prueba

La Sinapsis como sitio de

accin de Psicofrmacos.
Dra. Karina Fontnez L.
Dr. Herman Figueroa V.
Becarios Psiquiatra.
Curso Psicofarmacologa Dr. Gil 2014.
Instituto Psiquitrico Dr. Jos Horwitz B.
29 de Mayo, 2014

Contenidos
La

sinapsis
Neurotransmisores
Transportadores de neurotransmisores
Receptores ligados a Protena G
Canales inicos
Enzimas
Efectos del ligando en el receptor:
Conceptos de agonista, no agonista,
antagonista, agonista parcial, agonista
inverso.
Principales

sistemas de neurotransmisin

La sinapsis
Punto

en que se comunica una

neurona con otra.
Neurona media: 1.000
conexiones (Clulas de Purkinje
hasta 100.000)
Tipos

de transmisin sinptica:

ELECTRICA
QUIMICA

Canales
intercelulare
s
comunicante
s

Hendidura
sinptica

Sinapsis Elctricas
Glas

y neuronas.
Permiten flujo rpido de iones,
adems de pequeos
metabolitos.
Modulados por distintos factores
(ej: pH, calcio citoplasmtico).
Trasmisin rpida: respuestas de
huida.
Conexin de grandes grupos de
neuronas.

Sinapsis Qumicas
Permite

amplificacin de seales:

Con la activacin de una vescula se

liberan varios miles de molculas de
transmisor.

Neurotransmisor
1. Molcula

sintetizada y liberada por neuronas.

2. Se libera en las terminaciones nerviosas en
una forma qumica farmacolgicamente
identificable.
3. Interacta con receptor postsinptico y
desencadena los mismos efectos que se
observan tras la estimulacin de la neurona
postsinptica.
4. Interaccin con receptor postsinptico da
lugar a modificaciones especficas.
5. Efectos son anulados por procesos
activos.

Sitios de accin de
psicofrmacos
Actualmente

actan:

1/3 sobre
transportadores
de
neurotransmiso
res

1/3 sobre
receptores
ligados a
Protena G

1/3 sobre
canales inicos
y enzimas

Transportadores de
Neurotransmisor

Presinpticos

Transportador
es

De vescula
sinptica

Ligados a
NaCl gen
SLC6

Monoaminas
GABA Glicina

Glutamato de
alta afinidad
gen SLC1

Glutamato

Genes SLC18

Monoaminas
Acetilcolina

Genes SLC 32

GABA

Genes SLC17

Glutamato

Transportadores de
neurotransmisor
Estructura:

Superfamilia de protenas de 12
regiones transmembrana.
Funciones:

Recaptacin del NT para ser

reutilizado
Almacenamiento del NT en vescula
sinptica.

Clasificacin:

Presinpticos.
De Vescula sinptica

Transportadores
Presinpticos
1. T.

ligados a Cloruro de Sodio (familia de

gen SLC6 de transportador soluble)

5HT.
NE.
DA.
GABA.
Glicina.

2. T.

de glutamato de alta afinidad (familia

de genes SLC1 de portadores solubles)
Glutamato.

T. Presinptico de
Monoaminas
SERT-NET-DAT
Cada

neurona tiene un transportador

presinptico altamente especfico
Tienen tambin falsos sustratos.
Co-transporte por gradiente de Na+ y cotransporte de Cl-.
Utiliza ATPasa de Na+/K+.

Transportadores monoaminrgicos como

blanco de antidepresivos y estimulantes
Transportador

Antidepresivo

Estimulante

SERT

SSRI (6 frmacos)
SNRI (3 frmacos)
TCA (>12 frmacos)
Trazodona,
nefazodona (altas
dosis)

Cocaina

NET

SNRI (3 frmacos)
TCA (>12 frmacos)
NRI (atomoxetina,
reboxetina)
NDRI (bupropion)

Cocaina
Anfetamina
Metilfenidato

DAT

NDRI (bupropion)
Algunos TCA (altas
dosis)

Cocaina
Modafinilo
Anfetamina
Metilfenidato

Existe

solo un frmaco que acta en

transportadores no
monaminrgicos:
Tiagabina acta como inhibidor selectivo
de GAT1 (efecto anticonvulsivante por
aumento de GABA).

Al

parecer no existen transportadores

de histamina ni neuropptidos (se
inactivaran por transformacin
enzimtica).

Transportadores de vescula
sinptica intracelular
1. Familia

de genes SLC18:

T. vesicular de monoaminas VMAT.

T. vesicular de acetilcolina VAChT.
2. Familia

de genes SLC32:

T. vesicular de aminocido inhibidor

VIAAT.
3. Familia

de genes SLC17:

.T. vesicular de glutamato VGluT 1,2

Transportadores de vescula
sinptica
Transporte

desde citoplasma a
vescula sinptica.
Utilizan una ATPasa de Protones.

anfetami
na

dopami
na

Receptores

Receptores acoplados a Protena

G.
Monoaminas
Ach(M)
GABA B
Histamina
Melatonina

NT

Accin

Receptor

Dopamina

Antagonista

D2

Serotonina

Antagonista
Agonista
inverso
Agonista
parcial
Norepinefrin Antagonista
a
Antagonista

5HT2A

Psicofrma
co.
Antipsictico
s
Antipsictico
s atpicos

5HT1A

Ansiolticos

Alfa-2

Antidepresiv
os
Antidepresiv
os,
antipsictico
s

Alfa-1

Funciones de los Canales

Inicos
Conducir iones.
Reconocer-seleccionar
iones especficos.
Apertura y cierre segn
estmulos (elctricos,
mecnicos, qumicos).

RECONOCER Y
SELECCIONAR IONES
ESPECFICAMENTE.

ESTRUCTURA
PROTEICA CANAL
INICO
1) Una sola unidad polipeptdica (ej canal de Sodio voltaje dependiente)
2) Subunidades (monomeros) iguales o distintos
- Heterooligomeros
- Homooligomeros. (ej AcH)

Activados

por

ligando.
Activados por
fosforilacin
Activado

por

voltaje
Activado por
cambios de tensin

NT

Accin

Receptor

Acetilcolina

Agonista
parcial
Agonista
completo
Agonista
completo
Antagonista

Nicotinico

GABA

Glutamato
Serotonina

Antagonista
Antagonista

Psicofrma
co.
varenicline

GABA-A BZD BZD

GABA-A No
BZD (PAM)
NMDA
(NAM)
5HT3
5HT3

Drogas Z
Memantina
Mirtazapina
Antiemticos

Canales inicos sensibles a

voltaje

Canal inico de Calcio sensible a

voltaje

pregabalin and gabapentin

Enzimas
Monoamino

oxidasa
Acetilcolinestara
sa

Na+/K+

ATPase (sodium

pump)
H+ ATPase (proton pump)
Kinases
Phosphatases
Neurotransmitter
synthesizing enzymes
second messenger
synthesizing enzymes
RNA polymerase
ATP = adenosine
triphosphate
RNA = ribonucleic acid

Nuevos

frmacos
en
desarrollo

SISTEMA SEROTONINRGICO

SISTEMA DOPAMINRGICO

SISTEMA
NORADRENRGICO

SISTEMA COLINRGICO

SISTEMA GABARGICO

 Psicofarmacologa

Esencial de Stahl. 3

Edicin
Texbook of Pshychopharmacology de
Schatzberg y Nemeroff; 4 Edicin
Principios de Neurociencias de Kandel. 5
Edicin.

Dopamine (DA)
Metabolites:
DOPAC
3MT
HVA

Substrates:
Tyrosine
L-DOPA

TH

Enzymes
Tyrosine hydroxylase (TH)
DOPA Decarboxylase (DOPAase)
Monoamine oxidase (MAO)
COMT
Transport Proteins
DAT
VMAT-2 (H+)

Receptors:
D1/D5= cAMP
D2/D3/D4= cAMP
TH

Tyrosine

DOPA

DA-ase
MAODA DA

D2
D2

D1

DA

DOPAC
MAO
COMT

DA
3MT
HVA

Hydroxytryptamine
5(5
-HT)
Metabolites:
hydroxyindoleacetic
5acid
(5-HIAA)

5-HT1A

Substrates:
Tryptophan
hydroxytryptophan
5-OH(5 Trp)
hydroxytryptamine
5-HT)
(5

TrypH

TrypH

Enzymes:
Tryptophan Hydroxylase (TrypH)
L-Aromatic Amino Acid Decarboxylase
(DOPAase)
Monoamineoxidase (MAO)
Aldehyde dehydrogenase
Transport
Proteins

SERT
VMAT-2

5-HT1B/D

Receptors:
5HT1A,1B,1D
(cAMP);
5HT2A,2B,2C (IP3/DAG)
HT3
5- (cation channel)
5-HT4 ( cAMP)
5-HT5/6 (?)
5-HT7 ( cAMP)

Tryptophan

5-OHTryp
DA-ase
MAO 5-HT 5-HT
5-HT2

5-HT

5-HT
MAO
Aldehyde
Aldehyde
dehydro
-ase 5-HIAA

Substrates:
-ketoglutarate
Glutamine (Glut)

Glutamate

Glutamate (Glu)
Enzymes:
Glu dehydrogenase
Glut Synth
Glut-ase
Transporters:
EAAT1 (GLAST)
EAAT2 (GLT1)
EAAT3 (EAAC1)
EAAT4
EAAT5
Vesicular Transport:
VGLUT1
VGLUT2
VGLUT3

Metabolites:
aketoglutarate
Glutamine
2oxoglutarate
Receptors:
NMDA (ca2+/Na+)
AMPA (Na+/Ca2+)
Kainate (Na+/Ca2+?)
mGluR18
- (IP3/AC)

Glut

Glut

Glut-ase

Glu

Glut Synth

Glu Glu
Glu

Glu
Glu
Glu

Glu

Glia

aminobutyric
acid (GABA)
Substrates:
aketoglutarate
Glutamine (Gkut)
Glutamat (Glu)

Metabolites:
Succinic semialdehyde

GAD

Receptors:
GABA A/= Cl BZD
GABA B=GP/ K+ /Ca2+

Enzymes
Glutamine Synthase (Glut Synth)
Glutaminase (Glut
-ase)
Glutamic acid decarboxylase (GAD)
GABA Transaminase (GABA T)
Succinat semiadehydase (SSADH)
Glut

Transport proteins
Glut-ase
Glu
GLAST1
GAD
GLT1
GABA T
GABA B
GABA
EAAT3 -4
SAT1/ATA1
GABA A/BDZ GABA
SN1

Glut
Glut Synth

Glu
Glu
GABA

Glia

GABA T/
GABA
SSADH

Acetylcholine(Ach)
Substrates
Choline (Ch)
AcetylCoA
Acetate (Ac)

Receptors:
Metabotrpico
M1,M3,M5, IP3, DAG; K+
M2,M4, cAMP; K+, Ca2+
Ionotrpico
Nicotine, Na+

CAT

Enzymes
Cholinacetyl transferase (ChAT)
Acetylcholine esterase (Achase)
Ch
M2

AcCoA

M1/M2/M3/M4

CAT Ch
ACh
N

ACh ACh-esterase

Ch
Ac