Mecanismos de Evasin

Parasitaria

Mecanismos de Evasin Parasitaria

Los parsitos necesitan tiempo en su hospedero para
poder completar su complejo desarrollo, madurar
sexualmente y reproducirse, y aseguarse la transmisin
que les permita continuar el ciclo biolgico.
Las infecciones crnicas son la regla, por lo tanto los
parsitos necesitan mecanismos de evasin del sistema
inmune y de las defensas del husped en general para
evitar su eliminacin.
Los parsitos protozoarios y helmintos han desarrollado
mecanismos efectivos para evadir la inmunidad innata y
adaptativa.

1. Reclusin Anatmica

Algunos protozoarios pueden vivir intracelularmente

replicndose y evadiendo la respuesta inmunolgica.

Plasmodium vive dentro de los eritrocitos que no tienen

ncleo ni expresan molculas MHC de clase I y II no siendo
reconocidas por CTL CD8 ni por clulas NK

Los parsitos del gnero Leishmania y Trypanosoma cruzi son

capaces de sobrevivir dentro de los macrfagos.

1. Reclusin Anatmica
Echinococcus granulosus: formacin de
la hidtide
Localizacin
en
sitios
inmunologicamente
privilegiados:
quistes de Toxoplasma gondii en cerebro
Larvas L1 de Trichinella spiralis en el
msculo, en miocitos modificados
llamados clulas nodrizas.

2. Variacin Antignica

En Plasmodium, diferentes estados expresan antgenos

diferentes.

Variacin antignica tambin ocurre en los protozoarios

parsitos extracelulares protozoarios: Trypansoma
brucei rhodosciense, T. gambiense y Giardia lamblia.
En los Tripanosomas africanos, la variacin antignica
de la glicoprotena variable de superficie (VSG) se
produce por recombinacin a nivel del ADN.

2. Variacin Antignica
Trypanosomas africanos

2. Variacin Antignica
Trypanosomas africanos

Glicoconjugados de superficie en
Trypanosoma brucei

Schematic representation of the major surface glycoconjugates of procyclic and meta-cyclic Trypanosoma brucei. VSG (variant
surface glycoprotein) is the major component of the metacyclic form, and each molecule consists of two GPI-anchored Nglycosylated monomers. (Shaded ovals) Protein component. The surface of the procyclic form is densely covered with procyclins.
These are GPI-anchored polypeptides with polyanionic repeat domains. The anchor structures are detailed below the schematic.

2. Variacin Antignica
Trypanosomas africanos
Durante la infeccin el husped genera una respuesta
de anticuerpos especficos contra la VSG que es
protectiva y puede eliminar aquellos parsitos
expresando dicho antgeno.
En una poblacin parasitaria, un pequeo porcentage de
parsitos seleccionar en una bilblioteca de genes una
variante de la VSG entre unas 100 posibles que resultar
en la evasin de la respuesta inmune previamente
generadas y la expansin clonal del parsito

2. Variacin Antignica
Trypanosomas africanos

Trypanosomas africanos sufriendo variacin antignica. Se observan dos

poblaciones distintas en cuanto a la VSG. La reconocida por los Ac del
husped (verde) y un trypomastigota que presenta una VSG diferente
(flourescencia roja) que se encuentra as un paso por delante de la
respuesta humoral.

2. Variacin Antignica
Trypanosomas africanos

Curso de la infeccin por T. brucei. Se observa aumento y cada en los niveles del
patgeno en sangre relacionados con la respuesta humoral que controla y luego
pierde efectividad frente al cambio en la VSG

2. Variacin antignica
Trypanosomas africanos
El cambio en la VSG se produce por dos mecanismos.
A) Intercambio o alteracin de un gene activo. La
transcripcin tiene lugar en un nico cromosoma. La
copia de VSG interna se duplica en casette, y es
translocada al sitio de expresin del telmero
volvindose activa.
B) Cambiando el telomero transcripcionalmente activo.
Segn este mecanismo, algunos genes de VSG se
expresan sin duplicacin ni translocacin. En estos
casos el sitio telomrico activo en un cromosoma es
silenciado y un sitio telomrico en otro cromosoma es
activado.

2. Variacin antignica
Trypanosomas africanos

2. Variacin Antignica
Plasmodium- pfEMP1
El
mecanismo
fue
dilucidado
al
descubrirse una familia diversa de varios
genes codificantes para pfEMP1 (P.
falciparum erythrocyte membrane protein
1) pfEMP1 se expresa en la superficie
de los GR infectados y juega un rol en la
adhesin de stas clulas al endotelio
vascular via CD36 e ICAM-1.
Durante el curso de la infeccin, el
husped produce Ac contra pfEMP1 que
bloquean la adhesin o promueven
respuesta de tipo ADCC.
Para evitar esta posibilidad pfEMP1 es
variable, sufriendo variacin clonal a una
muy alta frecuencia de aprox. 2% por
generacin.

Plasmodium- pfEMP1- Interacciones

con clulas del husped

3. Inhibicin de Citoquinas Crticas

Leishmania
Los parsitos intracelulares no modifican en forma
significativa la membrana celular de la clula
husped al insertar algunas molculas- De esta forma
evaden la
respuesta por Ac pero se vuelven
susceptibles al reconocimiento por clulas T en el
contexto de molculas del MHC clase I o II.
Un problema para Leishmania que infecta
macrfagos es el de invadirlos sin activarlos. Los
promastigotas metacclicos de L. major no inducen la
produccin de IL-12, sino que activamente suprimen
la transcripcin del gen que codifica la p40 de IL-12.
Adems, estos parsitos son capaces de inhibir la
produccin de esta citoquina por clulas expuestas a
productos microbianos fuertemente inductores de IL12..

3. Inhibicin de Citoquinas CrticasLeishmania

3. Inhibicin de Citoquinas Crticas

Leishmania
La inhibicin de IL-12 por L. major no est mediada por
IL-10 ya que puede ocurrir en macrfagos derivados de
ratones IL-100/0.
La supresin de IL-12 es selectiva: macrfagos
expuestos a estmulos microbianos + promastigotas
producen IL-1 y - , TNF- , IL-10, y MCP-1 pero no IL12 .
Dado que la IL-12 es un promotor fisiolgico relevante
en la produccin de IFN- , y ya que Leishmania es
altamente susceptible a la destruccin por macrfagos
activados por IFN- , esta capacidad de suprimir la
produccin de IL-12 es una ventaja clara para la
sobrevida del parsito.

4. Inmunoregulacin
Existe evidencia de que algunos protozoarios son
capaces de regular las respuestas T adaptativas
produciendo la supresin de funciones efectoras.
Un ejemplo de este fenmeno es la demostracin de la
induccin de clulas T regulatorias CD25+ productoras
de IL-10 para prevenir la eliminacin del parsito.

5. Camouflage
Los esquistosomas adquiren una variedad de
molculas del husped que despliegan en su
superficie en lo que constituira alguna forma de
camouflage molecular que explicara la notoria
incapacidad de los Ac en el suero de ratones
infectados de unirse a la superficie de los estadios
vasculares.
Molculas MHC II y grupos
sanguneos A, B, H.
La importancia de este mecanismo se ha
demostrado en experimentos con praziquantel, la
droga de eleccin para la esquistosomiasis. La
droga acta alterando la superficie parasitaria de
tal forma que Ac especficos contra las protenas
de superficie (generadas por antgenos liberados)
ganan acceso a los epitopes crpticos hasta ese
momento, marcando al parsito para el ataque de
monocitos y granulocitos..

6. Evasin de las Defensas Innatas

Que los parsitos protozoarios hemotesiduales poseen
mecanismos de evasin de las defensas innatas es
demostrado por la rpida destruccin de los estados
pre-infectivos del vector cuando se inoculan
artificialmente en los huspedes mamferos.
Complemento. Los epimastigotas de T. cruzi son
susceptibles a la activacin por va alterna del
complemento, mientras que los tripomastigotas son
resistentes.

6. Evasin de las Defensas Innatas por T. cruzi

La evasin se debe a la expresin de
una glicoprotena de 160kDa (gp160),
homloga de la protena regulatoria del
complemento DAF (decay accelerating
factor).
Tal como DAF, gp160 puede unirse a
C3b y C4b y as inhibir la captacin de
los miembros subsequentes de las
cascada previniendo la formacin de la
convertasa y la lsis parasitaria.
En forma relevante, los epimastigotas
no expresan la gp160, y aquellos
transfectados con gp160 se vuelven
resistentes a la lisis medidada por
complemento.

6. Evasin de las Defensas InnatasLeishmania

Leishmania
evade
la
lisis
mediada
por
complemento al mismo tiempo que usa la
activacin del complemento como forma de
marcar clulas del hospedero.
Cuando los promastigotas procclicos (insecto) se
transforman en formas metacclicas infectantes, la
membrana se altera para prevenir la insercin del
complejo de ataque de membrana (C5b-C9)
Esto se correlaciona con la expresin de un
lipofosfoglicano (LPG) de superficie que es el
doble de largo que en los formas procclicas,
pudiendo actuar como barrera a la insercin del
complejo de ataque.

7. Remodelado de Compartimientos de
la Clula Husped
Los protozoarios parsitos adaptados a la vida
intracelular
deben
resistir
los
mecanismos
antimicrobianos inducidos en clulas fagocticas y an
en las no fagocticas.
El ambiente hidroltico acido de los lisosomas
representa el corazn de la maquinaria defensiva de las
clulas nucleadas.

7. Remodelado de Compartimientos de
la Clula Husped- Toxoplasma gondii

T. gondii reside en un fagosoma que restringe su fusin con los endosomas y lisosomas
celulares.

Toxoplasma penetra activimente clulas fagocticas y no fagocticas, por medio de un

movimiento de deslizamiento dependiente de actina-miosina. En el proceso establece un
compartimiento no fusiognico, la vacuola parasitfora que carece de protenas integrales
de membrana, que est extensamente modificada por protenas secretadas por el parsito.

Esta remodelacin parece crucial para impedir la acidificacin de la VP y la fusin con el

lisosoma.

7. Remodelado de Compartimientos de
la Clula Husped- Trypanosoma cruzi

Los tripomastigotas de T. cruzi entran al macrfago induciendo el reclutamiento

de lisosomas a la membrana plasmtica.
Residen transitoriamente en la VP antes de escapar al citoplasma via la
secrecin de una molcula formadora de poros, llamada Tc-TOX).

7. Remodelado de Compartimientos de
la Clula Husped - Leishmania

Los promastigotas metaclclicos de Leishmania son ingresados por un mecanismo de fagocitosis

medidada por receptor, la maduracin del fagosoma puede ser transitoriamente inhibida por LPG
si se incorpara a la membrana del fagosoma (verde).
El amastigota replicante reside en un fagolisosoma donde sobrevive por medio de la produccin
de glicoconjugados de membrana y secretados incluyendo GIPLS y proteofosfoglicano.

8. Inhibicin de las Vas de

Sealizacin de la Clula Husped
Los macrfagos poseen mecanismos defensivos
primarios que incluyen la activacin del metabolismo
oxidativo y la sntesis y liberacin de metabolitos del
cido araquidnico.
La fuente ms importante de especies reactivas del
oxgeno (ROIs) es la NADPH oxidasa, una enzima
multicompomente que cataliza la transferencia de
electrones del NADPH al O2, resultando en
produccin de superxido y perxido de hidrgeno.

la

Se piensa que la activacin de la protein quinasa C

(PCK) y tirosin fosfatasa (SPHI) son los dos eventos
crticos en la regulacin de las funciones del fagocito en
respuesta a una variedad de estmulos.

8. Inhibicin de las Vas de

Sealizacin de la Clula Husped
Leishmania evita la activacin del estallido respiratorio
inhibiendo la activacin de la PKC en los macrfagos.
La inhibicin de la fosforilacin proteica mediada por
PKC se observ con lipofosfoglicano (LPG) que acta
como inhibidor competitivo del activador de PKC el
diacilglicerol y/o alterando las propiedades fsicas de la
bicapa lipdica lo que inhibe la translocacin del PKC en
la membrana
Esto es consistente con la disminucin de la sobrevida
intracelular de mutantes de L. major deficientes en LPG
comparadas con mutantes en los cuales la expresin de
LPG fu restaurada.

8. Inhibicin de las Vas de

Sealizacin de la Clula Husped

8. Inhibicin de las Vas de

Sealizacin de la Clula Husped
Los estados infectantes de Leishmania no evitan
simplemente la induccin de IL-12, la inhiben activa y
selectivamente, dejando otras vis de respuesta
inflamatoria relativamente intactas.
El LPG y el glycoinositol phospholipid (GIPL) de Leishmania
inhiben la transcripcin de IL-12p40 mientras que no lo
hacen con la expresin del gen de TNF.
Los receptores y vas de sealizacin involucrados en la
inhibicin selectiva de la IL-12 an uno han sido
identificados.

8. Inhibicin de las Vas de

Sealizacin de la Clula Husped
Muchos agonistas de IL-12 que estn inhibidos en
macrfagos infectados con Leishmania (LPS, CD40L y
especialmente IFN- ) sealizan primariamente por medio de
tirosina kinasas. La observacin de que las vis de
sealizacin de las Janus kinasesignal transducers and
activators of transcription (Jak-STAT) tambin estn inhibidas
en clulas infectadas por Leishmania parece relevante a la
respuesta defectuosa de IL-12.

La fosforilacin defectuosa de Jak2 es atribuda a la rpida

activacin de una tirosina fosfatasa de protenas citoplasmica
llamada SHP-1. Esta enzima es necesaria para la sobrevida de
L. major ya que en los ratones deficientes en SHP-1 no
producen lesiones y los macrfagos no pueden ser
infectados in vitro.

8. Inhibicin de las Vas de

Sealizacin de la Clula Husped

8. Inhibicin de las Vas de

Sealizacin de la Clula Husped
T. gondii tiene la capacidad de inferferir con la va de
activacin de NF- B en macrfagos.
En las clulas infectadas por T. gondii, a pesar de la
rpida fosforilacin y degradacin de I B, NF- B no se
transloca hacia el ncleo.
La respuesta inducida por T. gondii incluye defectos en
IL-12 y TNF- .
La inhibicin de la translocacin de NF- B en
macrfagos y sus efectos en la expresin de iNOS es
dependiente de la expressin de HS70 por el parsito
que impide el transporte nuclear compitiendo por el
acceso a los complejos de poros nucleares.

8. Inhibicin de las Vas de

Sealizacin de la Clula Husped

9. Manipulacin de la Funcin de las

Clulas Dendrticas
La alteracin de la funcin de las CD provee un
mecanismo por el cual interferir con la activacin de las
clulas T.

9. Manipulacin de la Funcin de las

Clulas Dendrticas- Plasmodium
Los GR infectados por Plasmodium se unen a la
superficie de CD mieloides in vitro y suprimen la
regulacin normal de molculas de clase II, molculas
de adhesin (ICAM-1) y molculas co-estimulatorias
(CD83 and CD86).
El mayor ligando parasitarario para CD36 en los GR
infectados es un dominio conservado PfEMP1
Las cepas de parsitos no adherentes que no expresan
PfEMP1 en la superficie de los GR no consiguen inhibir
la maduracin de las CDs.

10. Secrecin de proteasas

Atacan inmunoglobulinas y al
clivarlas bloquean su accin
efectora

Degradan factores del complemento