VIRUS ONCOGENICOS

HUMANOS
Dra. Doris Abanto Caballero
PONENTE: RIOS APARICIO, Luis Carlos

VIRUS VS. CANCER EN HUMANOS

VIRUS
CANCER EN HUMANOS

FAMILIA DE
VIRUS
Papilomavirid Papiloma Virus Humano Tumores genitales
ae
Cncer de clulas
escamosas
Carcinoma orofaringeo
Herpesviridae Virus de Epstein - Barr Carcinoma
nasofarngeo
Linfoma de Burkitt
Africano
Linfoma de las clulas
B
Hepadnavirid Virus de Hepatitis B
Cncer Hepatocelular
ae
Retroviridae
Virus CTLH
Leucemia de las clulas
T en adultos
Virus de la
Malignidades
Inmunodeficiencia
relacionadas con el
Humana
SIDA

ASPECTOS GENERALES DE LA CARCIONGENESIS

VIRAL
1. Los virus pueden causar cncer en animales y virus
2. Los virus tumorales frecuentemente producen infecciones persistentes
en los huspedes naturales.
3. Los Factores intrnsecos del husped son determinantes importantes de
la tumorogenesis inducida por virus.
4. Los virus pocas veces son carcingenos completos.
5. Las Infecciones virales son ms comunes que la formacin de tumores
relacionada con virus.

6. Suelen transcurrir periodos de latencia muy largos entre la infeccin viral inicial
y la aparicin del tumor.
7. Las cepas virales pueden diferir en cuanto a potencial oncognico.
8. Los virus pueden actuar como agentes carcinognicos directos e indirectos.
9. Los virus oncognicos modulan las vas del control celular de las clulas
husped.
10. Un virus puede relacionarse con mas de un tipo de tumor

TIPOS VIRUS TUMORALES

Virus Tumorales con ADN
Codifican oncoproteinas virales
que son importantes para la
replicacin viral

Virus Tumorales con ARN

Portan una polimerasa
dependiente de ARN
(transcriptasa inversa) que
construye una copia de ADN
del genoma de ARN viral
se integra despus al ADN de
la clula infectada

Afectan a las vas de control del Dos tipos generales en relacin

crecimiento celular en el
con la induccin de tumores:
husped
(transformadores directos,
transformadores lentos)

ETAPAS DE LA CARCINOGENESIS
Y ACCION DE LOS
CARCINOGENOS

Estos pueden actuar en una o en las tres etapas de la

carcinognesis que son:

Iniciacin
Promocin y
Progresin

LA INICIACIN
Ocurre a nivel del genoma y las alteraciones pueden
darse en los tumores benignos y malignos al igual que
la segunda etapa, pero la tercera, o sea la de
progresin, es exclusiva de la transformacin maligna

Los agentes que actan en la primer etapa

pueden ser: FSICOS - QUMICOS o VIRALES

LA PROMOCIN
Representa la etapa de crecimiento tisular con
la formacin del tumor

Participan los factores de crecimiento y los

receptores a los factores de crecimiento

LA PROGRESIN
Implica la capacidad de invadir tejidos vecinos o a
distancia, por parte de la clula tumoral maligna

Esa capacidad est codificada tambin en los genes de la

misma con modificaciones estructurales y funcionales

VIRUS TUMORES CON ARN

(RETROVIRUS)
ESTRUCTURA Y COMPOSICIN
CLASIFICACION
ESPECTRO

DE HUSPEDES
REPLICACION DE LOS
RETROVIRUS ONCOGENICOS

ESTRUCTURA Y COMPOSICIN
Virin

Icosadrica, de 80 a 110 de
dimetro, nucleoprotena
helicoidal

Composicin

ARN(1%), Prot. (aprox. de 65%), Lip.

(aprox. 30 %), Ch (aprox. de 4 %)

Genoma

RNA monocatenario, lineal, sentido

positivo, 7 a 11Kb de magnitud,
puede ser defectuoso, puede tener
oncogenes

Protenas

Enzima transcriptasa inversa (RT)

dentro de viriones

Cubierta

Presente

Replicacin

RT elabora una copia de ADN a

partir de ARN genmico viral el cual
se integra al genoma de la cl.
husped

Maduracin

Gemacin a partir de la Mem. cel.

Caractersticas sobresalientes

No lisan a la cel., pueden transducir

c onc o inducir la activacin de

codifica nica polimerasa (transcriptasa inversa o retrotranscriptasa)

codifica los antgenos especficos

de grupo

codifican antgenos especficos de tipo o especficos de subgrupo

Los virus tipo A

Los virus tipo B

virus de tipo C

virus tipo D

Localizan
intracelularmente
parecen no se
infecciosas

Localizan tanto
en
el
tej.
mamario y en la
leche
materna
de lactancia

Part.
tipo
A
intracitoplasmati
cas, 75 nm de
Dm,
son
precursoras
de
los virus tipo B
extracelulares

Poseen 100 a
130 nm de Dm.
contienen
un
nucleoide
excntrico

Retrovirus mas
grandes,
poseen 90 a
100 nm de Dm
y
los
nucleoides son
electrodensos
ubicndose en
el centro

Son partculas de
100 a 120 nm de
Dm, contienen un
nucleoide
extrnseco y en
sus
superficies
muestran
proyecciones
a
manera
de
astillas

Part.
tipo
A
intracisterna de
Golgi, 60 a 90 nm
de
Dm,
son
entidades
desconocida an

El prototipo de
este grupo es el
virus del tumor
mamario
en
ratones

Pueden existir
como
entidades
exgenas
o
endgenas

CLASIFICACION
La familia Retroviridae se divide en siete gneros:
Alfaretrovirus (que contienen virus de leucosis y sarcoma
aviar)
Betaretrovirus (virus tumoral mamario de ratn)
Gammaretrovirus (virus de sarcoma y leucemia de
mamferos)
Deltaretrovirus (virus linfotrpico T humano)
Spumavirus (virus capaces de causar degeneracin
espumosa de las clulas inoculadas)
Lentivirinae (agentes capaces de causar infecciones
crnicas con dao neurolgico progresivo)

ESPECTRO DE HUSPEDES
VIRUS
ANFOTROPICOS

VIRUS
ECOTROPICOS

VIRUS
XENOTRPICOS

Muestran un amplio
espectro de huspedes
ya que son capaces de
infectar clulas no solo
del husped natural,
sino tambin de
especies heterologas

Infectan y se replican
nicamente en clulas
de animales de las
especies huspedes
originales

Se replican algunas
clulas heterologas
(extraas), mas no en
el husped general.

REPLICACION DE LOS
RETROVIRUS
ONCOGENICOS

Estructura del genoma de ADN de un variante pro

virus de un retrovirus

Una particularidad de stos es que no matan a la clula hospedadora, sino que

mantienen una asociacin estable con ella mientras producen partculas vricas. El
potencial oncgeno de los retrovirus se debe a cuatro causas diferentes:
Presencia de un v-onc derivado de un c-onc: retrovirus de
transformacin rpida o transactivantes: virus de sarcomas.
Integracin del provirus en las proximidades de un c-onc: retrovirus
de transformacin lenta o cis-activantes, o transformantes dbiles:
virus de leucemias.
Similitud con factores de crecimiento: virus de la leucemia murina
(MuLV).
Efecto de protenas trans-activantes (Tax): BLV y del HTLV.

ONCOGENES CELULARES
Proto-oncogen: genes que regula el crecimiento,
proliferacin y divisin de las celulas.
Oncogen: genes que causan cncer. Tenemos:
Proteinas Cinasas Especificas De Tirosina (Src)
Factores De Crecimiento (Sis).
Receptor Del Factor Del Crecimiento Mutado
(Erb-B)
Proteinas De Union a GTP (Ha-ras)
Factores de transcripcion nuclear (myc, jun)

GENES SUPRESORES TUMORALES

Son genes reguladores negativos del crecimiento
celular.
Es necesario la INACTIVACION O PERDIDA
FUNCIONAL de ambos alelos de un gen para la
formacin del tumor.
Gen del retinoblastoma (Rb) protena Rb
inhibe la entrada de las clulas a la fase S
Gen p53 protena p53 bloquea la
evolucion del ciclo celular

POLIOMAVIRUS

Caractersticas

Estimulan la sntesis de DNA celular;

Las oncoproteinas interactan con protenas
supresoras de tumores;
Pueden causar enfermedad neurologica y renal en
humanos; podran causar cncer en humanos.

SV40
Clasificacin

MONOS Y HUMANOS

Virus BK y virus JC

HUMANOS

Poliomavirus simples

RATONES

CICLO EVOLUTIVO
1.FIJACIN, PENETRACIN Y PRDIDA DE LA CPSULA

2. PRODUCCIN DE ARNm Y PROTENAS VRICOS

a) Genes de fase temprana
codifica 3 protenas tempranas
(LT; mT; sT), una o dos son
requeridas para la
transformacin
El antigeno T

b) Genes de fase tarda

codifican protenas
estructurales, protenas
necesarias para el
ensamblaje del virus
maduro.

productos de los genes

supresores tumorales
De p53 y pRb
Permitindole
ingresar a la fase S

Proceso esencial para

la transformacin

No hay fase tarda en las

clulas transformadas

PATOGENIA Y PATOLOGIA
tumores de cerebro
El DNA de SV40 se ha
detectado en tipos de tumores
humanos, como

linfomas
tumores seos
mesoteliomas
Cistitis

Los poliomavirus humanos BK:

Nefropatia
Disfuncin grave de transplante renal

Aislados en pacientes
inmunodeficientes
Los poliomavirus humanos JC

Leucoencefalopatia multifocal grave

1. ADHESIN, PENETRACIN Y
PRDIDA DE ENVOLTURA:

2. EVENTOS INICIALES

3. REPLICACIN DEL ADN VIRAL

Tiene lugar ncleo

4. EVENTOS TARDIOS

5. ENSAMBLADO Y MADURACION

B) EVENTOS INICIALES
Su objetivo es inducir a la fase S para:
Replicacin del virus.
La expresin de las funciones virales que protegen a la clula
infectada.
Sntesis de productos gnicos virales.

Transcritos iniciales (E)

Gen E1A
Interviene en la expresin de otras regiones iniciales y sus productos
modulan el ciclo celular; se pueden unir a los productos del gen Rb
Gen E1B
Sus productos bloquean la apoptosis
Ambos genes
Estn implicados en la transformacin celular mediante sus productos
gnicos se unen a las protenas celulares

4. EVENTOS TARDIOS
Comienzan concomitantemente con el inicio de la
sntesis del DNA viral.
Es la expresin de genes tardos (L) que
codifican las protenas estructurales virales.

LINFOMA DE LAS CELULAS B

No afectan a los productos de los genes supresores
alteran las seales normales proliferativas y de
supervivencia en las clulas latentemente infectadas.
El gen EBNA-2: activa la trascripcin:
CICLINA D
Miembros de la familia SRC G0 a G1
Transcripcin de LMP regulacin de la expresin
del gen vrico

LMP-1
activa las vas de sealizacin
NFkB y JAK/STAT

Favorece a la supervivencia y
proliferacin de las clulas B

LINFOMA BURKITT
Asociacin entre el linfoma de Burkitt de frica y VEB:
Mas del 90% de los tumores en frica portan el genoma del VEB.
El 100% de los pacientes tienen niveles elevados de anticuerpos
contra los antigenos de la capside vrica.
Los niveles de anticuerpos sericos contra antigenos de la capside
vrica se correlacionan con el riesgo de desarrollar el tumor.

El virus VEB sirve como cofactor en el desarrollo escalonado

del linfoma Burkitt
Las clulas B en divisin activa tienen un alto riesgo de
desarrollar mutaciones: translocaciones t(8:14) yuxtaponen:
MYC + gen de las Ig sobreexpresion del oncogen MYC no es
suficiente
Mutaciones:
Pueden inhibir las vas de presentacin antignica
Del gen p53
Defectos a la va p14ARF/MDM2/p53
Inactivacion de p16INK4a por deleccion o hipermetilacion

Un oncogen denominado myc-c que se encuentra el cromosoma 8 pasa al

cromosoma 14 quedando bajo la influencia de una zona de este cromosoma
que regula la expresin de las cadenas pesadas de los anticuerpos. El
resultado final es una expresin incrementada del myc-c y el paso de la
clula a la malignidad

CARCINOMA NASOFARINGEO
El 100% contiene DNA del VEB participacin en la
gnesis del tumor
Integracin del genoma vrico al del husped, antes del
desarrollo del tumor.
Altos los anticuerpos contra la capside del virus. En reas
endmicas se forman Ig A antes de que aparezca el tumor.
La restringida distribucin: geogrfica; factores genticos y
hereditarios

DNA vrico esta integrado

Los virus son clonales
Mediante mutagenesis
de insercin.

No codifica
oncoproteinas

Carcinoma hepatocelular (5-10%)

Insercin de un virus estaba
adyacente a un protooncogen

Se une a p53 y parece

interferir en las
actividades
supresoras de
crecimiento.

Efectos del VHB sea

indirecto y multifactorial
1. Lesin crnica e hiperplasia
regenerativa > riesgo de cambios
genticos.
2. Codifica un elemento regulador:
protena HBx, que interrumpe el normal
del crecimiento de las clulas hepticas
por activacin:
a) Factor II de crecimiento tipo
insulina
b) Receptores para el factor I de
crecimiento de tipo insulina

VHB
5-10% de los casos de hepatitis crnica, cirrosis y hepatocarcinoma

Hepatitis

aguda

90%

crnica

10%

90%
d
infec e los ni
perin tados po os
r
a
una h tal desar va
r
epati
tis cr ollan
nica
.

Mayor susceptibilidad a sufrir hepatitis crnica cundo el husped

se infecta a edad temprana.
En la mayora de hepatitis crnica se desconoce el momento en
que se inici la enfermedad, circunstancia que es habitual en las
infecciones perinatales u ocurridas durante la niez en las zonas
endmicas.

La mayora de infecciones se
hace persistente.
La infeccin crnica por el
virus de la Hepatitis C se
considera como agentes
causal del carcinoma
hepatocelular
probablemente la mayora
acta de manera indirecta en
el desarrollo del carcinoma
hepatocelular.

Reaccin
inflamatoria
Necrosis
hepatocelular
y fibrosis

Los hepatocitos en
mitosis son mas
suceptibles a
inestabilidad genetica y
al desarrollo del cancer.