FISIOPATOLOGA

EPILEPSIA
Dr. Cristian Carpio Bazn
2015

INDICE
I) IMPULSO NERVIOSO
II) EPILEPSIA
III) ESTATUS EPILPTICO

I) IMPULSO NERVIOSO
Los potenciales de accin son los
responsables
de
las
seales
elctricas neuronales, estos se
propagan a lo largo del axn
produciendo transporte de seales
dentro de la neurona y entre
neuronas mediante impulsos
qumicos que se convierten en
seales elctricas.
El sistema nervioso es un sistema
especializado y permeable donde
se pueden alterar fcilmente las
diferencias de potenciales de
accin entre el interior y el exterior
celular, que en general suele
mantener un potencial de reposo.

Impulso nervioso neuronal unidireccional por

el cambio de potencial trasmembrana.

CLASIFICACION DE AXONES
ERLANGER Y GASSER (1937)

CONDUCCION
EN LOS
NERVIOS

Sntesis de precursores de
neurotransmisores en el cuerpo neuronal

Composicin Inica de Liquido Extracelular (LEC)

y Liquido Intracelular (LIC)

Extracelular
Clula

Liquido
Intracelular
(LIC)

Liquido
Extratracelular (LEC)

Permeabilidad
La permeabilidad depende de los siguientes factores:
Solubilidad en los lpidos: Las sustancias que se disuelven en
los lpidos (molculas hidrfobas, no polares) penetran con
facilidad en la membrana dado que esta est compuesta en su
mayor parte por fosfolpidos.
Tamao: la mayor parte de las molculas de gran tamao no
pasan a travs de la membrana. Slo un pequeo nmero de
molculas no polares de pequeo tamao pueden atravesar la
capa de fosfolpidos.
Carga: Las molculas cargadas y los iones no pueden pasar, en
condiciones normales, a travs de la membrana. Sin embargo,
algunas sustancias cargadas pueden pasar por los canales
proteicos o con la ayuda de una protena transportadora.

Permeabilidad

Tambin depende de las

protenas de membrana
de tipo:

Canales:
algunas
protenas
forman
canales llenos de agua
por
donde
pueden
pasar
sustancias
polares
o
cargadas
elctricamente que no
atraviesan la capa de
fosfolpidos.
Transportadoras:
otras protenas se unen
a la sustancia de un
lado de la membrana y
la llevan del otro lado
donde la liberan.

Bomba de
Sodio y de
Protones

BIOLOGA Universidad de Oriente Nucleo de Bolivar http://www.bolivar.udo.edu.ve/

Potencial elctrico de membrana

En reposo: carga negativa
(polaridad) : - 70mV
- Sodio: Na+ es extracelular

En
excitacin:
despolarizacin : +40mV
- Apertura de canales de
Sodio.

En repolarizacin :
- Apertura de canales de
Potasio.
Bomba de Sodio y
Potasio

En
inhibicin:
hiperpolarizacin: menor
de 70mV
BIOLOGIA. El cuarto blanco. Biblioteca Web. http://www.educa.aragob.es/iescarin/depart/biogeo /

 Un potencial de accin es una

serie de cambios repentinos en el
potencial elctrico a travs de la
membrana plasmtica del axn
neuronal.
En el estado de reposo el
potencial de membrana, PM -60
mV, es similar al de la mayora de
clulas no neuronales.
Durante un potencial de accin
este valor llega a alcanzar los 50
mV. Un cambio neto de unos 110
mV.
Esta despolarizacin de la
membrana va seguida de una
rpida repolarizacin para volver
al potencial de reposo.

 Los iones de sodio (Na+) y calcio (Ca++) son los responsables

de la despolarizacin neuronal, a diferencia de los iones de
potasio (K+) y cloro (Cl-) que tienen tendencia hacia la
hiperpolarizacin.
Los potenciales de accin viajan a travs del axn y en la
terminal presinptica producen entrada de Ca++ en la clula,
desencadenando la liberacin de neurotransmisores que se
acoplarn a su receptor de membrana postsinptico
produciendo ya sea potenciales postsinpticos excitadores
(PPSE) o potenciales postsinpticos inhibidores (PPSI).
La suma de estos potenciales da lugar a la actividad elctrica
que se registra en el electroencefalograma.

GIL-NAGEL A, GARCA I. Etiopatogenia y fisiopatologa de la epilepsia. Medicine 2007; 9:4806-13.

II) EPILEPSIA
Definicin de Crisis Epilptica y Epilepsia ILAE 2005

Una crisis epilptica es una ocurrencia transitoria

de signos y / o sntomas debido a la actividad
neuronal anormal excesiva o sincrnica en el
cerebro.
La epilepsia es un trastorno del cerebro
caracterizado por una predisposicin duradera a
generar crisis epilpticas y por las consecuencias
neurobiolgicas, cognitivas, psicolgicas y sociales
de esta enfermedad; la definicin de epilepsia
requiere la ocurrencia de, al menos, una crisis
epilptica

Fisher RS, Van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, et al. Epileptic seizures and epilepsy:
definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for
Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005; 46: 470-2.

Clasificacin clsica de
las crisis epilpticas 1981
Se basaba en la clnica de cada
tipo de crisis relacionadas con las
caractersticas
electroencefalogrfica
y
el
sustrato anatmico.

Bandera de Kioto - Japn

Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for
revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981; 22: 489-

 Las epilepsias se caracterizan por la

presencia de crisis epilpticas convulsivas
o no convulsivas recurrentes originadas
por descargas paroxsticas parciales o
generalizadas en el cerebro.

 La actividad del sistema nervioso central (SNC) depende en

gran parte de corrientes inicas a travs de canales de sodio,
potasio y calcio que se producen mediante protenas que
atraviesan la membrana.
La actividad de estos canales inicos puede regularse por el
voltaje o por la unin de los neurotransmisores a sus
receptores.
Aunque el mecanismo de accin de gran parte de los
antiepilpticos no se conoce bien, la mayora acta sobre
estos canales inicos dependientes de voltaje o dependientes
de neurotransmisores.
Jones SW. Basic cellular neurophysiology. In Wyllie E, ed. The treatment of epilepsy:
principles and practice. 3 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p. 3-23.

Principales dianas y mecanismos de accin supuestamente

principales de los antiepilpticos de primera y segunda generacin.
(+) activacin o () inhibicin en las dianas localizadas en la
terminacin presinptica gabrgica, la terminacin presinptica
glutamrgica y la membrana postsinptica de la neurona
piramidal.

Armijo JA, Shushtarian M,Valdizan EM, Cuadrado A, De las Cuevas I, Adn J. Ion channels and epilepsy. Curr
Pharm Des 2005; 11: 1975-2003.

Mecanismo de accin de los antiepilpticos.

Primera generacin

Segunda generacin

Tercera generacin

1.Inhibicin de canales de
sodio

CBZ (++), ESM (?), PHT (+

+),VPA (+?), BZD (+*), PB
(+*)

FBM (+*), GBP (?), LTG (+

+),OXC (++), TPM (+), ZNS
(+)

Eslicarbacepina (++),
fluorofelbamato
(+),licarbacepina (++),
rufinamida (++),safinamida (++)

2.Inhibicin de canales de
calcio L

CBZ (+)

FBM (+), TPM (+)

3.Inhibicin de canales de
calcio N y P/Q

BZD (+*), PB (+*), PHT (+?)

GBP (++), LTG (+), LEV

(?),OXC (+), PGB (++),
ZNS (+)

4.Inhibicin de canales de
calcio T talmicos

ESM (++), VPA (?)

ZNS (++)

5.Activacin de canales de
potasio

CBZ (?), ESM (?)

OXC (+), TPM (+)

6.Inhibicin de corrientes Ih
7.Facilitacin gabrgica
Aumento de la sntesis
Aumento de la liberacin
Inhibicin de la recaptacin

AW-131-138 (++),
fluorofelbamato (+),XP-13512
(++)

BMS-204352 (++), ICA-27243

(++),retigabina (++)

GBP (+), LTG (+)

VPA (+)
VPA (+)

GBP (+)
GBP (+), ZNS (+?)
GBP (+), TGB (++), VGB (+)

Retigabina (+)
Estiripentol (++)

Inhibicin de la GABAtransaminasa

VPA (+)

GBP (+), VGB (++)

Retigabina (+)

Agonismo del receptor

GABAA

BZD (++), PB (++), PHT (+?)

FBM (+), TPM (+), LEV ()

ELB-139 (++), ganaxolona (++),

retigabina (+)

GBP (+), VGB (+?)

Retigabina (+)

Agonismo del receptor

GABAB

Perucca E. An introduction to antiepileptic drugs. Epilepsia 2005; 46 (Suppl 4): S31-7.

8. Antagonismo del receptor

GABAB
9. Inhibicin glutamrgica
Inhibicin de la liberacin
Antagonismo del receptor
NMDA
Antagonismo de los
receptores AMPA
Antagonismo de los
receptores KA
10. Inhibicin de la
liberacin de asprtico
11. Fijacin a SV2A
12. Inhibicin de la
anhidrasa carbnica

Primera generacin

Segunda generacin

CBZ (+), PB (+), PHT

(+?),VPA (+)

FBM (+), GBP (+), LTG (+),

FBM (+), LEV (?)

PB (+)

Tercera generacin
CGP-35348

CGX-1007 (++), fluorofelbamato

(++),lacosamida (++)
NS-1209 (++), talampanel (++)

TPM (+)
VPA (+)
LEV (++)

Brivaracetam (++), seletracetam

(++)

TPM (), ZNS ()

GABA: cido -aminobutrico; GABAA: GABA del tipo A; GABAB: GABA del tipo B; NMDA: cido N-metil-D-asprtico; AMPA:
cido -amino-3hidroxi-5-metil- 4-isoxazolpropinico; KA: cido kanico; BZD: benzodiacepinas; CBZ: carbamacepina; ESM:
etosuximida; FBM: felbamato; GBP: gabapentina; LEV: levetiracetam; LTG: lamotrigina; OXC: oxcarbacepina; PB: fenobarbital;
PGB: pregabalina; PHT: fenitona; PRM: primidona; TGB: tiagabina; TPM: topiramato; VPA:
valproato; VGB: vigabatrina; ZNS: zonisamida; ++: efecto principal; +: efecto secundario; : efecto ligero; ?: efecto dudoso. *En
altas concentraciones.

Perucca E. An introduction to antiepileptic drugs. Epilepsia 2005; 46 (Suppl 4): S31-7.

Las epilepsias pueden ser genticas o

adquiridas.
En las genticas puede haber:
a) una anomala en los canales inicos que intervienen en la excitabilidad
de las neuronas (canalopatas).
b) alteraciones del metabolismo que influyan en la estructura y la funcin
de las neuronas.
c) alteraciones en la migracin neuronal.
En las epilepsias adquiridas hay una lesin originada por traumatismos,
infecciones, alteraciones cerebrovasculares, tumores o enfermedades
degenerativas que por s sola, o favorecida por un sustrato gentico,
provoca cambios en las neuronas del foco que aumentan su excitabilidad,
lo que hace que descarguen de una forma paroxstica e hipersncrona.
Esta transformacin de un rea de neuronas normales en un foco con
neuronas hiperexcitables se llama epileptognesis
Beghi E. Aetiology of epilepsy. In Shorvon S, Perucca E, Fish D, Dodson E, eds. The treatment of epilepsy. 2
ed. Oxford: Blackwell; 2004. p. 50-63.

Epilepsias genticas
Se deben principalmente a canalopatas.
Las canalopatas son alteraciones estructurales o
funcionales de los canales inicos dependientes de voltaje o
ligados a receptores de neurotransmisores que intervienen
en la excitabilidad de las neuronas.
Los canales inicos son protenas o conjuntos de protenas
cuya sntesis depende de uno o, lo que es ms frecuente, de
varios genes.
Por el momento, se han descrito mutaciones en los genes
que regulan la formacin y la actividad de canales de sodio,
potasio, calcio y cloro dependientes de voltaje y en los genes
que regulan la formacin y la actividad del canal de cloro
asociado al receptor GABAA (GABA del tipo A) y del canal de
sodio asociado al receptor nicotnico de la acetilcolina.
Cooper EC. Genetics of human epilepsy: epilepsy as a channelopathy. In Rho JM, Sankar R, Cavazos JE. Epilepsy:
scientific foundations of clinical practice. New York: Marcel Dekker; 2004. p. 41-60.

Canalopatas
asociadas con
epilepsias genticas

Armijo JA, Shushtarian M,Valdizan EM, Cuadrado A, De las Cuevas I, Adn J. Ion channels and
epilepsy. Curr Pharm Des 2005; 11: 1975-2003.

Epilepsias Adquiridas
Pueden tener mltiples causas, pero en todas ellas hay un perodo
de latencia en el que se produce un proceso de epileptognesis
que transforma la neurona normal en una neurona hiperexcitable.
Esta epileptognesis tiene tres elementos comunes:
La capacidad de determinadas neuronas de sufrir cambios
paroxsticos de despolarizacin.
Una disminucin del tono inhibidor gabrgico que provoca una
desinhibicin.
Un aumento del tono excitador glutamrgico y de la actividad
de circuitos amplificadores.
Avanzini G, Franceschetti S. Mechanisms of epileptogenesis. In Shorvon S, Perucca E, Fish D,
Dodson E, eds. The treatment of epilepsy. 2 ed. Oxford: Blackwell; 2004. p. 74-83.

 En la epileptognesis, una
neurona normal se vuelve
hiperexcitable
como
consecuencia
de
una
prdida de tono inhibidor
gabrgico (a), un aumento
de
tono
excitador
glutamrgico
(b),
una
disminucin del calcio
extracelular y un aumento
del potasio extracelular
por fallo de la gla (c).
Como
consecuencia,
la
neurona descarga de forma
paroxstica (d).

Cambios funcionales en las epilepsias

adquiridas.
Aumento de la concentracin de glutmico y disminucin de la
concentracin de GABA, que se atribuyen a alteraciones de los
transportadores que intervienen en su recaptacin.
Aumento en la sensibilidad de los receptores NMDA (cido Nmetil-D-asprtico) y disminucin de la sensibilidad de los
receptores GABAA, que se atribuyen a cambios en la
fosforilacin y a cambios en las subunidades que se expresan en
el receptor como consecuencia de cambios en los genes
inmediatos.
Aumento del calcio intracelular, disminucin del calcio
extracelular y aumento del potasio extracelular como
consecuencia de la despolarizacin sostenida y de un
funcionamiento inadecuado de la gla.

Cambios estructurales en las

epilepsias adquiridas.
Prdida de neuronas por excitotoxicidad como consecuencia
de una actividad excesiva de los receptores NMDA, de los
receptores glutamrgicos metabotropos tipo 1 y del aumento
del calcio intracelular.
Prdida de neuronas por apoptosis como consecuencia de la
activacin, a travs del glutmico y el calcio, de genes
inmediatos y de genes suicidas.
Proliferacin de neuronas y ramificacin de fibras musgosas
con neosinaptognesis por la influencia de neurotrofinas.
Gliosis y aumento de las uniones intercelulares.

Fisiopatologa de la crisis epilptica

En la mayor parte de las epilepsias, las crisis epilpticas se
originan por una situacin de hiperexcitabilidad local o
generalizada que hace que algunas neuronas presenten
cambios paroxsticos de despolarizacin.
Estos cambios paroxsticos de despolarizacin, cuando se
sincronizan con los de otras neuronas del foco, producen las
manifestaciones
del
electroencefalograma
(EEG)
interictales.
En determinadas circunstancias que amplifican estas descargas,
ya sea por disminucin del freno que supone la inhibicin
gabrgica o por la amplificacin que supone la excitacin
glutamrgica, se propagan a otras estructuras del SNC y dan
lugar a una crisis epilptica.

Cambios paroxsticos de despolarizacin (abajo) y

puntas interictales (arriba).

El potencial se inicia por la

apertura de canales de sodio
dependiente de voltaje (DV) o
ligados a receptores AMPA/KA
que dejan entrar sodio y
provocan el potencial de accin.
La despolarizacin sostenida
acompaada de la descarga de
potenciales de accin puede
generarse por la activacin de
receptores glutamrgicos NMDA
(o
receptores
AMPA/KA
anmalos*) y de corrientes de
calcio DV.
La repolarizacin se debe en
gran parte a corrientes de
potasio DV.
La
hiperpolarizacin
que
sigue al cambio paroxstico de
despolarizacin se produce por
la activacin de canales de cloro

Foco epilptico lesin epileptognica

El foco epilptico se define electrofisiolgicamente como el rea cerebral

que parece ser la principal fuente de descargas epilpticas.
Las descargas epilpticas pueden ser de diferentes tipos: focales, indican
un nico foco epilptico; bilateral e independiente, sugieren la presencia de
un foco epilptico en cada hemisferio cerebral; multifocales, indican tres a
ms focos epilpticos; o difusos (i.e. con propagacin o generalizacin), en
cuyo caso no hay un foco epilptico aparente.
El foco epilptico es un concepto electrofisiolgico y debe ser claramente
distinguido de la lesin epileptognica (detectada con tcnicas de
imgenes o con microscopa en tejido postmortem), que es un concepto
estructural, as como de la zona epileptognica (detectada con registros
electrogrficos intracraneales y superficiales ictales, y por la desaparicin
de las crisis epilpticas despus de la reseccin quirrgica del tejido), la
cual es un concepto terico que denota la regin cortical que genera las
crisis epilpticas.
Engel JJr. Seizures and Epilepsy. Philadelphia: Davis Company; 1989. P. 3-7, 71-84.

 Un foco epilptico primario puede dar lugar a un foco epilptico

secundario.
La zona epileptognica donde las crisis se generan puede ser
adyacente o est a cierta distancia de la lesin epilpetognica.
El foco epilptico es una regin cerebral que se caracteriza por una
actividad neuronal intensa, mientras que el rea que lo rodea es
una regin identificada por una disminucin de la actividad
neuronal.
Se considera que el rea que rodea al foco epilptico (rea de
propagacin) es una zona que presenta actividad inhibitoria, la
cual sugiere que evita la propagacin de la actividad epilptica a
otras regiones cerebrales.

Ondarza R y cols. Evaluation of Opioid peptide and muscarinic receptors in human epileptogenic
neocortex: An autoradiographic study. Epilepsia 2002; 43 (Suppl 5): 230-34.

 De manera general, los factores que determinan las propiedades

epileptognicas del tejido neuronal son la excitabilidad y la
sincronizacin.
La excitabilidad se refiere a la predisposicin de una neurona o un
grupo de neuronas para descargar cuando son estimuladas.
La sincronizacin se refiere al disparo neuronal organizado para
dar lugar a una respuesta efectiva funcionalmente.

Engel JJr. Seizures and Epilepsy. Philadelphia: Davis Company; 1989. P. 3-7, 71-84.

LOS PERODOS DE LA ACTIVIDAD EPILPTICA

La actividad epilptica se caracteriza por tres perodos:

1) El perodo ictal o ictus.

Corresponde a la crisis epilptica per se, es un evento intermitente y breve

que puede durar desde segundos hasta minutos y que presenta un patrn
electroencefalogrfico hipersincrnico asociado con cambios
conductuales.
Las crisis recurrentes inducen mecanismos homeostticos que actan para
disminuir la hiperexcitabilidad. Estos mecanismos terminan con el evento
ictal, previenen la propagacin de la actividad epilptica y mantienen el
estado interictal.
Los factores fisiolgicos que influyen en la transicin del estado interictal al
ictal son la sincronizacin y la excitabilidad neuronal.

Engel, JJr. Concepts of epilepsy. Epilepsia 1995; 36 (Suppl) 1: S23-S29.

2) El perodo postictal

Es aquel que se presenta inmediatamente despus de la crisis epilptica y

cuya duracin vara desde unos minutos hasta das.
El perodo postictal sigue a la mayora de las crisis convulsivas parciales y
generalizadas.
Durante este perodo se presenta la depresin postictal, que se caracteriza
por la inmovilidad corporal y representa el umbral de una crisis epilptica
(refractoriedad postictal).
Adems, se observan algunas alteraciones conductuales tales como
paresias (parlisis ligera o incompleta), automatismos, as como amnesia
antergrada y analgesia, las cuales se asocian a la activacin del sistema
de los opioides endgenos.
Otro sistema involucrado en el perodo postictal es el GABArgico.

Caldecott-Hazard S. Interictal changes in behavior and cerebral metabolism in the rat: Opioid
involvement. Exp Neurol 1998; 99: 73-83.

3) El perodo interictal
Es el transcurrido entre crisis y crisis.
Se ha propuesto que los cambios asociados con ste son
consecuencia de mecanismos inhibitorios que se desarrollan para
disminuir la hiperexcitabilidad epilptica e impedir la aparicin de
nuevas crisis.
Algunas veces es difcil identificar el estado interictal, porque ciertas
conductas como depresin y agresividad se presentan durante este
perodo, en el que adems se ha propuesto la participacin de los
pptidos opioides.

Engel J Jr, Rocha L. Interictal behavioral disturbances: a search for molecular substrates. Epilepsy Res
Suppl 1992; 9: 341-49.

III) ESTATUS EPILPTICO

El estatus epilptico (EE) es una emergencia
neurolgica con una incidencia de 20/100.000
habitantes y una mortalidad que va del 3% al
40% dependiendo de la etiologa, el tipo de
estatus y la duracin del mismo.
Tiene una incidencia bimodal siendo ms
frecuente en menores de 1 ao y mayores de 60
aos, sus principales causas son la enfermedad
cerebrovascular (ECV) isqumica o hemorrgica y
los niveles bajos de frmacos antiepilpticos.
MILLIKAN D, RICE B, SILBERGLEIT R. Emergency treatment of Status Epilepticus: Current
Thinking. Emerg Med Clin N Am. 2009; 27:10113.

Eventos
fisiopatolgico
sy
las
consecuencias
cerebrales y
sistmicas del
Estatus
Epilptico

Status epilepticus. J. Tejeiro , B. Gmez-Sereno . REV NEUROL 2003; 36: 661-79

 Diagnostico del Estatus Epilptico

*Status
Epilptico
generalizado
tonicoclnico
(SEGTC)
*Status
Epilptico
generalizado
mioclnico
(SEGM)
*Status
Epilptico
generalizado de
ausencias
(SEGA)
*Status
Epilptico
parcial complejo
(SEPC)
Status epilepticus. J. Tejeiro , B. Gmez-Sereno . REV NEUROL 2003; 36: 661-79

El modelo animal ms utilizado para estudiar la epilepsia es el modelo de

estado epilptico (EE). Para provocar el EE, se utilizan diferentes agentes
convulsivos como el cido kanico, la pilocarpina y el pentilentetrazol
(PTZ) para inducir una fase aguda de EE caracterizado por crisis
tonicoclnicas que no ceden.

El problema bsico en epileptologa experimental consiste en determinar las

condiciones que, en cada caso, alteran el equilibrio entre excitacin e
inhibicin neuronal.(+)

Los principales neurotransmisores excitadores del sistema nervioso central

(SNC) son glutamato (Glu) y aspartato (Asp), mientras que el cido
gamma-aminobutrico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio,
otros neurotransmisores que ejercen accin inhibitoria son glicina y taurina
(/).

(+)Descifrando la fi siopatologa de la epilepsia en un modelo animal: el pentilentetrazol induce la activacin pero no la muerte
de las neuronas de la amgdala extendida medial. G. Pereno * y C. Beltramino. Neurologa. 2010;25(3):148-155.
(/) DUDEK FE. Epileptogenesis: a new twist on the balance of excitation and inhibition. Epilepsy Curr. 2009; 9: 1746.

MECANISMOS FISIOPATOLGICOS PROPUESTOS DEL ESTATUS

EPILEPTICO
Alteracin de la actividad de la calcio/ calmodulina cinasa II.
Peroxidacin lipdica y formacin de nitritos.
Alteracin de los niveles de acetilcolina.
Estrs oxidativo en el hipocampo.
Cambios en el sistema histaminrgico.
Reduccin de los neuropptidos anticonvulsivos endgenos (galanina)
e incremento de los convulsivantes (sutancia P, neurocinina B).
Prdida de la inhibicin de las sinapsis GABA y aceleracin de la
internalizacin de los receptores GABA A.
Fisiopatologa del estatus epilptico. Martin Torres Zambrano. Acta Neurol Colomb Vol. 27 No. 1 Marzo
Suplemento (1:1) 2011

Alteracin de la actividad de la calcio/ calmodulina cinasa II

(CaMKII)

La CaMKII es una protena multifuncional en el cerebro que se ha

propuesto desempea un papel importante en diversas funciones
neuronales, como la sntesis, liberacin de neurotransmisores y otras
modificaciones que dependen de su actividad.

Se ha encontrado que la activacin de la CAMK II incrementa la

fosforilacin del receptor AMPA provocando aumento de su funcin lo
cual es un paso crtico en la formacin de potenciacin a largo plazo.

Adems se ha demostrado que la inyeccin de la subunidad alfa tambin

modula los canales gabargicos aumentado las corrientes inhibitorias.

Por ello, se considera que modula positivamente tanto la funcin excitatoria

como la funcin inhibidora de los receptores sinpticos as la alteracin de
CaMKII afectara la excitabilidad de la membrana neuronal.

HUDMON A, SCHULMAN H. Neuronal Ca2+/ calmodulin-dependent protein kinase II: The role of structure and autoregulation in
cellular function. Annu Rev Biochem. 2002; 71: 473510.

 El mecanismo de la protena Cinasa C involucra su unin con calcio

intracelular, proceso facilitado por la calmodulina y la posterior
fosforilacin de protenas especficas que producen la respuesta
celular.

Peroxidacin lipdica y formacin de nitritos

La estructura bsica de todas las membranas biolgicas

es la bicapa lipdica y funciona como una barrera de
permeabilidad selectiva.

En condiciones normales, hay un balance entre la

produccin y destruccin de especies reactivas de
oxgeno (EROs) por el sistema antioxidante celular.

La membrana de las clulas neuronales son ricas en

cidos grasos poliinsaturados, esto, las vuelve
vulnerables al ataque de radicales libres, las reacciones
mediadas por radicales libres traen como consecuencia
la peroxidacin lipdica que es un indicio de dao celular
por lo que se ha sugerido como un posible mecanismo
de estatus epilptico.

FREITAS RM, SOUSA FC, VASCONCELOS SM, VIANA GS, FONTELES MM. Pilocarpineinduced estatus epilepticus in rats: lipid peroxidation level, nitrite formation, GABAergic and
glutamatergic receptor alterations in the hippocampus, striatum and frontal cortex.
Pharmacol Biochem Behav. 2004; 78:32732.

Composicin de las membranas de diferentes clulas. (Los valores

representados como % peso seco de la membrana)
Glbulos Rojos Staphiloccoccus
Lpidos
Fosfolpidos
cido fosfatdico
Fosfatidiletanolamina
Fosfatidilcolina
Fosfatidilserina
Esfingomielina
Cerebrsidos
Colesterol
Otros Lpidos
Protenas
Glcidos (o restos de
glcidos en
glicoprotenas)

Humanos
30 a 40
20 a 25
< 1
5
7
5
6
<1
12
3
60 a 70
7

aureus
20
20
<1
40
40

Mielina
60 a 70
25 a 30
0
5
10
5
5
10
15
15
20 a 30
Observada en
cortes
histolgicos

Membrana plasmtica. Ingrid Romer , Hernn Sala, Gabriela Gmez y Silvia Mrquez
GENOMA SUR BIOLOGA. 2008. http://genomasur.com/

Representacin esquemtica de daos causados por radicales libres a

diferentes estructuras de la membrana plasmtica

Estudios en ratas con Estatus Epilptico inducido por pilocarpina muestra

un aumento en la formacin de nitritos en el hipocampo, ncleo estriado
y corteza frontal despus de las convulsiones, lo que sugiere aumento en
los niveles de especies reactivas de oxgeno que estara involucrado en el
dao neuronal inducido por el Estatus Epilptico.

Adems, el aumento de los niveles de peroxidacin en diferentes reas

cerebrales se relacion con una baja regulacin de receptores
GABArgicos y un aumento en la densidad de los receptores de la va
glutamatrgica en el hipocampo, ncleo estriado y la corteza frontal
despus de inducir Estatus Epilptico , este aumento puede ser necesario
durante el Estatus Epilptico y se considera que la regulacin de los
receptores (NMDA) puede ser responsable de los cambios aberrantes en
la homeostasis cerebral durante Estatus Epilptico inducido por pilocarpina,
por lo tanto un aumento de la densidad de receptores puede facilitar el
estatus epilptico.

FREITAS RM, VASCONCELOS SMM, SOUZA FCF, FONTELES MM. Oxidative stress in the hippocampus
after pilocarpine-induced status epilepticus in Wistar rats. FEBS J 2005; 272:130712.

Alteracin de los niveles de acetilcolina

En los modelos en ratas se ha encontrado que la induccin del

Estatus Epilptico con pilocarpina conduce a una disminucin
significativa de la actividad cerebral de la acetilcolinesterasa
favoreciendo la persistencia del mismo, afectando el hipocampo, el
estriado y la corteza frontal.
Estos hallazgos podran sugerir que la reduccin en el metabolismo
de la acetilcolina en el hipocampo es esencial para la instalacin,
propagacin y establecimiento de la Estatus Epilptico inducida por
pilocarpina.

FREITAS RM, SOUSA FCF, VIANA GS, FONTELES MM. Acetylcholinesterase activities in hippocampus,
frontal cortex and striatum of Wistar rats after pilocarpine-induced estatus epilepticus. Neurosci Lett. 2006;
399:768.

Cuando la acetilcolina entra a la

hendidura sinptica se une a sus
receptores en la membrana
postsinptica y ocasiona la
apertura de los canales de Na+.

La acetilcolina es rpidamente
degradada
por
la
acetilcolinesterasa presente en la
hendidura sinptica a colina y
cido actico.

La colina entra nuevamente al

terminal presinptico para ser
reutilizada en la formacin de
acetilcolina y el cido actico es
captado por otra clase de clulas.

Estrs oxidativo en el hipocampo

Los radicales libres son sustancias qumicas que se caracterizan por

presentar un electrn no apareado con fuerte propensin a reaccionar con
otras molculas, estos radical libres, se originan en el cerebro por varios
mecanismos como: ineficiencia de los componentes de transporte de
electrones a nivel mitocondrial, degradacin de las monoaminooxidasas,
reaccin de la xantina oxidasa, y el metabolismo del cido araquidnico.

Los ms encontrados son superxido, el radical hidroxilo, el xido ntrico,

nitrito, nitrato y perxido de hidrgeno.
Los superxidos pueden ser metabolizados por la superxido dismutasa
localizada en el citosol mitocondrial.
El perxido de hidrgeno se convierte en agua por la catalasa y glutatin
peroxidasa, que implica el glutation (GSH) como cofactor uno de los
agentes ms importantes en el sistema de defensa antioxidante.

BELLISSIMO MI, AMADO D, ABDALLA DS, FERREIRA EC, CAVALHEIRO EA, NAFFAHMAZZACORATTI MG. Superoxide dismutase, glutathione peroxidase activities and the
hydroperoxide concentration are modified in the hippocampus of epileptic rats. Epilepsy Res.
2001; 46: 12128.

 Los radicales libres reaccionan con los lpidos y producen

hidroperxidos en el sistema nervioso produciendo excitotoxicidad.
Durante el Estatus Epilptico inducido por pilocarpina en ratas de
experimentacin se ha encontrado al inicio del mismo aumento de
radicales libres (nitrito), actividad de la superxido dismutasa y
del consumo de glutation, que caracterizan el estrs oxidativo.
Todo esto sugiere que el glutation y la actividad de la catalasa
juegan un papel antioxidante en el hipocampo durante Estatus
Epilptico.

BELLISSIMO MI, AMADO D, ABDALLA DS, FERREIRA EC, CAVALHEIRO EA, NAFFAHMAZZACORATTI MG. Superoxide dismutase, glutathione peroxidase activities and the
hydroperoxide concentration are modified in the hippocampus of epileptic rats. Epilepsy Res.
2001; 46: 12128.

Cambios en el sistema histaminrgico

Es
posible
que
el
sistema
histaminrgico juegue un papel
importante en la epilepsia y lo respalda
la activacin de la va central del
mismo, que aumenta el umbral de
convulsiones
y
disminuye
la
susceptibilidad a las crisis.
Este efecto supresor de la histamina
est mediado por los receptores de
histamina H1.
Adems, altas dosis de antagonistas
de los receptores H1 de accin central
utilizados como medicamentos antialrgicos
ocasionalmente
pueden
inducir
convulsiones
en
nios
pequeos sanos y ratas.

Localizacin celular de los receptores a

histamina H1-H4 en el sistema nervioso
central.
HA, histamina; H1, receptor H1; H2,
receptor H2; H3, receptor H3; H4, receptor
H4.

HAAS H, PANULA P. The role of histamine and the tuberomammillary nucleus in the nervous system.
Nat Rev Neurosci. 2003; 4:121 130.

Adems,
la
activacin
de
receptores H3 en
el rea CA1 del
hipocampo
podra, junto con
GluR5
que
contienen
receptores
de
kainato llevar a la
propagacin de la
crisis
a
otras
estructuras
lmbicas mediante
la inhibicin de
receptores GABA.

LINTUNEN M, SALLMEN T, KARLSTEDT K, PANULA P. Transient changes in the limbic histaminergic

system after systemic kainic acid-induced seizures. Neurobiol Dis 2005; 20: 15569.

 Algunos
estudios
experimentales
sugieren que la
isoforma
del
receptor H3A se
une, estimula y
activa las vas de la
protena mitgeno
cinasa
(MAPK)
relacionada con la
apoptosis y se ha
reportado en el
Estatus Epilptico
en
modelos
animales.

Vas de sealizacin intracelular del receptor a

histamina H3 (H3R). , Activacin; , inhibicin; AA,
cido araquidnico; AC, adenilil ciclasa; AMPc, AMP
cclico; MAPK, cinasas activadas por mitgenos; PI3K,
3-cinasa de fosfatidil-inositol; PKA, cinasa A de
protenas; PLA2, fosfolipasa A2; CCAVs, canales de
Ca2+ activados por voltaje

Inervacin histaminrgica del sistema nervioso

central de los mamferos.
.

Se esquematiza el Sistema Nervioso Central de la rata.

NTM, ncleo tuberomamilar del hipotlamo.
NE, ncleo estriado.

Reduccin de los neuropptidos anticonvulsivos endgenos (galanina) e

incremento de los convulsivantes (sutancia P, neurocinina B)

La galanina, es un pptido bioactivo que contiene 29 o 30 residuos

de aminocidos, se encuentra ampliamente distribuida en todo el
sistema nervioso central.
Estudios fisiolgicos sugieren que la accin de galanina en el
hipocampo es predominantemente inhibitoria y se asocia con una
reduccin en la liberacin de glutamato.
En los animales sacrificados a las 3 horas despus de Estatus
Epilptico inducido por electroestimulacin se encontr una prdida
de este neuromodulador inhibitorio.
Su inyeccin (galanina) antes de la induccin de Estatus Epilptico
acort significativamente la duracin de las convulsiones
autosostenibles y por esto se le han atribuido efectos
anticonvulsivos.

RESUMEN DE EFECTOS Y ACCIONES BIOLGICAS

CONOCIDAS DE LA GALANINA
.

WASTERLAIN CG, MAZARATI AM, NAYLOR D, NIQUET J, LIU H, SUCHOMELOVA L, BALDWIN R, KATSUMORI H,
SHIRASAKA Y, SHIN D, SANKAR R. Short-term plasticity of hippocampal neuropeptides and neuronal circuitry in
experimental estatus epilepticus. Epilepsia 2002; 43 Suppl 5: 209.

 La sustancia P (SP) aumenta la transmisin excitatoria, en

parte por facilitacin presinptica de la liberacin de glutamato.
Los agonistas son proconvulsivantes y los antagonistas son los
anticonvulsivantes en varios modelos.
Sorprendentemente en el Estatus Epilptico se aumenta la
expresin de este proconvulsivante endgeno en las fibras
musgosas del ncleo dentado. Estos datos sugieren que la SP
puede ser un convulsivo endgeno que promueve la crisis y el
mantenimiento de la misma.
La neurocinina B, y otras taquicininas estrechamente
relacionado con el Estatus Epilptico , tienen efectos similares.
Tambin aumenta la liberacin de glutamato presinptico y
potencian las acciones del glutamato postsinptico; sus agonistas
especficos aumentan las crisis, y los antagonistas son los
anticonvulsivantes.
WASTERLAIN CG, MAZARATI AM, NAYLOR D, NIQUET J, LIU H, SUCHOMELOVA L, BALDWIN R, KATSUMORI H,
SHIRASAKA Y, SHIN D, SANKAR R. Short-term plasticity of hippocampal neuropeptides and neuronal circuitry in
experimental estatus epilepticus. Epilepsia 2002; 43 Suppl 5: 209.

Prdida de la inhibicin de las sinapsis GABA y aceleracin

de la internalizacin de los receptores GABA A.

Un aumento en la tasa de acumulacin intracelular de receptores GABA puede

ser uno de los mecanismos por los que la inhibicin de GABA A se reduce durante el
Estatus Epilptico .
El modelo propuesto sugiere que la base para la prdida de la inhibicin durante las
crisis se debe a un aumento inicial del GABA extracelular que resulta en una
desensibilizacin/internalizacin de los receptores GABA A postsinpticos y su
endocitosis, afectando el influjo de cloro en las neuronas durante el Estatus
Epilptico reduciendo la hiperpolarizacin que resulta de la apertura de canales de
los receptores GABA A o incluso causando la despolarizacin, aunque esto ltimo no
se ha demostrado in vivo. (+)
Cuando se producen convulsiones repetidas, la membrana sinptica de los
receptores GABA forma unas depresiones revestidas de clatrina (cl), favoreciendo
la internalizacin de tales receptores a manera de vesculas recubiertas, produciendo
su inactivacin al no estar al alcance de los neurotransmisores.
Estas vesculas convertidas en endosomas pueden unirse a lisosomas (L), donde
son destruidas, o ir al aparato de Golgi (G), donde se recicla a la membrana.(/)

(+) NAYLOR DE, WASTERLAIN CG. GABA synapses and the rapid loss of inhibition to dentate gyrus granule cells after
brief perforant-path stimulation. Epilepsia. 2005; 46 Suppl 5: 1427.
(/) GOODKIN HP, YEH JL, KAPUR J. Status epilepticus increases the intracelular accumulation of GABAA receptors. J
Neurosci. 2005; 25: 55115520.

Diagrama del mecanismo de accin del

neurotransmisor natural GABA (cido
gamma-aminobutrico) y de las
benzodiacepinas en las clulas del
sistema nervioso (neuronas) en el cerebro

(1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA

sea liberado de los sitios en que est
almacenado en la neurona 1.

(3) El GABA liberado en el espacio interneuronal.

(4) El GABA reacciona con los receptores de la

neurona 2; la reaccin permite la entrada de los
iones de cloruro (Cl-) en la neurona.

(5) Este efecto inhibe o detiene el progreso del

impulso nervioso.

(6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el

sitio de refuerzo de los receptores GABA.

(8) Esta accin aumenta los efectos inhibidores

del GABA; el impulso nervioso en curso puede
quedar bloqueado completamente.

Representacin esquemtica del trfico del receptor GABAA.

Los receptores son ensamblados en el

retculo
endoplasmtico
(RE)
y
transportados a travs del aparato de
Golgi.
La interaccin con diversas protenas
regula la insercin a la membrana
plasmtica en el proceso de exocitosis.
La protena NSF est involucrada en la
fusin de la vescula a la membrana.
Plic-1 interacciona con las subunidades
y de receptor aumentando la
estabilidad
de
los
receptores
intracelulares.
La protena asociada al receptor
(GABARAP) se asocia a microtbulos y
a la subunidad del receptor facilitando
su transporte.
Los receptores se anclan a la membrana
por medio de gefirina, una protena de
andamiaje.
La endocitosis del receptor est
mediada por clatrina.
La protena adaptadora de clatrina AP
se une a las subunidades y del
receptor a nternalizarse.
La vescula endocitada podr ingresar a
la va de reciclado o a la de
degradacin.

Sociedad Peruana de
Neurologa 09
Febrero 2011:
Homenaje en vivo del
Dr. Pedro Ortz
Cabanillas (Celendn,
31 de julio de 1933
Lima, 21 de marzo de
2011).

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