Ciclo Celular 2014

CICLO CELULAR
HISTORIA
S
Historia
Malumbres M. Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm.
Nature Reviews Cancer 2009;9:153-166
1665: Robert Hooke
Clula: pequeas
cavidades separadas por
paredes
Historia
1838: Theodor Schwann y Matthias Schleiden
Todos los organismos estn compuestos de 1 clulas
Una clula se origina por la divisin de una clula

preexistente
Permite conservacin de la vida.
Historia
1838: Theodor
Schwann y Matthias
Schleiden
Schleiden (botnico
alemn)
Vegetales son agregados

de seres completamente
individualizados,
independientes y distintos
Historia
1838: Theodor Schwann

y Matthias Schleiden
Schwann (fisilogo
alemn)
Hay un principio general de

construccin para todas las
producciones orgnicas y
este principio es la
formacin de la clula.
Historia
Premio Nobel de
Fisiologa o Medicina por
descubrir genes que
controlan el ciclo celular
Leland Hartwell
Paul Nurse
Timothy Hunt
Historia
Leland Hartwell
1970: identifico >100 genes

asociados al ciclo de divisin celular
1980: introdujo el concepto de

checkpoints (puntos de verificacin)
para identificar genes que regulan el
ciclo celular.
El gen llamado start tiene un papel

central en el control inicial del ciclo
celular
Historia
Paul M. Nurse
Identific el gen cdc2 que codifica la principal cinasa

dependiente de ciclina (CDK, regulador del ciclo
celular)
Caracteriz y clon con mtodos genticos y

moleculares las CDK
Mostr que la funcin de las CDK se ha conservado

durante la evolucin.
Las CDK dirigen a la clula a travs del ciclo

celular mediante modificacin qumica
(fosforilacin) de protenas.
Historia
Timothy Hunt
Imperial Cancer Research Fund, London
1980: Descubrimiento de ciclinas,

protenas que regulan la funcin de CDK
Demostr que las ciclinas se degradan

peridicamente en cada ciclo celular,
mecanismo importante para el control
del ciclo celular
Historia
CONCEPTO
S BSICOS
Reproduccin celular
Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of the Cell.
4th edition. New York: Garland Science 2002.
Caracterstica funcional
principal de las clulas
Indispensable para la existencia,

propagacin y continuacin de
los organismos.
El crecimiento y desarrollo
adecuado de organismos vivos
depende del crecimiento y
multiplicacin de sus clulas
Ciclo celular
Conjunto ordenado de eventos que culmina con el

crecimiento de la clula y su divisin en dos clulas hijas.
Perodo comprendido entre la formacin de la clula por

divisin de su madre y el tiempo cuando esta se divide.
Proceso por el cual las clulas se forman y reproducen, es la

base del crecimiento y desarrollo.
Tiempo de regeneracin:
Tiempo requerido para completar un ciclo celular.
ETAPAS
DEL
CICLO
CELULAR
Etapas generales del ciclo

celular
Interfase: crecimiento
Durante sta la clula duplica:
ADN
Componentes celulares
Perodo durante el cual la clula NO esta

en divisin
Preparacin para la divisin
No se observa ninguna estructura en el

microscopio
Etapas generales del ciclo

celular
Mitosis: divisin / Fase M
Se producen 2 clulas hijas
Divisin del ncleo:

Segregacin de material
gentico
Separacin de cromosomas
hijos replicados previamente
Divisin del citoplasma en 2

clulas hijas
4 fases del ciclo celular

Interfase
Fase G1:
Gap 1: intervalo 1 entre fase M y fase S
Fase S:
Sntesis de ADN
Fase G2:
Gap 2: intervalo 2 entre fase S y fase M
Fase M
Duracin del ciclo

celular
Bernard S, Herzel H. Why do cells cycle with a 24 hour period?
Genome Informatics 2006;17(1):72-79
Duracin aproximada de 24 horas
G1: 12 horas (6-12 horas)
S: 7 horas (6-8 horas)
G2: 4 horas (3-4 horas)
M: 1 hora
Clulas cclicas
Lodish H, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell
J. Molecular Cell Biology, 4th edition. New York: W. H. Freeman;
2000
Clulas no cclicas
2000
Se encuentran en fase G0
(quiescente o durmiente);
existen 2 tipos:
Clulas capaces de
entrar al ciclo
nuevamente por medio
de un estimulo
adecuado
Clulas diferenciadas
terminalmente, nunca
se dividirn
FASE M
DIVISIN CELULAR
Divisin
celular
Mitosis:
Meiosis:
Clulas somticas
Clulas germinales
Divisin nuclear
Cromosomas se separan
Divisin citoplsmatica
Citocinesis
Mitosis
2000
Formacin de huso
cromtico,
enrollamiento de
crmatide para
condensacin de
cromosomas
Ruptura de
membrana
nuclear,
microtubulos
conectados a
cinetocoros del
Unin de
cromosomas al
huso,
microtbulos
alinean
cromosomas en
el ecuador
Separacin de
cromatides, los
nuevos
cromosomas se
mueven a los
polos
Formacin de
membrana
nuclear.
Descondensaci
on de cromosas
citocinesis
Meiosis I
2000
Saunde
rs
Compa
Meiosis II
2000
Saunde
rs
Compa
INTERFASE
S
Etapas de la interfase
2000
G0
G1
Gap 1
Etapa quiescente
(fuera del ciclo)
Sntesis de ADN
G2
Gap 2
Fase G0: quiescente /

durmiente
Vermeulen K. The cell cycle: review of regulation, deregulation

and therapeutic targets in cancer. Cell Prolif 2003;35:131-149
La cromatina tiene
mayor grado de
condensacin que en G1.
El extracto de clula en
G0 inhibe la sntesis de
ADN.
No son tan sensibles a
inhibidores de sntesis de
Fase G1
Inicia desde la citocinesis de la divisin anterior.
Clula hija nueva y pequea:
Baja reserva de ATP por el gasto en ciclo previo.
Ocurre acumulacin de ATP +

Incremento del tamao celular (30%)
Gran actividad metablica: sntesis de

protenas
La mayora de las protenas y ARN se sintetizan

en toda la inferfase
Fase G1
Duracin variable
Horas, das, meses, aos
En esta fase la clula:
Continua ciclo celular
Fase S: sntesis o replicacin

de ADN
Das-Bradoo S, Bielinsky AK. DNA Replication and Checkpoint

Control in S Phase. Nature 2003;42:431-435
Sntesis del ADN
Se generan 2 idnticos para ser

repartidos entre las 2 clulas hijas
Cromtides hermanas:
ADN nuevo queda unido por el

centrmero hasta la mitosis
Fase S: sntesis o replicacin

de ADN

Fase S: sntesis de
protenas

Sntesis de
Histonas: conforman los

nucleosomas
Enzimas que elaboran

cidos
desoxirribonucleicos
Enzimas para la
Fase G2
Transcurre entre el final de la duplicacin del ADN y el

inicio de la mitosis.
Formacin de ATP
Sntesis de protenas necesarias para la mitosis
Preparacin para la condensacin de cromosomas y

divisin celular
Tubulina
Fosforilacin de histonas
Reparacin G2
Reparacin de ADN post-replicativa
PUNTOS DE
REGULACIN
S
Puntos de regulacin
Malumbres M. Control of the Cell Cycle. In Abeloffs Clinical
Oncology. Fifth edition. Elsevier Saunders 2014.
Durante el ciclo celular existen varios puntos de
regulacin
Interfase
G1/S: durante fase G1, antes de la entrada a la fase S.
Intra S: durante fase S.
G2/M: durante fase G2, antes de la entrada a la fase M.
Mitosis
SAC (punto de regulacin de ensamblaje de huso): durante
la divisin celular, previo a la salida de la fase M.
Puntos de regulacin
Molculas involucradas en la
regulacin del ciclo celular
Regulacin del ciclo

celular
Complejo ciclina-cinasa
dependiente de
ciclina:
Complejo activo
involucrado en
regulacin del ciclo
celular
La unin CDK + ciclina forman el complejo

activo ciclina-CDK que se une a la protena
blanco y la modifican qumicamente
Regulacin del ciclo

celular
Ciclinas
Nivel aumenta y
disminuye durante el
ciclo celular por
variacin en sntesis
y destruccin
Activan de forma
intermitente a CDK
Cinasas
dependientes de
ciclinas (CDK)
Nivel estable durante
todo el ciclo celular
Complejo ciclina-CDK
Se conocen 21 CDK, solo 5 tienen relevancia en la regulacin del

ciclo celular.
Cyclin-CDK complex
G1-Cdk
G1-Cdk
G1/S-Cdk
S-Cdk
M-Cdk
Sitio de actividad del complejo

regulador ciclina-CDK
Punto de regulacin
G1/S
Ciclinas de regulacin G1
Ciclina D esencial en la Control
principal de la proliferaci
regulacin G1
Ciclina E esencial para el
paso G1/S
Ciclina D y E se unen a CDK y

forman complejos
El punto comprueba:
Tamao-masa
Integridad de ADN
G0
Punto de
regulacin
Cdk2-ciclina
G1
D
Cdk4-ciclina
D
Cdk6-ciclina
D
Cdk2-ciclina
Punto de regulacin
G1/S
Los factores de crecimiento

son fundamentales para
Inducen sntesis de ciclinas

tipo D mediante las vas de
sealizacin Ras/Raf/ERK de
los factores de crecimiento
Permiten paso del punto de

restriccin G1
De tal forma regulan la

progresin del ciclo celular
Punto de regulacin
G2/M
Oncology. Fifth edition. Elsevier Saunders 2014
Previo al inicio de la divisin celular
Protenas de regulacin reconocen el ADN daado o no duplicado y activan

la protena cinasa Cdk1.
Cdk1 fosforila e inhibe a la protena fasofatasa Cdc25.

Inhibicin de Cdc25 previene la des-fosforilacin y activacin de Cdc2
La clula comprueba
Duplicacin de la masa celular

Finalizacin de la duplicacin del ADN solo una vez
Ausencia de dao en el ADN
Punto de regulacin
G2/M
Complejo de
protenas de
regulacin
reconocen al
ADN daado o no
duplicado y
activan la
protena cinasa
Cdk1.
Esta fosforila e
inhibe a la
protena
Punto de regulacin
intra-S
Punto de regulacin
SAC
Progresin de
metafase a
anafase
Previo a salida de
M
Resumen de puntos de
regulacin del ciclo
celular
Inicio
G1
IMPORTANCIA
DEL CICLO
CELULAR
La regulacin del ciclo

celular alterada
Causa transformacin de
las clulas cancerosas
Por alteraciones
cromosmicas
El descubrimiento del ciclo

celular, los reguladores y
sus mutaciones
Pueden ser aplicados en el

tratamiento del cncer
Alteracin de la regulacin del

ciclo celular en varios tumores
Reguladores del ciclo celular con

inters teraputico
OTROS
REGULADORE
S DEL CICLO
CELULAR
S
P53: Guardin del genoma

.
Gen p53 o tp53 (17p13)

Induce respuesta de la clula en
presencia de dao en el ADN
Detiene ciclo celular en ADN

mutado
Gen supresor tumoral

Papel en la apoptosis y control
del ciclo celular
Mutacin de p53
.
Resistencia al
tratamiento
Sndrome de Li-
Fraumeni, LLA, LH, Ca de

mama (25%), Ca de
cabeza y cuello (4060%), Ca de pulmn
(40%), Ca de esfago
(45%), Ca de hgado (2050%)

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CICLO CELULAR

1665: Robert Hooke

1838: Theodor Schwann y Matthias Schleiden

Todos los organismos estn compuestos de 1 clulas

Una clula se origina por la divisin de una clula

Permite conservacin de la vida.

Vegetales son agregados

1838: Theodor Schwann

Hay un principio general de

1970: identifico >100 genes

1980: introdujo el concepto de

El gen llamado start tiene un papel

Identific el gen cdc2 que codifica la principal cinasa

Caracteriz y clon con mtodos genticos y

Mostr que la funcin de las CDK se ha conservado

Las CDK dirigen a la clula a travs del ciclo

Imperial Cancer Research Fund, London

1980: Descubrimiento de ciclinas,

Demostr que las ciclinas se degradan

Indispensable para la existencia,

Conjunto ordenado de eventos que culmina con el

Perodo comprendido entre la formacin de la clula por

Proceso por el cual las clulas se forman y reproducen, es la

Tiempo requerido para completar un ciclo celular.

Etapas generales del ciclo

Durante sta la clula duplica:

Perodo durante el cual la clula NO esta

Preparacin para la divisin

No se observa ninguna estructura en el

Etapas generales del ciclo

Mitosis: divisin / Fase M

Se producen 2 clulas hijas

Divisin del ncleo:

Divisin del citoplasma en 2

4 fases del ciclo celular

Gap 1: intervalo 1 entre fase M y fase S

Gap 2: intervalo 2 entre fase S y fase M

Duracin del ciclo

Duracin aproximada de 24 horas

G1: 12 horas (6-12 horas)

S: 7 horas (6-8 horas)

G2: 4 horas (3-4 horas)

Fase G0: quiescente /

Vermeulen K. The cell cycle: review of regulation, deregulation

Inicia desde la citocinesis de la divisin anterior.

Clula hija nueva y pequea:

Baja reserva de ATP por el gasto en ciclo previo.

Ocurre acumulacin de ATP +

Gran actividad metablica: sntesis de

La mayora de las protenas y ARN se sintetizan

Horas, das, meses, aos

En esta fase la clula:

Continua ciclo celular

Fase S: sntesis o replicacin

Das-Bradoo S, Bielinsky AK. DNA Replication and Checkpoint

Sntesis del ADN

Se generan 2 idnticos para ser

ADN nuevo queda unido por el

Fase S: sntesis o replicacin

Das-Bradoo S, Bielinsky AK. DNA Replication and Checkpoint

Das-Bradoo S, Bielinsky AK. DNA Replication and Checkpoint

Histonas: conforman los

Enzimas que elaboran

Transcurre entre el final de la duplicacin del ADN y el