Programa de Ps-graduao em Cincias da Sade

Cardiologia e Cincias Cardiovasculares

Biologia celular e molecular

aplicada cardiologia
Nance Beyer Nardi
Departamento de Gentica UFRGS

O controle do fentipo
- doenas genticas -

A base gentica das doenas

A base gentica das doenas

Classificao dos distrbios genticos

Distrbios monognicos (raro)
Distrbios cromossmicos (~ 7:1000 nascidos
vivos e 1/2 dos abortos espontneos 1o. trim)
Distrbios multifatorias / doenas complexas

Incidncia das doenas genticas

6:100 nascimentos
9 milhes no Brasil
300 milhes no mundo
Projeto Genoma Humano: localizao dos
genes nos cromossomos

Gentica mdica
Especialidade da Gentica Humana que estuda as
relaes entre genes e doenas
Questes:
Qual o problema (diagnstico)?
O que acontecer (prognstico)?
Qual o tratamento?

eliminao do precursor ou produto

reposio de enzimas, hormnios etc
cirurgias
transplantes / prteses

Preveno das doenas genticas

Fase pr-concepcional
investigao citogentica dos pais
deteco de heterozigotos

Fase pr-natal
medicina fetal: cordocentese, transfuso de sangue
fetal, fetoscopia, bipsia do feto, ultrasonografia fetal
amniocentese, exame de vilosidade corinica
aberraes cromossmicas, erros bioqumicos, AFP

Distrbios monognicos

Padres de herana nas famlias

Genealogia, heredograma,
carta genealgica, pedigree

todos os indivduos devem ser representados

ordem de nascimento
paterno
materno
informaes sobre as pessoas

Dominncia x recessividade da mutao

depende do tipo de protena codificada pelo gene
1 enzima

mutao recessiva

AA
Aa

quais os casos em que a falta de enzima ir interferir

com o fentipo?

aa
2 Protena estrutural

mutao dominante

AA
Aa
aa

quais os casos em que a protena anormal ir interferir

com o fentipo?

Herana autossmica dominante

 ocorre igualmente em homens e mulheres

o afetado sempre filho de afetados
caracterstica ocorre em todas as geraes

Herana autossmica recessiva

ocorre igualmente em homens e mulheres

o afetado geralmente filho de pais normais
entre irmos de afetados, 3 afetados:1 normal
caracterstica no ocorre em todas as geraes
o afetado muitas vezes resultado de
casamento consanguneo

Herana recessiva ligada ao sexo

 mais homens que mulheres afetados

homens afetados tm filhos normais
a caracterstica transmitida atravs das
mulheres

Herana dominante ligada ao sexo

 homens afetados tm todos os filhos

normais e todas as filhas afetadas
mulheres afetadas tm metade dos filhos
afetados (homens e mulheres)

Penetrncia, expressividade

Distrbios cromossmicos

 humanos: ~ 30 mil genes ativos (10%

genoma)
genes: desde < 1000 pb, at > 2 milhes pb
genoma: 3 bilhes pb

CARITIPO
Caractersticas do complemento
cromossmico de uma clula: nmero,
forma, tamanho.

Nmero
Fixo para cada espcie: n, 2n
Espcie humana
n = 46

Forma
Posio do centrmero
(constrio primria)
metacntrico
submetacntrico
acrocntrico [pode apresentar
constrio secundria (NOR)
satlite]

Tamanho
varia de 2 a 8 m

 Para a montagem do caritipo, os

cromossomos so arranjados aos pares,
desde os maiores at os menores, em grupos
de acordo com a forma, e numerados
sequencialmente.

ESTUDO DOS CROMOSSOMOS

HUMANOS
Material:
clulas em mitose (metfase)

Tecido:
sangue perifrico
leuccitos estimulados
com fitohemaglutinina (PHA)

coleta de sangue venoso

cultura com PHA, 37oC, 72 h
colchicina, 2-6 h
choque hipotnico
fixao, lmina, colorao
microscopia

Bandeamento
bandas Q (quinacrina)
bandas G (tripsina + Giemsa) e R (reverso)
bandas C (hidrxido de sdio + Giemsa)

CROMOSSOMOS HUMANOS
Grupo

Caractersticas

Pares

Grandes / Metacntricos ou submetacntricos

1a3

Grandes / Submetacntricos.

4, 5

Mdios / Submetacntricos.

6 a 12 + X

Mdios / Acrocntricos.

13 a 15

Pequenos / Metacntricos ou submetacntricos.

16 a 18

Muito pequenos / Metacntricos.

19, 20

Muito pequenos / Acrocntricos.

21, 22 + Y

Anormalidades no nmero de
cromossomos
Euploidias: no. de cromossomos mltiplo do no.
original

alteraes de todo o genoma

(n, 2n) 3n, 4n
Raras em animais, mas comuns em plantas
Podem ocorrer em tumores

Aneuploidias
Aneuploidias: falta ou excesso de algum
cromossomo
monossomia (2n - 1)
nulissomia (2n - 2)
trissomia (2n + 1)
(2n + 2) tetrassomia
(2n + 1 + 1) trissomia dupla

Anormalidades na estrutura dos

cromossomos
metfase e anfase: quebras nos
cromossomos
soldagem de novas maneiras
alteraes aparentes ou no no caritipo
rearranjos balanceados ou no balanceados

Tipos de alteraes estruturais

Deleo
Duplicao
Cromossomos em anel
Isocromossomos
Cromossomos dicntricos
Inverses
Translocaes
Cromossomos marcadores

Causas das aberraes

cromossmicas

radiaes
drogas
vrus
outras: alimentao, temperatura, idade

Classificao e incidncia das

anomalias cromossmicas
recm-nascidos: 0,7%
abortos espontneos: 50%

anormalidades cromossmicas em recm-nascidos

anormalidades cromossmicas em abortos espontneos

Aneuploidias dos cromossomos

sexuais

Sndrome de Turner
45, X0
1:3000 mulheres
apenas 3% chegam a termo

 fentipo relativamente pouco afetado:

disgenesia gonadal
baixa estatura
infantilismo genital
edemas nas mos e ps do RN
inteligncia normal

aplicao de estrgenos

Sndrome de Klinefelter

47, XXY
1:500 homens
estreis
estatura elevada, corpo eunucide,
ginecomastia, infantilismo genital, voz
feminina
adolescncia
inteligncia um pouco diminuda

Polissomias dos cromossomos

sexuais

no afetam severamente
47, XXX
48, XXXX
49, XXXXX

graus variados de alteraes

47, XXY
48, XXXY
47, XYY
48, XXYY
49, XXXYY

Distrbios multifatoriais /
doenas complexas

Elaborao de perfis marcadores

identificao de indivduos com risco de desenvolver
determinada doena
preveno
melhoria do quadro clnico

Suscetibilidade gentica para uma doena comum:

mecanismos
1 - Herana monognica
produto gnico anormal (ex: hipercolesterolemia
familiar)
polimorfismo gentico (ex: atividade da aldedo
desidrogenase e alcoolismo)
no implica necessariamente no desenvolvimento da doena

Suscetibilidade gentica para uma doena comum:

mecanismos
2 - Polimorfismos determinantes de resposta a
fatores ambientais ainda indefinidos (ex:
associao HLA x doenas)

Suscetibilidade gentica para uma doena comum:

mecanismos
3 - Polimorfismos determinantes de diferenas
individuais na resposta a tratamento mdico
(ex:sensibilidade a succinilcolina)

PRINCIPAIS DOENAS COMUNS

1 - Diabete melito
defeito no metabolismo da glicose: taxas elevadas
deste acar no sangue
126 mg/dl (jejum)
complicaes crnicas:rins, olhos, circulao
perifrica, sistema nervoso, corao
altamente heterogneo: diferentes fatores genticos
e no genticos

 Diabete melito tipo I e tipo II

Diabete gestacional (1 - 3% das mulheres)

 Diabete melito tipo I

auto-imune
associao HLA
Diabete melito tipo II
herana multifatorial

DOENAS CARDIOVASCULARES
herana x meio ambiente

Doenas cardacas congnitas (DCC)

correo cirrgica

Cardiopatia isqumica (CI), doena coronariana (DC) ou

doena isqumica do corao (DIC)
homens > mulheres (at menopausa)
agregao familiar
herdabilidade 56 - 63%
causa: arterosclerose

Fatores de risco de CI:

sexo masculino
idade
hiperlipidemia
hipercolesterolemia
hipertenso
diabete
baixos nveis de HDL, altos nveis de LDL
polimorfismos lipoproticos
hbitos de vida

CI e marcadores genticos
Apo E (transporte e metabolismo de lipdios
E2
E4
Lipoprotena a [Lp(a)]

Hipertenso arterial
> 160 x 95
manifestao clnica de vrias doenas
causa mais importante de insuficincias cardaca e renal
10 - 20% da populao
fator de risco 12 - 14% das mortes (Brasil)
herana multifatorial