGF .
Darrell W. et al. Molecular mechanisms of thoracic aortic dissection. 2013
En un estudio no aleatorizado, retrospectivo que
incluy 18 nios con notable dilatacin de la raz

artica mostr que la adicin de ARA al tratamiento
con -bloqueantes condujo a una marcada reduccin
en la velocidad de crecimiento de los dimetros
articos en los senos de Valsalva.

Bloqueadores del sistema renina aldosterona o bloqueadores

A systematic review of the pharmacological management of aortic root
dilation in Marfan syndrome. Varsha Thakur Kathryn N. Rankin, Lisa

Hartling and Andrew S. Mackie, 2012.
Examin el uso de beta-bloqueadores, inhibidores de la enzima
convertidora de la angiotensina y bloqueadores del receptor de

angiotensina II en el tratamiento de la dilatacin artica en esta
enfermedad.
La variable primaria fue la mortalidad
Las variables secundarias fueron: la diseccin artica, la necesidad de
la reparacin quirrgica electiva, el cambio en la dilatacin de la aorta,
y los eventos adversos.
Thakur K. Hartling L. Mackie A. A systematic review of the pharmacological management of

aortic root dilation in Marfan syndrome. 2012
La mortalidad no se vio afectada por la terapia con medicamentos.

Todas las clases de frmacos se asociaron con una disminucin en la tasa de
dilatacin artica.
Ninguno tuvo un impacto en otros resultados secundarios.
Conclusiones : Sobre la base de las pruebas existentes, los betabloqueantes, los IECA
y ARA II retardan la progresin de la dilatacin artica en el sndrome de Marfan.

Los IECA y ARA II pueden tener ms efecto que los betabloqueantes; Sin embargo,
se necesitan ms estudios metodolgicamente rigurosos para evaluar el impacto de

la terapia farmacolgica en los resultados clnicos.
Thakur K. Hartling L. Mackie A. A systematic review of the pharmacological management of

aortic root dilation in Marfan syndrome. 2012
Tratamiento con doxiciclina

La doxiciclina acta como una inhibidor inespecfico de
una amplia gama de metaloproteasas.

La administracin de este medicamento a un modelo de
ratn del sndrome de Marfan inhibe la expresin de
MMP-2 y MMP-9 y la reduccin de la fragmentacin de
las fibras elsticas, retrasando as la ruptura del
aneurisma.
Adems, el tratamiento con este frmaco se asoci con
mejora de la funcin endotelial, la mejora de las
propiedades elsticas, y la preservacin de la estructura
histolgica de la pared artica.
Manejo cardiovascular
Las manifestaciones cardiovasculares deben ser
manejados por un cardilogo que est familiarizado

con MFS.
La reparacin quirrgica de la aorta se realiza en las
siguientes condiciones:
A) la medicin mxima se aproxima a 5,0 cm en adultos o

nios mayores
B) la tasa de aumento del dimetro artico se aproxima a 1,0
cm por ao
C) hay insuficiencia artica progresiva.
La terapia quirrgica est indicada en personas con
antecedentes familiares de la diseccin artica

temprana.
Muchas personas reciben un procedimiento de
preservacin de la vlvula que evita la necesidad de
anticoagulacin crnica.


Manejo oftalmolgico
La miopa puede ser controlada con lentes.
La luxacin del cristalino puede requerir afaquia
quirrgica si la lente es libremente mvil o el

margen de la lente obstruye la visin.
Se puede colocar una lente artificial
La correccin visual es obligatoria en los nios
pequeos en riesgo de ambliopa.
Manejo de las manifestaciones esquelticas

Puede ser necesaria la estabilizacin quirrgica de la columna
vertebral.
El pectus excavatum grave requiere intervencin quirrgica
La protrusin acetabular se asocia con dolor o limitaciones
funcionales. Sin embargo, la intervencin quirrgica rara vez
est indicada.
Pie plano es a menudo asociada con la rotacin hacia el interior
en el tobillo, fatiga de las piernas y calambres musculares.
Apiamiento dental requiere ortodoncia o el uso de un
expansor palatino.
El uso de los suplementos hormonales para limitar la altura
adulta rara vez se utiliza.
Manejo en el embarazo
Las mujeres embarazadas con Sx de Marfan tienen
un riesgo aumentado de presentar diseccin aortica

aguda. Puede ocurrir durante el embarazo, el parto y
el postparto.
Se prefiere cesrea en mujeres con dilatacin aortica.
El bypass durante el embarazo est asociado a una
mortalidad materna de 3% y fetal del 20%.

Síndrome de Marfan SEMINARIO

Hochgeladen von

Dokumentinformationen

Copyright

Verfügbare Formate

Dieses Dokument teilen

Dokument teilen oder einbetten

Freigabeoptionen

Stufen Sie dieses Dokument als nützlich ein?

Sind diese Inhalte unangemessen?

Copyright:

Verfügbare Formate

Síndrome de Marfan SEMINARIO

Hochgeladen von

Copyright:

Verfügbare Formate

Sndrome de Marfan

HOSPITAL INFANTIL DE MXICO FEDERICO

Caracterizado por alteraciones

Dietz H. Marfan syndrome. Genereviews, 2011

Marfan present el caso de una nia

Barriales-Villa R. Garca-Giustiniani D. Monserrat L. Gentica del sndrome de Marfan. Cardiocare 2011

principal de la matriz extracelular presente en todos los

Barriales-Villa R. Garca-Giustiniani D. Monserrat L. Gentica del sndrome de Marfan. Cardiocare 2011

1/5000 a 1/10 000 nacidos vivos.

Caadas V, Vilacosta I, Bruna I, Fuster V. Marfan syndrome. Part 1: pathophysiology and

gen FBN1 (15q21.1) que codifica para la fibrilina 1.

Dietz H. Marfan syndrome. Genereviews, 2011

Signo del pulgar y la mueca (Steinberg y Walker-Murdoch)

Dietz H. Marfan syndrome. Genereviews, 2011

Dilatacin de la aorta a nivel de los senos de valsalva

Necrosis qustica de media

Sobrecarga de volumen con dilatacin ventricular izquierda

Erosin sea y atrapamiento

Dietz H. Marfan syndrome. Genereviews, 2011

Aumento del volumen total residual

Dietz H. Marfan syndrome. Genereviews, 2011

la raz artica y la ectopia lentis, es suficiente la

presente la enfermedad artica pero no la ectopia

Cabrera F. Gallego P. Evangelista M. Nuevos criterios diagnsticos en el sndrome de Marfan.

Criterios Ghent revisados para diagnstico de sndrome de Marfan

Cabrera F. Gallego P. Evangelista M. Nuevos criterios diagnsticos en el sndrome de Marfan.

Score de hallazgos sistmicos

Total mximo 20 puntos; un score 7 indica afectacin sistmica.

Sndrome Marfan emergente y enfermedad del tejido conectivo

Sndrome de Marfan emergente

Pacientes jvenes con historia familiar y estudio gentico no

Enfermedad del tejido conectivo inespecfica

Pacientes jvenes sin historia familiar, score sistmico <7 o Ao

Sanchez R. Enfermedad de Marfan: Revisin clinicoteraputica y guas de seguimiento. Seminarios de

Aneurismas de las arterias de tamao mediano,

piel hiperextensible, fcil aparicin de

ectopia del cristalino sin aneurisma

Cutis laxa, AR Tipo 1

la piel hipoelstica, tortuosidad

mltiples contracturas articulares,

rasgos esquelticos marfanoides, ectopia del

Barriales-Villa R. Garca-Giustiniani D. Monserrat L. Gentica del sndrome de Marfan. Cardiocare 2011

en cistena y presenta en su estructura una

confirmacin posterior por secuenciacin directa.

de la presencia de la enfermedad, pueden buscarse grandes

completo EGF y 43 de estos incluyen

contiene seis residuos altamente

El calcio juega un papel muy

Barriales-Villa R. Garca-Giustiniani D. Monserrat L. Gentica del sndrome de Marfan. Cardiocare 2011

de la matriz extracelular. Estas fibrillas aportan un

abundantes en la aorta, ligamentos y znulas ciliares que

mutaciones en los exones 24-32 tienden a predecir un

de sentido errneo que alteran un solo aa de los 2871

ha encontrado poca correlacin genotipofenotipo. La identificacin de una mutacin en un

Las mutaciones entre los exones 24 y 32 producen fenotipos

Las inserciones o deleciones con cambio o desplazamiento del

funciones celulares (proliferacin, diferenciacin y

otras protenas de la matriz extracelular.

Caadas V, Vilacosta I, Bruna I, Fuster V. Marfan syndrome. Part 1: pathophysiology and

las microfibrillas, ejerce control sobre el TGF- . Por

Caadas V, Vilacosta I, Bruna I, Fuster V. Marfan syndrome. Part 1: pathophysiology and

de la aorta muestra anormalidades como:

Caadas V, Vilacosta I, Bruna I, Fuster V. Marfan syndrome. Part 1: pathophysiology and

debilidad de la pared aortica.