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3.

R EC IR C U LA C I N Y
A LO JA M IEN TO

Que es la inflamacion?
Estimulos nocivos causan una reaccion

vascular protectora llamada inflamacion que


puede ser aguda o cronica
Los leucocitos dejan el espacio vascular a

traves de los siguientes eventos:


Marginacion y rodamiento
Adhesion y transmigracion
Quimiotaxis y activacion

Selectinas
Proteinas de tipo I
dependientes de Calcio
Expresadas en celulas
endoteliales, plaquetas y
leucocitos

Papel crucial en los


eventos de adhesion
celular

La interaccion con el
endotelio se lleva a cabo
bajo condiciones
dinamicas determinadas
por el flujo sanguineo a
velocidades 100- 1000
veces menores en el
endotelio respecto al flujo
sanguineo promedio.

Entre mayor velocidad


mayor interaccion

Selectinas
Las selectinas se unen a

dominios de reconocimiento
provistos de hidratos de
carbono en otras proteinas o
lipidos de membrana
Funciones: Establecen el primer

contacto entre los leucocitos y


el endotelio, esta union es debil
y reversible, reforzada por las
integrinas
Selectina P
Selectina E
Selectina L

Selectina P
Tiene funcion importante en los procesos de

inflamacion y trombosis.
Se expresa en las celulas endoteliales en

donde se acumula formando los cuerpos de


weibel-palade y se traslada a la membrana
celular por influjo de la histamina y de la
trombina generada en los tejidos.
En este lugar se encuentra, despues de 5 o

30 min del estimulo local por la histamina, la


trombina o diferentes leucotrienos.
Permite la adhesion de PMN

Selectina E
Conocida tambien como ELAM-1, se expresa

en el endotelio a los 30 min de iniciado un


proceso inflamatorio o infeccioso, llegando
a su expresion maxima 4 o 6 hrs despues
de haber sido estimulado por la IL 1, el IFN
o por el TNF.
Esta selectina permite la adherencia al

endotelio de PMN, eosinofilos y monocitos.


Se une a la molecula del acido sialico o
antigeno Lewis, que es su ligando.

Selectina L
Llamada tambien receptor de residenciamiento de los

linfocitos o homing receptor, se une a moleculas de


carbohidratos presentes en las celulas endoteliales
altas o cuboides del endotelio venoso postcapilar de
los organos linfoides.
Gracias a las selectinas L presentes en linfocitos y a

los receptores del endotelio venosos postcapilar, los


linfocitos pueden adherirse al endotelio y pasar de la
sangre a los organos linfoides.
La L-Selectina es regulada por clivaje proteolitico

(peptidasa ADAM17)

C LU LA S EN D O TELIA LES
A LTA S Y R EC IR C U LA C I N
D E LIN FO C ITO S

Una propiedad nica :


movimiento constante
y altamente regulado
de sus mayores
componentes celulares
desde la sangre a los
tejidos y viceversa.

Este movimiento
cumple con tres
funciones principales:

Distribucion de los
leucocitos del linaje
mieloide(principalment
e neutrofilos y
monocitos) desde su
sitio de maduracion en
la medula osea

Distribucion de los
linfocitos desde sus
sitios de maduracion
(medula osea o timo) a
los organos linfoides
secundarios

Distribucion de los
Linfocitos efectores
desde los organos
linfoides secundarios
hacia cualquier tejido
en el que haya
infeccion

El reclutamiento de los leucocitos de

la sangre a los tejidos depende en


principio de la adhesion de los
leucocitos al revestimiento endotelial
de las vnulas poscapilar y su
movimiento a travs de
endotelio y la membrana basal
subyacente hacia el tejido
extravascular.

La migracion de los leucocitos


desde la sangre a los tejidos
involucra la adhesion de los
leucocitos circulantes y las
celulas endoteliales vasculares
como preludio al movimiento
de los leucocitos desde los
vasos a los tejidos.

Esta adhesion es mediada por


dos clases de moleculas
llamadas Selectinas e
integrinas, y sus ligandos.

La expresion de estas
moleculas de adhesion varia
entre los diferentes tipos de
leucocitos y los vasos en las
diferentes ubicaciones.

Los dominios

extracelulares de las
selectinas son similares a
las Lectinas tipo C
reconocen estructuras de

carbohidratos (lo que define


a las lectinas) en un modo
dependiente de calcio.
La selectinas y sus ligandos

son expresadas tanto en


leucocitos como en celulas
endoteliales.

Dos tipos de selectinas son

expresados por las celulas


endoteliales
P-selectina (CD62P) y E-selectina

(CD62E).
La P-selectina es almacenada en

celulas endoteliales dentro de


granulos citoplasmaticos y son
rapidamente distribuidas a la
superficie en respuesta a productos
microbianos, citoquinas, histamina
de los mastocitos y a la trombina
generada durante la coagulacion
sanguinea.
La E selectina es sintetizada y

expresada en la superficie de la
celula endotelial en 1 o 2 horas
como respuesta a las citoquinas (IL1) y al (TNF) asi como a productos
microbianos como (LPS).

Los ligandos en los


leucocitos que reconocen
la E-selectina y la Pselectina en las celulas
endoteliales son grupos
complejos de
carbohidratos sialinizados
emparentados con las
familias Lewis X o Lewis A

El tetrasacaridosialil-Lewis
X (sLeX) es el que esta
mejor definido.

el Ligando de glicoproteina
P-selectina 1 (PSGL-1) es
modificado
postraduccionalmente
para desplegar los
ligandos de carbohidratos
para la P-selectina.

Diversas moleculas
pueden exhibir el ligando
de carbohidratos para Lselectina, incluyendo las
glicoproteinas PSGL-1 y
ligando de E-selectina 1, y
algunos glicolipidos.

L-selectina (CD62L), es expresada en

los leucocitos pero no en las celulas


endoteliales.
Los ligandos para L-selectina son
sialomucinas expresadas en las
venulas endoteliales altas, llamadas
colectivamente adresinas del nodulo
periferico (PNAd).

C ITO C IN A S

Productos secretados por


celulas del sistema
inmune, endoteliales y
epiteliales, que median
diversidad de efectos en
las celulas donde existen
receptores especificos,
ejemplo:

Estimular el crecimiento

Activacion de mecanismos
de defensa

Diferenciacion celular

Direccionar respuesta
inmune

Sinonimos: linfocinas,
interleucinas, monocinas

Se producen en respuesta a una


reaccion inmunitaria o inflamatoria
Estimulo respuesta
Se producen de forma autolimitada y
breve
Receptor transcripcion liberacion

Propiedades generales
Efecto pleiotrpico: una citocina con

receptores en varios tipos celulares


Efecto redundancia: mltiples
citocinas con el mismo efecto biologico
(IL 4 y 5 activan a eosinofilo)
Efecto sinrgico: buscan mismo o
distinto efecto en la misma o diferente
celula
Efecto antagnico: citocinas con
efectos contrarios

Las citocinas actuan a nivel

Autocrino
Paracrino

local

Endocrino

Sistemico

D ivisin funcionalde citocinas

RECEPTO RES D E CITO Q U IN AS


Hay diversos tipos de receptores de

membrana para citoquinas, pero se


pueden agrupar en cinco familias:
1.Familia de receptores de citoquinas de
la superfamilia de las inmunoglobulinas,
que poseen varios dominios
extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo,
el receptor especifico para la IL-1
2. Familia de clase I de receptores de
citoquinas (=familia de receptores de
hematopoyetinas)

3.Familia de clase II de receptores de


citoquinas (=familia de receptores de interferones).
Ejemplos de ligandos son los interferones no inmunes
(IFN-a y b) y el IFN-g.

4. Familia de receptores de TNF: sus miembros se


caracterizan por un dominio extracelular rico en
cisteinas. Ejemplos de ligandos: TNF-a, TNF-b, CD40.
5. Familia de receptores de quimioquinas: son
proteinas integrales de membrana, con 7 helices a
inmersas en la bicapa lipidica. Interaccionan, por el
lado que da al citoplasma con proteinas de
sealizacion trimericas que unen GTP. Ejemplos
familia: IL-8

D EFIN IR Y D ES C R IB IR LA S
IN TEG R IN A S

D efi
nicin
Las integrinas son proteinas

heterodimericas constituidas por una


cadena a y una b que se unen de
manera no covalente en la superficie
celular
La mayoria se une a moleculas de la MEC y

hace posible la interaccion de esta en todo


el cuerpo.
Algunas subfamilias se unen a moleculas de
adhesion en la superficie celular y
participan en interacciones celula-celula.

La union de quimioatrayentes a

receptores las celulas neutrofilicas


desencadena una seal activadora
cambio conformacional en la
integrina.
Incrementa su afinidad por molculas

de adhesin intercelular (ICAM)


presentes en el endotelio.

Los leucocitos expresan una

subfamilia especifica de integrinas


conocidas como integrinas b2 (o
CD18)
Se unen a miembros de la familia de las

Ig y a otras relacionadas con la reaccion


inflamatoria.

La combinacion de integrinas en un

tipo celular dado permite a estas


celulas unirse a diferentes CAM
expresadas en la superficie del
endotelio vascular.
algunas integrinas deben ser activadas

antes de poder fijarse con alta afinidad a


sus ligandos

La importancia de las moleculas de

integrina en la extravasacion de los


leucocitos se demuestra en la deficiencia
de adhesin leucoctica (LAD) tipo 1:
Autosomica recesiva
Infecciones bacterianas recurrentes
Cicatrizacion deficiente de las heridas

Expresion anormal de selectinas = LAD

tipo 2.

M O LC U LA S D E
A D H ES I N
IN TER C ELU LA R .

M olculas de adhesin intercelular


(ICA M ).
Moleculas de adhesion entre celulas que se unen
a integrinas. Son miembros de la superfamilia de
inmunoglobulinas.
En este grupo se incluyen:
ICAM-1 (CD54).
ICAM-2 (CD102).
ICAM-3 (CD50).
Se expresan sobre las celulas del endotelio vascular
y se fijan a diversas moleculas de integrina.

Las ICAM-1 y 2 se expresan en el endotelio,

linfocitos y otros leucocitos, y se relacionan


principalmente con el trafico leucocitario a traves
de diferentes tejidos, mediante la interaccion con
las integrinas 2.

Recirculacin de linfocitos
o Recirculan continuamente por la sangre y la linfa

hacia organos linfoides


o Despues de un transito breve de 30 min en sangre,
alrededor de 45% pasa directamente al bazo,
donde residen durante 5 hr
o 42% salen de la sangre hacia ganglios linfaticos
perifericos donde residen 12 hr
o 10% migra hacia tejidos extralinfoides terciarios
o Una reaccion inflamatoria induce su importacion
o > actividad inmunitaria son los que establecen interfaces

con el ambiente externo

El proceso de recirculacion
continua permite que el
maximo de linfocitos
comprometidos
antigenicamente
encuentre antigeno

Un linfocito puede efectuar


un circuito completo una o
dos veces al dia

Solo 1 de 105 linfocitos


reconoce antigeno, es
necesario muchas celulas
T o B que hagan contacto
con el antigeno dentro de
un breve lapso para
generar una reaccion
inmunitaria especifica

Las probabilidades de que


porcentajes pequeos de
linfocitos comprometidos
con un antigeno hagan
contacto con ese antigeno
cuando este presente son
elevadas a causa de la
recirculacion.

Extravasacin de linfocitos
En algunas regiones de las
venulas poscapilares de
organos linfoides se encuentran
celulas especializadas, se
denominan endotelios
venulares altos (HEV)
Cada uno de los organos
linfoides secundarios, con
excepcion del bazo, contiene
HEV
1.4x104 linfocitos se extravasan
cada segundo a traves de los
HEV hacia un solo ganglio
linfatico.

Interacciones tpicas en la extravasacin de clulas T


vrgenes a travs de los H EV hacia los ganglios
linfticos

o Direccionamiento o trfico: es un proceso donde

subconjuntos distintos de linfocitos migran de


manera diferencial hacia tejidos diversos.
o Los patrones de direccionamiento estan mediados
por combinaciones nicas de moleculas de
adhesion y quimiocinas
o Receptores de direccionamiento: receptores
que dirigen la circulacion de las diversas
poblaciones de linfocitos hacia tejidos linfoides e
inflamatorios particulares

Linfocitos vrgenes recirculan hacia tejido


linfoide secundario

o Linfocitos virgenes encuentran

antigeno en el tejido linfoide


secundario, se activan y aumentan
de tamao hasta convertirse en
linfoblastos.
o La activacion toma 48 h y durante

este tiempo las celulas blasticas se


retienen en la region paracortical
del tejido linfoide secundario.
o En esta fase, llamada de

apagado, los linfocitos


especificos de antigeno no pueden
identificarse en la circulacion y
ocurre proliferacion y
diferenciacion rapida de las celulas
inmaduras

Los linfocitos efectores y de m em oria adoptan


patrones de trafi
co

P roceso de alojam iento del


linfocito y m odulacin
linfocitos
Constituye la entrada de linfocitos

selectivamente en ganglios linfaticos


o en tejidos particulares, pero no en
otros

M igracin de los linfocitos T vrgenes a los ganglios linfticos:

Alojamiento de los linfocitos T virgenes ocurre a traves

de venulas poscapilares especializadas llamadas


venulas de endotelio alto (HEV)

M igracin de los linfocitos T vrgenes a los


ganglios linfticos:

(Abull, K., 2012)

M igracin de los linfocitos T vrgenes a los


ganglios linfticos:

LO S LIN FO C ITO S T
EFEC TO R ES C IR C U LA N TES