Universidad Nacional Autnoma de Mxico

Hospital General de Mxico

Facultad de Medicina
Gentica Clnica

CROMOSOMAS
SEXUALES
Dr. Sergio Cuevas Covarrubias
Grupo 3803
Alaniz valos Luis Rolando
Texta Palomeque Itzel

GAMETOGNESIS

GAMETOGNESIS
Fase 1
Origen y Migracin de las
clulas germinales
24 das despus de la fecundacin:
-

Capa endodrmica del saco vitelino

CLULAS
PRIMORDIALES

Gran tamao

Alto contenido de fosfatasa alcalina

Saco Vitelino

GERMINALES

Intestino
Primitivo
Posterior

Mesenterio
Dorsal

Primordios
Gonadales

GAMETOGNESIS
Fase 2:
Aumento del nmero de clulas
germinales MITOSIS
En las Gnadas

Clulas Germinales Primordiales

Proliferacin mittica

Ovogonias
2n2c
Actividad mittica en el ovario
embrionario 2do 5to mes
7 millones (mximo)
5 millones se atrofian

Diploides

Aumento exponencial

D
i
p
l
o
i
d
e
s

Espermatogonias
2n2c
Capacidad mittica durante
toda la vida
Poblacin germinativa de
espermatogonias

Reduccin del nmero de

cromosomas MEIOSIS

Fase 3:

GAMETOGNESIS
45+XY

22+XY

22+X

45+XX

22+XY

22+Y

22+XX

22+X

22+Y

22+X

BASES CROMOSMICAS DE LA
DETERMINACIN SEXUAL

EMBRIOLOGA SISTEMA
REPRODUCTOR

TDF

8 sdg

(mesonfricos)
(paramesonfricos)

3er mes

EMBRIOLOGA SISTEMA
REPRODUCTOR

EMBRIOLOGA SISTEMA
REPRODUCTOR

Sexo
Gentico

XY
TDF

XX
No

Si

Si
Sexo
Gonadal

Testculo

Ovario
No

No

Conductos
Paramesonfricos

No

Genitales
externos
femeninos

Si
Conductos
Mesonfricos
Si
Sexo
Genital

Genitales
externos
masculinos

CROMOSOMA Y

CROMOSOMA Y
Meiosis masculina Cromosomas X y Y se aparean en los extremos de sus
brazos cortos = Regin Seudoautosmica (secuencias homlogas que se
recombinan en meiosis I)

GEN SRY

(REGIN DETERMINANTE DEL SEXO

EN EL CROMOSOMA Y)

Se localiza cerca del lmite

seudoautosmico
del
cromosoma Y

Se expresa de manera breve

al principio del desarrollo en
las clulas de la cresta
germinal,
inmediatamente
antes de la diferenciacin
testicular

Codifica una protena de unin

al DNA

Delecin Yp

GENES LIGADOS AL CROMOSOMA Y

EN LA ESPERMATOGNESIS
Factores de azoospermia (AZF) en cromosoma Y:
-

Regin AZFa Azoospermia con Sndrome de Slo-Clulas-deSertoli = no hay produccin de Hormona Anti Mulleriana ni
estimulacin de clulas de Leydig (= No produccin de testosterona) =
ausencia total de clulas germinales

Regin AZFb

Regin AZFc Genes DAZ (Delecionados en azoospermia)

- 1 de cada 4000 hombres de novo

Deleciones
Deleciones Yq
Yq =
=
Cariotipo*

-- 10% azoospermia no
10% azoospermia no
obstructiva
obstructiva
-- 6% oligospermia grave
6% oligospermia grave

ANORMALIDADES ESTRUCTURALES
DEL CROMOSOMA Y

Yp
Yp Dicntrico
Dicntrico
Se
asocia
a
mosaicismo
45,X/46,X,dic(Yp)
27%
tienen
fenotipo masculino
La presencia de
material Y se
relaciona
con
predisposicin para
gonadoblastoma

Yq
Yq Dicntrico
Dicntrico

Menos comn
Se
asocia
mosaicismo 45,X

Y
Y en
en anillo
anillo

Muchos
anillos
representan
el
complejo
de
rearreglo
del
cromosoma
Y,
tienen
mltiples
centromeros y son
inestables

Inversiones
Inversiones
pericntricas
pericntricas de
de Y
Y

No tienen efectos
fenotpicos

CROMOSOMA X

INACTIVACIN CROMOSOMA X

En las clulas somticas de las mujeres normales se inactiva aleatoriamente un

cromosoma X para equilibrar la expresin de los genes ligados al X.

La regin del promotor de genes del X inactivo est modificada por la adicin de un
grupo metilo a la citosina mediante la enzima DNA metiltransferasa.

En el caso de pacientes con cromosomas X extra, cualquier cromosoma X en exceso de

uno queda inactivado todas las clulas somticas diploides tienen un solo cromosoma X
activo.

X inactivo:
X inactivo:
Heterocromtico (corpsculo de
Heterocromtico (corpsculo de
Barr)
Barr)
Duplicacin tarda en la fase S
Duplicacin
en la fase S
- Expresatarda
RNA de XiST
- Expresa RNA de XiST
Asociado a modificaciones en la
Asociado a modificaciones en la
histona macroH2A en la cromatina
histona macroH2A en la cromatina

INACTIVACIN NO ALEATORIA DE X

RETRASO MENTAL LIGADO AL X

Incidencia global 1/500 1000 nacidos vivos

20 40% ms en hombres

Indicado anlisis cromosmico detallado para descartar anomalas

genticas como deleciones

Sndrome
Sndrome del
del X
X frgil
frgil
Es la causa ms frecuente de dispacacidad intelectual, con una prevalencia de 1 en
Es la causa ms frecuente de dispacacidad intelectual, con una prevalencia de 1 en
4000 6000 hombres
4000 6000 hombres
Causado por disminucin o ausencia
Causado por disminucin o ausencia
mental retardation protein), aunado
mental retardation protein), aunado
Xq27.3
Xq27.3

de niveles de la
de niveles de la
a la mutacin en
a la mutacin en

protena FMRP (fragile X

protena FMRP (fragile X
el gen FMR1 localizado en
el gen FMR1 localizado en

99% de los casos se debe a la expansin inestable del trinucletido CGG:

99% de los casos se debe a la expansin inestable del trinucletido CGG:
a) >200 repeticiones = fenotipo clsico FXS
a) >200 repeticiones = fenotipo clsico FXS
b) Expansin entre 50 a 55 y 200 repeticiones = premutacin
b) Expansin entre 50 a 55 y 200 repeticiones = premutacin

ANOMALAS CITOGENTICAS DE
LOS CROMOSOMAS SEXUALES

ANOMALAS CITOGENTICAS DE LOS

CROMOSOMAS SEXUALES

Incidencia global: 1/400 500 nacimientos

Tienden a aparecer como cuadros aislados sin aparentes factores

predisponentes:
Excepcin: efecto de la edad materna avanzada errores meiosis I materna

Pueden ser:
a)

Numricas

b)

Estructurales

c)

Presentes en todas las clulas

d)

En forma de mosaico

Indicadores de anomala de
cromosomas sexuales:
- Retraso del inicio de la
pubertad
- Amenorrea primaria o
secundaria
- Infertilidad
- Genitales ambiguos

Defectos ms frecuentes:
1. Trisomas (XXY, XXX y XYY):
Raros en abortos espontneos
2. Monosoma del X (Sx. Turner)
Menos frecuente en nacidos vivos
Ms habitual en abortos espontneos

ANOMALAS CITOGENTICAS DE LOS

CROMOSOMAS SEXUALES
Estructurales

Aneuploida

Ms
frecuente:
isocromosoma
del
brazo
largo
del
cromosoma X, i(Xq)
15% mujeres con Sx.
Turner

Sndrome
de
Klinefelter (47,XXY)
Sndrome de Turner
(45,X)
Sndrome de 47,XYY
Sndrome de XXX

ANOMALAS CITOGENTICAS DE LOS

CROMOSOMAS SEXUALES

SNDROME DE KLINEFELTER
47,XXY

SNDROME DE KLINEFELTER
47,XXY

Aneuploida ms comn

Incidencia 1/660 recin nacidos sexo masculino

Error:

a) Meiosis I paterna 50%

b) Meiosis I materna 22 48%
c) Meiosis II 9 29%
) Fenotipo: altos y delgados, piernas largas en
relacin al resto del cuerpo
) Fsicamente normales hasta la pubertad
hipogonadismo
) Testculos pequeos, caracteres sexuales
secundarios infradesarrollados, ginecomastia

SNDROME DE KLINEFELTER
47,XXY

15% cariotipos en mosaico:

46,XY/47,XXY

Variantes:
1. 47,XXY
2. 49,XXXXY
3. 48,XXYY
4. 48,XXXY

Habilidades
y
comprensin
verbales por debajo de lo normal.

MECANISMOS DE NO DISYUNCIN.

Fabio Lanfranco, .The Lancet

CUADRO CLNICO
Significativamente est elevado el
riesgo de padecimientos
psiquitricos como la esquizofrenia

Anomalas
Anomalas del
del
aprendizaje
aprendizaje

Retraso
Retraso en
en
desarrollo
desarrollo del
del
lenguaje
lenguaje

Sospechar
en:

Testculos
Testculos
pequeos
pequeos
(<2cm,
(<2cm, <4ml)
<4ml)

Extremidades
Extremidades
inferiores
inferiores
largas
largas

Histologa testicular tpica:

Hialinizacin de los tbulos
seminferos, prdida de las clulas
germinales e hiperplasia de las
clulas de Leydig

Habitus eunucoide

DIAGNSTICO

Sospecha clnica.

Hipogonadismo hipergonadotrfico.
FSH y LH + Testosterona

Infertilidad.

DIAGNSTICO
Personas con
el Sndrome
de Klinefelter
acumulan
excesivas
cantidades de
grasa
corporal.

Evaluacin hormonal completa:

1. FSH.
2. LH.
3. Testosterona.
4. Prolactina.
5. IFG-1.
6. Cortisol.

Se observa
predisposicin
a sndrome
metablico y
resistencia a
la insulina

MANEJO Y SEGUIMIENTO

COMPLICACIONES.
Cncer de mama (riesgo 200 veces ms).
Diabetes mellitus.
Hipotiroidismo.
Hipoparatiroidismo.
LES.
Sx de Sjogren.
Artritis reumatoide.
Ulceras venosas.
Disminucin en la densidad sea.

SNDROME DE TURNER
45,X

SNDROME DE TURNER
(45,X Y VARIANTES)

Incidencia 1/4000 recin nacidas vivas

Error: 70% meiosis paterna

Fenotipo: baja estatura, disgenesia

gonadal (gnadas en forma de cinta),
cara
peculiar,
cuello
ancho,
implantacin posterior baja del cabello,
trax ancho con pezones separados y
elevada frecuencia de malformaciones
renales y cardiovasculares

Vida fetal:
qustico

Al nacimiento: edema del dorso de los

pies

linfedema

con

higroma

SNDROME DE TURNER
(45,X Y VARIANTES)

50% presenta otros cariotipos:

45, X 50%

46,X, i(Xq) 15%

Mosaicos 45,X/46,XX 15%

Mosaicos 45,X/46,X,i(Xq)
5%

45,X, otras anomalas de X

5%

Otros mosaicos 45,X/? 5%

10%
muestra
retraso
significativo del desarrollo que
obliga a educacin especial

Nias
con
cromosoma
X
materno (70%) = peores
habilidades sociales

Ocasional:
Pequeo cromosoma X en
anillo:
- Anillos grandes con centro
de
inactivacin,
que
expresan gen XIST =
Fenotipo Sx Turner
- Anillos pequeos sin el gen
XIST = Fenotipo ms grave

CUADRO CLNICO

Talla baja (100%).

Infertilidad.
Disgenesia gonadal (90%).
Dficit cognitivo (70%).
Anomalas cardiovasculares (2050%).
Alteraciones renales (60%).
Trax ancho/teletelia.
Piel de cuello redundante/Pterigium
colli.
Edema de dorso de manos y pies.
Displasia de uas.
Cubitus valgo (50%).
Otitis media de repeticin.

Talla final: Baja (135147cm)

Mxico: 132.5 (45,X),

Pterigium colli.

Teletelia

Cuello ancho, implantacin baja de

cabello

Edema de dorso de manos y pies en RN.

Cariotipo 45,X.
Acortamiento de metacarpianos.

Anomalas cardiovasculares:

1. Vlvula aortica bicspide

2. Co Aorta.
3. Prolapso mitral.
4. HAS (RR 2.9).
5. IAM (RR 2.1).
6. Arterioesclerosis (RR 2.1).

Alteraciones renales:

1. Rin en herradura
2. Malrotacin renal.
3. Duplicacin de la plvis renal y
urteres.
4. Agenesia renal unilateral.
Epidemiology.

 Aspectos cognitivos:

1. CI promedio-bajo.
2. Mejor desempeo en
habilidades verbales (proceso
fonolgico y semntico).
3. Alteracin en habilidades visuespaciales y de ejecucin
(Xq22.3?). Estructuras frontoparietales.
4. Dificultad en socializacin y
adaptacin (impulsividad,
hiperactividad).

5. Ansiedad, depresin, timidez,

1.
baja autoestima.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Alteraciones esquelticas:
Osteoporosis (RR 10.1).
Fracturas (RR 2.2)
Cubitus valgo.
Escoliosis.
Hemivrtebras.
Genu valgo.
Acortamiento de metacarpianos.
Displasia de cadera.

Alteraciones endocrinolgicas:

1. Ausencia de desarrollo sexual

secundario.
2. Amenorrea primaria
(hipogonadismo
hipergonadotrfico).
3. Disgenesia gonadal.
4. Hipotiroidismo (RR 5.8).
5. Tiroiditis (RR 16.6).
6. DM1 (RR 11.6).
7. DM2 (RR 4.4).
8. Sx. Metablico.

30% muestran signos de

pubertad.2-5% menarca.

DIAGNSTICO

Sospecha clnica.
Cariotipo (50 100
metafases).
Descartar
malformaciones
asociadas

MANEJO Y SEGUIMIENTO

SNDROME 47,XYY

SNDROME 47,XYY

Incidencia 1/1000 recin nacidos sexo masculino

Error: no disyuncin paterna en meiosis II = espermatozoides YY

Fenotipo: normal

Variantes:
XXYY
XXXYY

Riesgo de problemas educacionales y de comportamiento, problemas

de atencin, hiperactividad e impulsividad

TRISOMA X
47,XXX

TRISOMA X
(47,XXX)

Incidencia 84/100000 recin nacidas sexo femenino

Error: meiosis I materna

Fenotipo: normal, algo ms altas que la media

Cambios puberales a edad apropiada, frtiles

Riesgo de descendencia anormal

Dficit significativo de inteligencia y aprendizaje

TRASTORNOS DEL DESARROLLO

GONADAL Y SEXUAL

EMBRIOLOGA SISTEMA
REPRODUCTOR

TDF

8 sdg

(mesonfricos)
(paramesonfricos)

3er mes

EMBRIOLOGA SISTEMA
REPRODUCTOR

EMBRIOLOGA SISTEMA
REPRODUCTOR

Sexo
Gentico

XY
TDF

XX
No

Si

Si
Sexo
Gonadal

Testculo

Ovario
No

No

Conductos
Paramesonfricos

No

Genitales
externos
femeninos

Si
Conductos
Mesonfricos
Si
Sexo
Genital

Genitales
externos
masculinos

DISGENESIA GONADAL
Inversin Sexual
Mujeres 46,XY
Gen DAX1 (Xp21.3) Su exceso anula la funcin normal de SRY

Displasia Campomlica
Mutacin en el gen SOX9 del cromosoma 17q
Trastorno autosmico dominante asociado con malformaciones del hueso y cartlago
Mayora mujeres 46,XY

Sndrome de Denys-Drash
Genitales femeninos o ambiguos

Sndrome de Frasier
Ms grave
Muestran disgenesia gonadal completa XY

Mutaciones dominantes de WT1

Gen WT1 en 11p13 codifica un factor de transcripcin implicado en las clulas de Sertoli y Leydig

CLASIFICACIN 2006 (ACTUAL)

ANTES VS AHORA
Terminologa Actual

Terminologa Antigua

Determinacin sexual

Sexo Cromosmico

Diferenciacin sexual

Sexo Gonadal

+ SRY = testculo
- SRY = ovario

Sexo Fenotpico

ANTES VS. AHORA

Terminologa Anterior

Terminologa Actual

Patologa

Intersexo

Trastornos del
Desarrollo Sexual
(DSD)

Pseudohermafroditism
o masculino

DSD 46,XY

Pseudohermafroditism
o femenino

DSD 46,XX

Hiperplasia suprarrenal congnita:

1. Deficiencia 21 hidroxilasa
2. 11 hidroxilasa
3. 17 hidroxilasa
4. 3 hidroxilasa
5. Deficiencia protena Star (Lipoide)

Varn XX o reversin
sexual XX

DSD 46,XY
testicular

Cuando ha mutado SRY, para buscar si est expresado se usa

CGH (Hibridacin Genmica Comparativa)

Reversin sexual XY

Disgenesia Gonadal
Pura (Sx. Swyer)

Glndulas disgenticas por mutaciones puntuales de los genes

SRY y Sox9

Hermafrodita
verdadero

DSD ovotesticular
(80% cariotipo XX)

1. Alterno: 1 ovario y 1 testculo

2. Unilateral: 1 ovario/testculo y 1 ovoteste
3. Bilateral: 2 ovoteste

Insensibilidad completa/parcial a los andrgenos

Deficiencia de 5 reductasa (diferenciacin de genitales
externos)

DISGENESIA GONADAL MIXTA

Problema a nivel de determinacin sexual:

Mosaico (Ambos linajes celulares provienen del mismo cigoto): 45,X/46,XY

80% fenotipo masculino

Principal causa cromosmica de ambigedad genital

Mixta porque una gnada est distrfica y la otra poco o bien formada

80% al diagnstico ya tiene gonadoblastoma

Es necesario extraer las gnadas (prevencin)

Quimerismo (Cada
46,XX/46,XY

linaje

celular

proviene

de

un

cigoto

diferente):

Dependiendo de la poblacin celular predominante, ser la diferenciacin

fenotpica que tendr

No es necesario extraer las gnadas, nicamente mantener en vigilancia

REFERENCIAS

Nussbaum, R. McInnes, R. Willard, THOMPSON & THOMPSON.

Gentica en Medicina. 7ma edicin. ElSevier Masson. Espaa 2008.

Parera, A., Bouthelier, G., Gonzlez, C., et. al. Anomalas de la

diferenciacin sexual. Asociacin Espaola de Pediatra. Espaa, 2011.

Sosa Peinado A, Vzquez Contreras E, Velzquez Lpez I (eds).

Mensaje Bioqumico, Vol XXIX. Depto Bioqumica, Fac Medicina,
Universidad Nacional Autnoma de Mxico. Cd Universitaria, Mxico,
DF, MXICO. (2005).