ESPECIES REACTIVAS DEL

OXGENO
Las ERO son sintetizadas por la NADPH oxidasa y
liberadas por los neutrfi los y macrfagos activados
por los microbios, los inmunocomplejos, las citocinas
y otra serie de estmulos infl amatorios distintos.
Cuando se producen ERO dentro de los lisosomas,
destruyen los microbios fagocitados y las clulas
necrticas. Cuando son secretadas en
concentraciones bajas, las ERO pueden aumentar la
expresin de quimiocinas, citocinas y molculas de
adhesin, lo que amplifi ca los mediadores
infl amatorios.

 En concentraciones altas, los ERO son responsables

de la lesin tisular por varios mecanismos, incluidos
los siguientes:
1) lesin endotelial, con trombosis.
2) activacin de proteasas e inactivacin de
antiproteasas, con la consecuencia neta de
degradacin de la MEC.
3) lesin directa de otros tipos celulares
(p. ej.,
clulas tumorales, eritrocitos). Diversos
antioxidantes presentes en los tejidos y la sangre
reducen al mnimo la toxicidad de los metabolitos
del oxgeno.

XIDO NTRICO
El NO es un radical libre en forma de gas, soluble y
de poca duracin, elaborado por muchos tipos
celulares y que media diversas funciones. En el
sistema nervioso central, regula la liberacin de
neurotransmisores y el fl ujo de sangre. Los
macrfagos lo emplean como agente citotxico para
destruir microbios y clulas tumorales. Cuando es
producido por las clulas endoteliales, relaja el
msculo liso vascular y provoca vasodilatacin. El NO
es sintetizado a partir de la L-arginina, el oxgeno
molecular y la NADPH por la enzima xido ntrico
sintasa (NOS).

 Una funcin importante del NO es como agente

microbicida(citotxico) en los macrfagos activados.
El NO tiene otras funciones en la infl amacin, como la
vasodilatacin, el antagonismo con todos los estadios
de la activacin plaquetaria (adhesin, agregacin y
desgranulacin) y reduccin del reclutamiento de los
leucocitos en los focos infl amatorios.

ENZIMAS LISOSMICAS DE LOS LEUCOCITOS

Los grnulos lisosmicos de los neutrfi los y

monocitos contienen muchas enzimas que destruyen
las sustancias fagocitadas y pueden provocar lesiones
tisulares. El contenido delos grnulos lisosmicos
tambin puede ser liberado por los leucocitos
activados. Las proteasas cidas suelen estar
activadas en pH bajo de los fagolisosomas, mientras
que las proteasas neutras, como la elastasa, la
colagenasa y la catepsina, estn extracelularmente y
provocan lesiones tisulares por degradacin de la
elastina, del colgeno, de la membrana basal y de
otras protenas de la matriz.

 Las proteasas neutras tambin pueden degradar las

protenas del complemento C3 y C5 de forma directa
para dar lugar a mediadores vasoactivos, como C3a y
C5a, as como generar pptidos similares a la
bradicinina a partir del ciningeno.
Los posibles efectos lesivos de las enzimas
Iisosmicas se ven limitados por la accin de las
antiproteasas presentes en el plasma y los lquidos
tisulares.

NEUROPPTIDOS
Igual que las aminas vasoactivas, los neuropptidos
pueden iniciar respuestas infl amatorias; se trata de
protenas pequeas, como la sustancia P, que
transmiten seales dolorosas, regulan el tono
vascular y median la permeabilidad vascular.
Las fi bras nerviosas que secretan neuropptidos son
especialmente llamativas en el pulmn y el tubo
digestivo.

MEDIA DO RE S DERIVA DOS DE LA S P ROT E N A S

PL A SMT IC A S

Las protenas circulantes de tres sistemas

interrelacionados los sistemas del complemento, la
cinina y la coagulacin participan en diversos
aspectos de la reaccin infl amatoria.

COMPLEMENTO
El sistema del complemento comprende una serie de
protenas plasmticas que juegan un papel
importante en la defensa del husped (inmunidad) y
la infl amacin.
La activacin del sistema del complemento por los
microbios o los anticuerpos determina la generacin
de mltiples productos de degradacin, responsables
de la quimiotaxia de los leucocitos, la opsonizacin y
la fagocitosis de los microbios y otras partculas, y la
destruccin celular.

 Cuando se activan distintas protenas del

complemento revisten (opsonizan) partculas, como
los microbios, para su fagocitosis y destruccin, y
contribuyen a la reaccin infl amatoria, al aumentar la
permeabilidad Vascular y la quimiotaxia de los
leucocitos.

 La activacin del complemento culmina en la

generacin de un complejo de ataque de membrana
(MAC, del ingls membrane attack complex) a modo
de poro que abre agujeros en las membranas de los
microbios invasores.

 Los componentes del complemento, que se numeran

de C1 a C9, aparecen en el plasma en formas
inactivas y muchos de ellos se activan
mediante
protelisis para adquirir su propia actividad
proteoltica
El papel fundamental en la generacin de productos
del complemento con actividad biolgica es la
activacin del tercer componente, C3

 la va clsica, activada por la fi jacin del primer

componente del complemento C1 a los complejos
antgeno-anticuerpo.
2) la va alternativa, activada por los polisacridos
bacterianos
3) la va de las lectinas, en la que una lectna
plasmtica se liga a los residuos maosa en los
microbios y activa un componente precoz de la va
clsica

 Estas tres vas dan lugar a la formacin de una C3

convertasa, que degrada el C3 C3a y C3b. Este
ltimo se deposita sobre la superfi cie celular o en la
microbiana, en las que se activ el complemento, y,
posteriormente, se une al complejo C3 convertasa
para formar la C5 convertasa; este complejo degrada
C5 para generar C5a y C5b e inicia los estadios
fi nales de la formacin de C6 a C9.

 Los factores derivados del complemento que se

producen a lo largo de esta va contribuyen a una
serie de fenmenos en la infl amacin aguda:
Efectos vasculares. C3a y C5a aumentan la
permeabilidad vascular y provocan la Vasodilatacin
porque inducen la liberacin de histamina por los
mastocitos.

 Activacin, adhesin y quimiotaxia de los

leucocitos. C5a y, en menor medida, C3a y C4a
activan los leucocitos, aumentando as su adhesin al
endotelio.
Fagocitosis. Cuando se fi jan a una superfi cie
microbiana, C3b y su producto proteoltico inactivo
iC3b se comportan como opsoninas, que aumentan la
fagocitosis por los neutrfi los y los macrfagos, que
expresan receptores para estos productos del
complemento.

 El MAC, constituido por mltiples copias del

componente fi nal C9, destruye algunas bacterias
(sobre todo Neisseria) mediante la creacin de poros
que alteran el equilibrio osmtico.
La activacin del complemento est controlada
deforma estrecha por protenas reguladoras
asociadas a la clula y circulantes. La presencia de
estos inhibidores en las membranas de la clula
husped protege a las clulas normales de una lesin
inadecuada durante las reacciones protectoras frente
a los microbios.

 Las defi ciencias hereditarias de estas protenas

reguladoras causan una activacin espontnea del
complemento:
Una protena llamada inhibidor de C1 bloquea la
activacin de C l, y su defi ciencia hereditaria
ocasiona una enfermedad denominada angioedema
hereditario, en la que una produccin excesiva de
cininas secundaria a la activacin del complemento
provoca edema en mltiples tejidos, incluida la
laringe.

 En condiciones normales, otra protena, llamada

factor acelerador de la degradacin (DAF), limita la
formacin de las C3 y C5 convertasas. En una
enfermedad denominada hemoglobinuria
paroxstica nocturna se produce una defi ciencia de
DAF, que determina la lisis mediada por complemento
de los eritrocitos (que son ms sensibles a la lisis que
la mayor parte de las clulas nucleadas)

 El factor H es una protena plasmtica que tambin

limita la formacin de convertasa; su defi ciencia se
asocia a una nefropata llamada sndrome hemoltico
urnico (v. captulo 13), as como a una
permeabilidad vascular espontnea en la
degeneracin macular del ojo.

SISTEMAS DE LA COAGULACIN
Y DE LAS CININAS
Algunas de las molculas que se activan durante la
coagulacin de la sangre pueden activar mltiples aspectos de
la respuesta circulatoria. El factor de Hageman (tambin
llamado factor XII de la cascada intrnseca de la coagulacin)
es una protena sintetizada en el hgado que circula en forma
inactiva hasta que se encuentra con el colgeno, la membrana
basal o las plaquetas activadas (p. ej., en los focos de lesin
endotelial). El factor de Hageman activado inicia cuatro
sistemas que pueden contribuir a la respuesta infl amatoria:
1 ) el de las cininas
2) el de la coagulacin
3) el fi brinoltico que produce plasmina y trombina
inactivadora.
4) el del complemento, que produce las anafi lotoxinas C3a y
C5a.

 La activacin del sistema de las cininas culmina en

la formacin de bradicinina a partir de su precursor
circulante, el ciningeno de alto peso molecular; Al
igual que la histamina, la bradicinina provoca un
aumento de la permeabilidad vascular, dilatacin
arteriolar y contraccin del msculo liso bronquial.

 En el sistema de la coagulacin , la cascada

proteoltica conduce a la activacin de la trombina,
que degrada el fi bringeno circulante soluble para
generar un cogulo de fi brina insoluble. La trombina
tambin degrada C5 para generar C5a, lo que vincula
la coagulacin con la activacin del complemento.

 Como regla, siempre que la coagulacin se inicia (p.

ej., por la activacin del factor de Hageman), se
produce la activacin simultnea del sistema
fi brinoltico.
Este mecanismo sirve para limitar la coagulacin al
degradar la fi brina, lo que solubiliza el cogulo de
fi brina. El activador del plasmingeno y la calicrena
degradan el plasmingeno.
El producto resultante, la plasmina, es una proteasa
multifuncional que degrada la fi brina y por eso es
importante para la lisis de los cogulos.

MECANISMOS ANTIINFLAMATORIOS
Las reacciones infl amatorias terminan porque muchos
de los mediadores duran poco y son destruidos por
las enzimas degradantes.
Adems, existen varios mecanismos que
contrarrestan los mediadores infl amatorios y
permiten limitar o terminar la respuesta infl amatoria.