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Toxicologa General
Siglo XV
intencin de aproximacin cientfica.
Theophrastus Philillippus
Aureolus Bombastus von
Hohenheim
Paracelso.
1491-1541.
Primero en utilizar el
concepto de dosis como
elemento curativo y hasta
entonces la distincin
entre dosis y veneno
segn la cantidad
Padre de la Toxicologa
Zangger (1924)
EU 1952.
Desarrollo de la nueva
toxicologa
Etapa
Aplicada
Bsica
1.- Tradicional
(Antigedad 1900)
Venenos humanos:
Origen, efectos,
antidotos
Mecanismos de
accin fisiolgicos
(curare, atropina,
etc.)
2.- Moderna
(1900 - 1945)
Aspectos
Aspectos
Aspectos
Aspectos
Mecanismos de
accin bioqumicos
(inhibicin de
enzimas,
antimetabolitos, etc.)
Contempornea
(1945 - presente)
Toxones crnicos
(aditivos,
contaminantes, etc) en
poblaciones.
Toxones ocupacionales.
Enervantes.
Toxicologa bajo
condiciones especiales.
Iatrognicos
forenses
industriales
Blicos
Mecanismos de
accin fisicoqumicos
y qumicos
(coeficiente de
particin, pK, Km/Ki,
alquilaciones, etc.)
59
Confirmacin carcinognica en humanos
1,600
Evaluacin teratognica y fetotxica
800 Teratgenos en animales
800 Teratgenos en animales
50
Teratgenos en humanos
1,200
Frecuentemente asociadas con
accidentes
Ramas de la Toxicologa
Analtica
Experimental
Ambiental
Clnica
TOXICOLOGIA
Reguladora
Ocupacional
Mecanismos toxicolgicos
Regulacin
toxicolgica
Toxicologa
descriptiva
Sustancias exgenas
TOXONES
FARMACOS
Sustancias con (actividad biolgica)
efecto pronunciado
Sustancias
endgenas
Medicamentos
hormonas
Efecto Efecto
Benfico
nocivo
venenos
Sustancias
con efecto
indeseable
Que es la toxicologa?
La descripcin y comprensin de los efectos
nocivos de las sustancias sobre los seres vivos.
La toxicologa estudia los mecanismos de
ingreso, transformacin y excrecin de los
txicos, as como el estudio de los mecanismos
a nivel molecular y celular de los procesos de
produccin de daos y desintoxicacin.
Nota: no se ocupa de alimentos, no de nutrientes, vitaminas,
o minerales esenciales, mientras estas sean empleados en
cantidades fisiolgicas e ingeridos por va oral
Qu es la toxicidad?
Describe el grado en el cual una sustancia
puede causar un efecto adverso.
La toxicidad depende de diferentes
factores: dosis, duracin y ruta de
exposicin, forma y estructura de la
sustancia qumica misma y factores
humanos individuales.
Qu es una sustancia o
contaminante txico?
Toda sustancia qumica, que puede causar un efecto
adverso a la salud (lesin o muerte) personas, animales
o vegetales.
Se utiliza el trmino "txico" toda vez que se hace
referencia a sustancias txicas que son producidas por
las actividades humanas o son derivadas de stas. Por
ejemplo, la dioxina (2,3-7,8-tetraclorodibenceno-pdioxina) {TCDD}), producida como derivado de ciertas
sustancias qumicas cloradas, es un txico.
Por otra parte, el arsnico, un metal txico, se presenta
como un contaminante natural de las aguas
subterrneas o contamina las aguas subterrneas como
un resultado de las actividades industriales. En el
segundo caso, estas sustancias txicas se conocen como
txicos, en lugar de toxinas.
Qu significa txico?
Este trmino se relaciona con los efectos
adversos causados en el cuerpo por la
inhalacin (respirar), la ingestin (comer) o
la absorcin o contacto directo con una
sustancia qumica.
Efecto txico
Terminos importantes
Terminos importantes
Ruta de exposicin
Vas de exposicin
Tiempo de exposicin
Para el propsito de toxicologa ambiental las exposiciones se
clasifican de acuerdo a la magnitud del perodo de exposicin en
Dosis
Qu es una dosis?
La dosis es la cantidad real de una
sustancia qumica que ingresa al cuerpo. La
dosis recibida es el resultado de exposicin
aguda (breve) o crnica (a largo plazo).
La cantidad de exposicin y el tipo de
toxina, toxico, toxn o xenobiotico
determinarn el efecto txico.
Qu es una toxina?
Sustancias txicas producidas
naturalmente.
Una toxina es toda sustancia de origen
microbiano (bacterias u otras plantas o animales
diminutos), vegetal o qumico sinttico que
reacciona con componentes celulares especficos
para matar clulas, alterar el crecimiento o
desarrollo o destruir el organismo.
Fenmenos de la
exposicin
Ambientales
Profesionales
Profesionales
Subcompetencia uno
Cuadro Sinptico sobre los campos de la Toxicologa.
10%
Resmenes
5%
Susceptibilidad individual
nadie es idntico a otro
variabilidad de la respuesta biolgica en
funcin de la susceptibilidad de cada
organismo.
evaluar riesgos: determinar la
probabilidad de que se desarrolle
un dao cuando se est expuesto
a una dosis determinada durante
un perodo especificado
Estructura de la membrana
celular
Transporte activo
Endocitosis
Fagocitosis
pinocitosis
Canal
de
prote
na
Mayor
concentraci
n
Protena
transportad
ora
Carrier
Membran
a lipdica
Difusin
simple
Difusin
facilitada
TRANSPORTE PASIVO
Menor
concentracin
TRANSPORTE
ACTIVO
Difusin pasiva
Es el mecanismo de transporte ms
importante en la absorcin de los txicos.
La velocidad de difusin se basa en la ley
de Fick
d: grosor
Difusin facilitada
Sustancias que no son
liposolubles atraviesan la
membrana como si lo fueran
CARACTERISTICAS
1.
SE REALIZA A FAVOR DE UN
GRADIENTE DE
CONCENTRACIN.
2.
NECESITA DE UN CARRIER.
3.
NO NECESITA DE ENERGA.
Filtracin
A travs de los poros acuosos o canales de
pequeo tamao.
Pueden pasar de modo pasivo los
compuestos hidrfilos, iones y electrlitos.
(PM menor 100)
Transporte activo
CARACTERISTICAS:
1. FLUJO DE SUSTANCIAS EN
CONTRA DE GRADIENTE DE
CONCENTRACIN.
2. REQUIEREN DE CARRIER
3. SE NECESITA ENERGA.
(ATP)
Transporte activo
En toxicologa interesan tres puntos de
vista de este sistema
1.- Pocas sustancias se absorben por este
sistema, pero algunos xenobiticos lo hacen
(semejanza en la estructura)
2.- Algunos xenobiticos inhiben los carriers
3.- la eliminacin de xenobiticos se hace
definitivamente por carriers
Endocitosis
La difusin
de los diferentes tipos de
sustancias (xenobiticos) a travs de la
membrana celular esta regida por:
Tamao de la molcula
Liposolubilidad
Grado de ionizacin
pH del medio
Fase de la
exposicin
Desintegracin de la forma
presentada
Disolucin del principio activo
Principio activo disponible para absorcin
Fase
toxicocintica
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
eliminacin
Principio activo disponible para accin
Fase
toxicodinmica
efecto
Dosis
Ralacion Dosis
respuesta/efecto
Dosis-Efecto
Relacin Dosis-Efecto entre
diferentes
dosis
del
insecticida organofosforado
clorpirifos y la inhibicin de
enzimas esterasas en el
cerebro
Que es un efecto
Dosis-respuesta
Relacin entre dosis y
respuesta del numero de
individuos
que
ha
reaccionado.
110
100
90
80
70
60
% efecto
50
40
30
20
10
0
-11
-10
-9
-8
-7
-6
-5
-4
log (dosis)
%efecto teraputico
%efecto txico
% mortalidad
-3
-2
-1
Potencia vs Eficacia
POTENCIA.-se
refiere al
rango de dosis dentro del cual
una
xenobitico
produce
respuestas
crecientes.
La curva del txico (o droga)
ms potente aparece ms
cercana al origen.
DL50 en Humanos
Clculo de la dosis
Clculo de la dosis segn el peso corporal
Problema1.- se desea preparar 2 mL de una solucin de
CdCl2 para administrar aun lote de ratas a razn de 20
moles de Cd/Kg de peso. Esta cantidad debe
administrarse a cada animal que pesa 250 gr en un
volumen de 0.2 mL. Qu cantidad de CdCl2 se necesita
para preparar el reactivo? (R= pesar 9.15 mg de CdCl2)
Problema 2.- que cantidad de CdCl2 se debe emplear para
dosificar ratas de 200 g de peso con 30 moles de Cd
por Kg de peso si el volumen de inyeccin es 0.2 mL,
preparar al menos 5 mL (R= 27.4 mg de CdCl2)
DL50 oral
rata mg/kg
DL50
cutnea
rata o
conejo
mg/kg
CL50
inhalatoria
en rata
mg/L, 4
horas
Muy txicas
<25
<50
<0.50
Txicas
25-200
50-400
0.50-2
nocivas
200-2000
400-2000
2-20
Exposicin
Vas de exposicin
Exposicin
Manera cmo el
organismo se
pone en contacto
con los
xenobioticos
Fenmenos de la exposicin
Desintegracin de la
forma presentada
Disolucin del principio
activo
Toxicocintica. Definicin
Es el estudio del curso temporal del
xenobitico desde que se absorbe, hasta que
se elimina.
Toxicocintica
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
eliminacin
Propiedades fisicoqumicas de
los xenobiticos
Grado de ionizacin
Coeficiente de particin
pKa
Absorcin
Tamao
Lipofilicidad
Solubilidad
Mecanismos de transporte
a traves de membranas
Difusin simple o
pasiva
Activo
Filtracin
Picnocitosis o
fagocitosis
Absorcin
Es el ingreso del xenobitico en la
sangre, atravesando las distintas
barreras biolgicas.
Condiciones que exige una membrana
biolgica para permitir el paso:
1. Pequeo radio atmico o molecular.
2. Alto coeficiente de particin lpido/agua
de la forma no ionizada.
3. Paso de la forma no ionizada.
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIN (cont.)
Tamao y forma de la molcula
La permeabilidad de la membrana parece
ser inversamente proporcional al tamao
molecular
> dificultad
< dificultad
Molculas esfricas
> facilidad
Grado de ionizacin
Ecuacin de Henderson-Hasselbach
(para cidos)
(para bases)
Ac.
Benzoico
% no
disociado
Anilina
% no
disociado
Anilina pKa = 5
Estomago pH= 2
Intestino pH=6
liposolubilidad
Fase lipfila (A)
[X]en A
[X]en B
Fase hidrfila (B)
Liposolubilidad
Depende del Coeficiente de Particin
octanol/agua
Barbitrico
Coeficiente de
particin
Porcentaje de
absorcin
Barbital
0.7
12
Fenobarbital
4.8
20
Ciclobarbital
13.9
24
Pentobarbital
28.0
30
Secobarbital
50.7
40
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIN (cont.)
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIN (cont.)
Elementos estructurales que aumentan las
propiedades lipoflicas (hidrofbicas):
Extensin del grupo alquilo
- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromtico y naftilo
ligados a las cadenas alifticas y aromticas .
Absorcin
el ingreso del xenobitico en la sangre,
atravesando las distintas barreras
biolgicas.
Estudia el paso de los txicos a travs de
las membranas biolgicas hasta llegar a
la circulacin.
Toda absorcin biolgica de una
sustancia requiere de un paso a travs
de una membrana.
Absorcin
Condiciones que exige una membrana
biolgica para permitir el paso:
1.
2.
3.
[]
Solubilidad
Compuestos insolubles que
no se absorben
El transporte activo no
es frecuente
Fe se une a transferrina, Pd
a Ca y absorberse juntos
Gran superficie de
absorcin por las
microbellosidades 120m2
Absorcin respiratoria
Va de absorcin mas frecuente e importante en ambientes
laborales
La absorcin se realiza fundamental en el alvolo por
mecanismos de difusin pasiva
Se esta expuesto a (aerosoles):
Gases, vapores, humos y polvos
Absorcin
respiratoria:
MODELO DE COMPARTIMIENTOS EN EL
APARATO RESPIRATORIO
macrfago
espacio
alveolar
capilares
Mx de deposicin de aerosoles
aerosol
1. Impacto
2. Sedimentacin
3. Difusin
4. Intercepcin
+
++
alveolo
Absorcin cutnea
subcutnea
Diferentes velocidades de
absorcin segn regin anatmica.
Absorcin cutnea
Txicos que pueden absorberse por piel y
causar intoxicacin aguda:
Organofosforados
Anilinas
Derivados halogenados de los
hidrocarburos.
Derivados nitrados del benceno
Sales de talio
Distribucin
Luego de la absorcin viene la distribucin
Influenciado por varios factores
Se distribuyen a rganos y tejidos (blanco)
Muchas se unen a la albmina y otras, las liposolubles se unen
a las alfa beta lipoprotenas. (almacenamiento plasmtico)
Slo la fraccin libre se une a los receptores
La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos, depende
de la velocidad relativa de la sangre.
Tambin influye el coeficiente de particin L/A.
El paso de las sustancias hidrosolubles depende del gradiente
de concentracin y tamao de la molcula.
Distribucin
Etapa de la fase toxicocintica relacionada
con el transito de un xenobiotico (Xb) en el
organismo desde la absorcin hasta
alcanzar el equilibrio de concentraciones.
La [Xb] en sangre depende de su volumen
de distribucin
VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIN
Volumen en el cual la cantidad de Xb
administrado necesitara estar uniformemente
distribuido para que todos los rganos o
compartimentos haya una concentracin de este
Volumen aparente de
distribucin (Vd).
Relaciona la concentracin de un Xb en plasma con
el total del compuesto presente en el organismo.
Si se considera al cuerpo humano como un
compartimento nico en el que se distribuyen los
Xb, el Vd se expresa como la relacin entre la
cantidad del Xb administrada (D) y la
concentracin plasmtica del mismo (C).
D
Vd
C
Volumen aparente de
distribucin (cont).
el cociente representa el volumen en el que
parece estar disuelto el Xb administrado.
El Vd representa el volumen de alguno de
los compartimentos corporales
sustancia
Vd (L/Kg)
%peso
corporal
Compartim
ento
Azul de
Evans
Sales de
tiosulfito
12
20
Liquido
extracelular
Agua
deuterada
40
60
Agua
corporal
Plasma
Volumen aparente de
distribucin (cont)
El Vd es un dato que se relaciona con la
cintica de distribucin de los Xb, Indica el
volumen que ocupara la dosis dada de un
Xb, conociendo su concentracin en la
sangre.
De manera general: representa la
amplitud con la que un Xb se
distribuye en el organismo
Acumulacin selectiva de
los txicos
Organoclorados y
solventes polares
Tejido nervioso
y adiposo
Plomo y flor
Huesos
Arsnico
Uas y pelo
Mercurio
Rin
Cloroformo
Mercurio
Monoxido de carbono
Tetraetilo de plomo
Organomercuriales
Arsnico
Tetracloruro
de carbono
Grasas
Insecticidas
organoclorados
Bifenilos policlorados
(BPC)
Metabolismo de Xb
(Biotransformacin)
Transformacin de los xenobiticos en el
organismo, resultando en otro(s)
productos.
El objetivo es transformar los
compuestos en ms polares, lo cual
facilitara su eliminacin.
Se puede llevar en varios rganos: piel,
intestino, rin, pulmn,
principalmente en el hgado.
Biotransformacin mediante
mecanismos enzimticos localizados
especialmente en lo microsomas
Metabolismo de Xb
(Biotransformacin)
Metabolismo de Xb
(Biotransformacin)
Metabolismo de Xb Fase I
Los Xb se transforman en sustancias mas
hidrosolubles que las originales.
Preparan al Xb para seguir
transformndolos en la etapa II
Metabolismo de Xb Fase I
En los microsomas se asientan los dos
mecanismos mas importantes de oxidacin
de Xb
Monooxigenasa
aminooxidasa
Rx comunes de oxidacin
de la Fase I
Oxidacin
Reduccin
Hidrlisis
Biotransformacin
Fase II.
Metabolismo de Xb Fase II
Glucuronidacin.
La reaccin consiste en agregar un grupo
glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o
sulfhidrilo del txico.
Sulfatacin.
La reaccin consiste en la transferencia de un grupo sulfato de
PAPS (3- fosfoadenosil-5-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o
amino en el xenobitico. La reaccin es catalizada por
sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol. El
producto de la reaccin es un sulfato orgnico ionizado, muy
soluble en agua que se excreta en la orina.
Aminoacidacin.
La reaccin consiste en la formacin de una unin
peptdica entre el grupo amino de un aminocido,
normalmente glicina, y un carboxilo en el
xenobitico.Iindispensable que el xenobitico tenga un
grupo carboxilo. Estos conjugados son eliminados en la
orina debido a que el sistema de transporte del rin
reconoce al aminocido.
Glutationizacin.
consiste en la adicin de
glutatin (GSH), a travs de
su
grupo
sulfhidrilo
(nucleoflico), con un carbn
electroflico del xenobitico.
La reaccin es catalizada por
la glutatin-S-transferasa y
el glutatin mismo es el
cofactor de alta energa.
Metilacin.
Juega un papel menor en la
biotransformacin de
xenobiticos, excepto en la
destoxificacin de arsnico.
La Rx consiste en la
transferencia de CH3 a un
OH, NH2 -SH, es catalizada
por las metiltransferasas y el
compuesto donador de
grupos metilo es la SAM (Sadenosil- metionina)
Metabolitos
El proceso de metabolizacin tiene inters
toxicolgico:
1. Se puede engendrar una sustancia ms
txica.
Ej . Insecticidas organofosforados.
2. Explica el mecanismo patognico y es de
aplicacin al Dx y Tx de la intoxicacin.
Ej. Alcohol, superoxidacin etc.
Eliminacin de Xb (Excrecin)
Disminucin de la concentracin de un Xb distribuido.
Todas las secreciones corporales pueden excretar
compuestos qumicos. La excrecin de xenobiticos
utiliza los mismos mecanismos que tiene el organismo
para excretar los desechos metablicos endgenos .
Vas de excrecin
orina
bilis
aire espirado
saliva
sudor
leche materna.
Secrecin tubular:
Paso de numerosas drogas cidas y bsicas por
mecanismo de transporte activo.
Reabsorcin:
Se produce en los tbulos, por mecanismo de
difusin pasiva o transporte activo.
Eliminacin pumonar
As como los compuestos pueden ser
inhalados tambin pueden ser exhalados.
Para que esto ocurra el compuesto debe de
ser un gas a temperatura corporal.
Presin de vapor. Los lquidos voltiles estn
en equilibrio con su fase vapor en los alvolos.
Coeficiente de solubilidad sangre/aire. Valor
bajo son poco liposolubles y se eliminan rpido.
Reactividad. Disminuye la eliminacin.
Excrecin biliar
La bilis contribuye a la excrecin
de los metabolitos formados en
el hgado. Xb con peso molecular
350
se
excretan
ms
fcilmente por esta va.
Una vez formada la bilis pasa al
intestino para ser excretada con
las heces.
La
microflora
intestinal
biotransforma algunos Xb que
van en la bilis y los metabolitos
resultantes
pueden
ser
reabsorbidos y llevados de nuevo
al
hgado
(ciclo
enteroheptico )y es la causa
de que se incremente la
permanencia del txico en el
organismo.
Excrecin biliar
factores que predisponen al hgado a sufrir
toxicidad:
Recibe una gran cantidad de sangre la cual puede
ser portadora de txicos, sobre todo la vena
portal que transporta los materiales absorbidos
en el tracto gastrointestinal (va de ingreso de los
Xb que penetran al organismo por va oral)
gran capacidad de biotransformacin y diversas
concentraciones de oxgeno permiten que en el
hgado tengan lugar Rx de reduccin y de
oxidacin de diversos substratos entre ellos, los
Xb que llegan a l.
funcin excretora que hace que se concentren
txicos dentro de este rgano.
Sudor:
metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y
zinc).
Semen
Saliva
Lgrimas
Pelo
Bioactivacin
BIOACTIVACIN
el conjunto de reacciones metablicas que
incrementan la toxicidad de los xenobiticos
La mayora son producidas por las enzimas de la
Fase I, y en menor cantidad en la Fase II.
se producen especies qumicas muy reactivas,
(electroflicos) con gran afinidad por los nuclefilos
(ADN, Prot, y lipidos de la membrana).
La aduccin del ADN es un tema de estudio de gran
importancia, ya que da por resultado la
transformacin de las clulas normales en cancerosas.
BIOACTIVACIN
mecanismos por los cuales una substancia puede
incrementar la toxicidad de otra:
Induccin de Enzimas. Un Xb puede inducir una enzima
que bioactiva a otro Xb.
Et:OH CYP450 CCl4 CCl3
Inhibicin de enzimas. La inhibicin tambin puede
incrementar la bioactivacin.
Xb CYP450
Xb dao (toxicidad)
BIOACTIVACIN
Mecanismos de defensas contra la agresin qumica
las enzimas de las dos fases de la
biotransformacin
la presencia de antioxidantes que eliminan
radicales libres y reducen especies txicas
las protenas plasmticas que ligan los txicos en
el plasma sanguneo impidiendo su difusin hacia
los tejidos