Tecnologia de Fabricao

de Medicamentos
Injetveis

Principal caracterstica:
esterilidade

Esterilizao: destruio ou eliminao total

dos m.o. viveis. Situao hipottica:
Cintica de crescimento e morte de m.o.
exponencial;
Amostragem para o teste de esterilidade;
Teste no absoluto;

Sanitizao: procedimento que envolve

diferentes processos, visando obter o
grau de higiene e limpeza adequados,
(m.os presentes - comptivel ao produto;
Desinfeco: processo para eliminar os
m.o. patognicos, sem necessariamente
eliminar, todas as bactrias e esporos.
Esto associados ao processo de
fabricao, mas no um atributo do
produto final.
3

So formulaes lquidas. O
diferencial o processo de
esterilizao. Diferentes processos
podem ser aplicados:

Processos fsicos.

Mtodos trmicos.
Calor seco.
Calor mido.

Processos qumicos.

Esterilizao por gases.

Utilizado para cateter e
outros
dispositivos
mdicos.

Mtodos no-trmicos.
Luz ultravioleta.
Radiao ionizante.
Filtrao.

Utilizados na produo de
formulaes estreis.
4

Calor seco
Para substncias que resistem
degradao acima de 140C.
Recomendado para embalagens
de vidro
180C: esterilizao
300C: despirogenizao

Autoclavao

Calor mido saturado sob presso

Mais eficaz que o seco
Temperaturas entre 121-135C
Validao especfica para retirar pirognios
Tempo de latncia
1200 ampolas de 5mL: 20 minutos a
121C
Tcnica de escolha do FDA e ANVISA.
7

Filtrao esterilizante

Remoo de partculas, m.o., de solues/gases

sem aplicao de calor principalmente por
impactao inercial.

No pode ser considerado mtodo inicial de

escolha de esterilizao de uma soluo.
filtros de 0,2m. Filtros guarda de 1:10.
filtro de 0,1m: velocidade de fluxo.
Solues com elevado contedo de slidos
(macromolculas deformveis) - passagem por
pr-filtros.
Teste de ponto de bolha ou presso difusiva.
Autoclavagem dos filtros e sistemas ps filtrao.

Nome- Material
Versapor (Nylon)
Acropor (Nylon)
MF Millipore
Acetato/ nitrato
de celulose
Membrafil
Acetato/ nitrato
de celulose
Nuclepore
policarbonato
Unipore
policarbonato
H5 Tuffryn
polissulfona
Durapore
polivinilideno
cloreto
Teflon
hidrofbica

Extraveis
<3,0%
<3,0%
<5,0%

Fluxo
mL/min/cm2
37
20
15,6

Bubble point
55

Esterelizvel/
auto-clavavel
N/EtO
N/EtO
N/EtO

<2,0%

18

50

traos

15

60

traos

26 700mmHg

<3,5%

12

36

traos

15

45

Traos

15

45

10

Comparao de caractersticas de filtros de

membrana (0,2m de porosoidade) usados
para esterilizao

Envase assptico
Todo o processo conduzido em local
especfico conhecido com sala limpa. Todos
os itens e MPs utilizadas devem ser
previamente esterilizadas.
O teste
de media fill se mostra de extrema
relevncia neste caso. Muito utilizado para
ps liofilizados.

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Limpeza e desinfeco

Limpeza - Remover matria orgnica e

arrastar m.o. das superfcies aplicadas
Deve prever a remoo de at 105
1o. Pr-lavagem - gua: potvel + cloro
Aplicao em jatos ou com escovas ou
escoves
2o. Aplicao do sanitizante
3o. novo enxge (gua e detergente)
4o. Aplicao de sanitizantes
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Controles e validao
Teste de envase assptico ou media fill;
Validao de sanitizantes e estudo da flora;
Validao trmica;
Classificao ambiental;
Controle de integridade de embalagem e
partculas em suspenso;
Estudo da integridade e vida til dos sistemas
ps-filtrao ponto de bolha e presso
difusiva;
Validao formal de 3 lotes.
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Indicadores biolgicos
Processo de
esterilizao
Vapor saturado
Vapor
B. stearothermophilus
121C
Aquecimento
Calor seco a
B. subtilis var. niger
seco
170C
B. subtilis var.
ETO (600mg/L),
ETO
globiggi
50% RH, 54C
Radiao
Gama mida
B. pumilus
ionizante
Gama seca
Mtodo

Filtrao

Indicador biolgico

P. diminuta

Valor D
1,5 min
1 min
3 min
0,2 Mrad
0,15 Mrad

Desinfetantes
Fenlicos
Cresol, xilenol, fenol,
clorocresol, triclosan
Quaternrios
de
amnio
cido peractico
cido peractico +
perxido de
hidrognio (vapor)

lcool (60 e 90%)

Glutaraldedorestries da ANVISA.
Hipoclorito de sdio
700 ppm (biofilme)
Hexaclorofeno
Perxido de hidrognio
(vapor)
16

Desinfetantes

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gua para Injeo (API)

Processos Aceitos

Osmose Reversa Duplo Passo

Osmose Reversa com ultrafiltrao

Ultrafiltrao

Destilao por termo-compresso

mais indicado)

(o

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Especificaes

WFI (USP27)
Condutividade (menor que 1,3MS)
TOC (menor que 0,5 PPB)
Limite de ao 10 UFC/100 mL
Limite de alerta contagem maior que
zero.
Alimentados com PW. 1,3MS; TOC (menor
que 0,5 PPB; Limite de ao 100 UFC/ mL
e de ao 40 UFC/mL.
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Produtos estreis
Passa no teste de esterilidade;
Parenterais, oftlmicos e irrigaes;
Isento de componentes txicos
Isento de pirognio (semiquantitativo);
Nvel elevados de pureza dos
excipientes.

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Fontes de contaminao de
um processo

Fonte: Mitsubishi

Microorganismos
carregados pelo homem
Pele da cabea
Antebrao
Mos e dedos
Secreo do nariz
Espirro
Cerume dos
ouvidos
Saliva
Fezes

1,5.10 UFC/cm
3
2
1,0.10 UFC/cm
2
2
1,0.10 UFC/cm
7
10 UFC/g
8
10 UFC
6
10 UFC/g
7

10 UFC/mL
11
10 UFC/g

Salas limpas - produto com

esterilizao final

PRODUTO ESTERILIZADO POR

FILTRAO E ENVASADO EM
RECIPIENTES PREVIAMENTE
ESTERILIZADOS

Envase asseptico

(PRODUTO NO PODENDO SER

ESTERILIZADO)

CLASSIFICAO DAS
SALAS

CLASSIFICAO GMP

CLASSIFICAO GMP

CLASSIFICAO

nmero mximo permitido de partculas de

tamanho maior ou igual ao indicado, por m de ar
ISO
14644-1
1
2

NBR
13700
-

35

352

10

3.520

29

100

35.200

293

1.000

352.000

2.930

10.000

3.520.000

29.300

100.000

35.200.000

293.000

0,5

5,0

PRESSURIZAO DAS
SALAS

PRESSO DIFERENCIAL
ENTRE
AMBIENTES
Ambientes de classes diferentes :
ADJACENTES
Mnimo de 10 a 15 Pa (GMP)

Ambientes de mesma classe :

Mnimo de 5 a 10 Pa

FILTRAGEM DO AR
ESTGIOS DE FILTROS

1 ESTGIO
PRE-FILTRO GROSSO (G3) EF. 85% GRAVIMTRICO

2 ESTGIO
FILTRO FINO (F3) EF. 95% COLORIMTRICO

3 ESTGIO
FILTRO ABSOLUTO (A3) EF. > 99,97% P/ PART.DE
0,3

FILTRAGEM DO AR
SELEO DO FILTRO
CLASSE

TIPO

EFICINCIA

1 ULPA

99,9995% / 0,12

10 ULPA

99,9995% / 0,12

100 HEPA

99,99%

/ 0,3

1.000 HEPA

99,99%

/ 0,3

10.000 HEPA

99,99%

/ 0,3

100.000 HEPA

99,97%

/ 0,3

TROCAS DE AR
VALORES MNIMOS

CLASSE

TROCA/HORA

100.000
(GMP)
10.000
1.000
100 (B)
100 (A)
0,3<Velocidade<0,5m/s

20
30
50
240

DISTRIBUIO POR REGIME

DE FLUXO NOUNIDIRECIONAL

DISTRIBUIO POR REGIME

DE FLUXO UNIDIRECIONAL

DISTRIBUIO POR REGIME

DE FLUXO UNIDIRECIONAL

REGIME DE FLUXO
MISTO

ZONA DE
ENVASE

SALA DE ENVASE

C
ENVASE

Componentes

Veculo gua para injetveis;

dimetilacetamida, PEG 400 e 600,
propilenoglicol, glicerina e lcool
etlico. Imiscveis leos fixos,
oleato de etila, miristato de
isopropila

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Aditivos

Aumentar
estabilidade do
ativo
Atxicos na
quantidade
administrada
No interferir
com eficcia
teraputica e
doseamento

Solubilizantes
Antioxidantes
Quelantes
Tampes
isotonizantes
Agentes antibacterianos
Agentes antifngicos
Inibidores de hidrlise
antiespumantes
43

Aditivos

Conservantes Antibacterianos
lcool benzlico, cloreto de
benzalcnio, metil e propilparabeno,
fenol, timerosal (bacteriostticas)
Solubilizante, Molhantes, ou
emulgentes
Co-solventes, polisorbatos,
monopalmitato de sorbitano
44

Aditivos
Antioxidantes - Proteger ativo da
oxidao, princ. na esterilizao
Se oxidando (agentes redutores)
c. Ascrbico, metabissulfito de
sdio
Bloqueio da cadeia oxidativa
BHT e tocoferis

45

Aditivos

Quelantes
Sais de c. Etilenodiaminotetrcetico
(EDTA)
Complexam com catalisadores de reao
oxidativa
Tampes
Ajuste de pH, afeta reaes de degradao
c,. actico, ltico, carbonato de sdio,
citrato de sdio, fosf. de potssio
46

Aditivos

Isotonizantes

Minimiza dor de injeo em reas

com terminaes nervosas

47

Recipientes

+ usados - Recipientes de vidro + tampa

de borracha
Recipientes de plstico polmeros
termoplsticos + plastificantes
plastificantes podem migrar para o
produto
Autoclavao ou outro mtodo trmico
Menor quantidade de plastificante
Maior permeabilidade ao vapor e gases
48

Recipientes
Recipientes de vidro
Tipo I Vidro borossilcico alt.
Resistente
Tipo II Vidro sdico-clcico
tratado
Tipo III - Vidro sdico-clcico
Tipo IV Vidro sdico-clcico
para utilizao geral

49

Recipientes

Vidro Tipo I solues aquosas

autoclavagem
Tipo II e III Produto com veculo no
aquoso ou ps
Sensveis luz vidro mbar (xido
de Ferro) cedido ao produto

50

Tampas

Borrachas natural (ltex) +

agentes de vulcanizao + carga

Aderncia, elasticidade,
porosidade

Boa vedao
51

Preparaes oftlmicas
+/- da mesma maneira que as
parenterais
Olhos sensveis irritao
Geralmente veiculadas na forma
de solues

52

Ampolas e Frascos ou
Vials

53

Esterilizao e
despirogenao

Realizada em
estufa ou Tnel
Temperatura
maior que 220oC

54

Enchimento

Sob Fluxo
laminar
Maior parte da
peas inox
(mais fcil
limpeza)
Sistema de
nitrogenao
55

Sistema dosador

Mais preciso
evita gerao de
partculas

56

Ampolas e Frascos
Fechamento

57

Codificao

Envase e rotulagem (evitar misturas)

Alternativas
Ampolas Cdigos de anis
Frascos Tampas Flip-off

58

Codificao
Cdigos de anis e Tampas Flip-off

59

Inspeo visual
Automtica (cmeras) ou manual
Detectar partculas provenientes
de solda ou vidro
Nvel alto ou baixo

60

Automtica X manual

61

Testes de Vazamento
Leak-Test
Soluo de azul de metileno para
verificar infiltrao
Demorado
Risco de contaminao
Baixo custo

62

Testes de Vazamento

Pinhole Inspeo
eletrnica
Detectar fissuras
nas paredes de
vidros
Alta produtividade
Alto custo

63

Rotulagem

64