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Universidade Estcio de S Campus

Campos dos Goytacazes

TOXICOLOGIA

FASES
DA
INTOXICAO
Prof Milena Bellei Cherene
aula 3

AGENTE QUMICO

contato

AGENTE BIOLGICO

visualizaro
INTOXICAO (SINAIS E SINTOMAS
CLNICOS)
ocorrem

ETAPAS METABLICAS
compe
FASES DA INTOXICAO

FASES DE INTOXICAO

I. Fase de Exposio;
II. Fase Toxicocintica;
III. Fase de Toxicodinmica;
IV. Fase Clnica.

FASES DE INTOXICAO

I - FASE DE EXPOSIO

Contato do agente txico com o organismo.

ii) Durao e frequncia da exposio: so importantes na


determinao do efeito txico, assim como na sua intensidade.

Classificao quanto durao da exposio:


Aguda: exposio nica ou mltipla que ocorra em um
perodo mx. de 24h.
Sub-aguda: ocorre durante algumas semanas (at um
ms);
Sub-crnica: ocorre durante alguns messes (geralmente
entre 1 a 3 meses);
Crnica: ocorre por um tempo maior do que 3 meses.
Frequncia- doses fracionadas reduzem o efeito txico, caso a durao
da exposio no seja aumentada.
Velocidade de eliminao// efeito txico revertido.

II - TOXICOCINTICA

Interao do AT com o receptor


biolgico

Efeito txico proporcional a concentrao do


agente no stio alvo.

FASE TOXICOCINTICA
CONSTITUDA DOS SEGUINTES PROCESSOS:

Fatores que influem na fase de toxicocintica

Transporte por membranas:


Podem ser agrupadas em duas classes distintas:

Relacionados com a membrana;


Relacionados com a substncia qumica.

Fatores que influem na fase de toxicocintica

Fatores relacionados com a


membrana:
Estrutura da membrana
Espessura da membrana
rea da membrana

A passagem atravs das membranas depende de fatores


relacionados substncia e da caracterstica da
membrana.

Caractersticas das membranas


lipoprotica
Semipermevel: passagem de substncias
Permeabilidade seletiva: sais, gua, acar
Grande elasticidade
Espessura fina
Visualizada somente no microscpio eletrnico

Protenas de Membrana
Protenas Extrnsecas ou perifricas
Localizam na superfcie
Protenas Intrnsecas ou integrais
Incorporadas entre os lipdeos

Transporte atravs da membrana


Para penetrar no interior dos organismos, os
txicos necessitam atravessar membranas
celulares.
Difuso simples ou passiva
Filtrao
Difuso facilitada
Pinocitose
Transporte ativo

Difuso simples
Transporte de um meio extracelular para intracelular (ou
vice-versa) atravs da bicamada lipdica

Substncias lipossolveis maior facilidade e rapidez


No envolve protenas
O movimento aleatrio e contnuo atravs dos fluidos
corporais
No h gasto de energia intracelular

Filtrao
Passagem de substncias pelos poros da membrana
Ser influenciada pelo tamanho e carga da partcula a ser
transportada
Poro partculas
hidrossolveis at 8

Ctions com carga positiva (Na+ e K+)


dificuldade,

Poros carga positiva de


protenas e ons Ca++

Difuso Facilitada
Substncias insolveis nos lipdeos
Necessidade de uma molcula transportadora

Pinocitose

Participao da membrana plasmtica


Ocorre atravs do contato de substncias com
a membrana
Protenas nico meio de passagem para o
interior

Transporte ativo

Feito por uma protena transportadora


Carregar substncia
atravs da membrana
Passagem de substncia onde elas esto pouco
concentradas para local de maior concentrao

Fatores relacionados substncia qumica


1) Lipossolubilidade
Substncias lipossolveis (apolares) facilidade de
entrada difuso passiva constituio das
membranas biolgicas.
2) Hidrossolubilidade

No entra,, exceto as de pequeno tamanho


melecular filtrao atravs dos poros

3) Coeficiente de partio leo-gua ou lipdeo- gua

Lipossolubilidade
Hidrossolubilidade

Quanto maior mais fcil o transporte


da substncia atravs da membrana

4) Tamanho e carga da partcula a ser absorvida


Partculas hidrossolveis com at 8 (=0,1 nanmetro =
10-10 m)
Ctions dificuldade de passagem poros possuem carga
positiva presena de protenas e clcio.
nions maior facilidade

5) Grau de ionizao ou de dissociao


A agentes txicos so, em sua maioria, cidos fracos ou
bases fracas capazes de se ionizarem depender
do pH do meio em que a substncia est presente e do
seu prprio pKa.

importante relembrar que a forma


ionizada polar, hidrossolvel e com
pouca ou nenhuma capacidade de
transpor membranas por difuso
passiva.
Quando
no
ionizveis
(lipossolveis)
so
rapidamente
absorvidos.

OBS:

5) Grau de ionizao ou de dissociao


ELETRLITOS FRACOS E PH

- Razo entre o frmaco no-ionizvel/ionizvel


determinada pela relao de Henderson- Hasselbalch:
pH = pKa + log [on (ionizveis)] / [cido/base (noionizados)]

Quando o pH do meio igual ao pKa de um composto, a


metade deste estar na forma ionizada e a outra metade
na forma no-ionizada

5) Grau de ionizao ou de dissociao


cido acetilsaliclico ser facilitado no plano estomacal:
pKa cido acetilsaliclico = 3,4
pH Suco gstrico = 1,4
pH Plasma = 7,4

No suco gstrico acontecer:


10 pka pH = (forma molecular/forma ionizada)
103,4 1,4 = (forma molecular/forma ionizada)
102= (forma molecular/forma ionizada)
Ou seja, uma relao de 100 molculas no ionizadas para cada uma
que se dissocia. Prevalecendo a forma molecular, lipossolvel, capaz de
atravessar a membrana.

5) Grau de ionizao ou de dissociao


cido acetilsaliclico ser facilitado no plano estomacal:
pKa cido acetilsaliclico = 3,4
pH Suco gstrico = 1,4
pH Plasma = 7,4
No plasma acontecer:
10

3,4 7

= (forma molecular/forma ionizada)

10 -4= (forma molecular/forma ionizada)


A relao de uma molcula na forma ionizada para cada 10mil que se
dissocia. Prevalece a forma ionizada, no lipossolvel, incapaz de
atravessar a membrana celular.
A difuso no sentido sangue-contedo estomacal praticamente no
ocorre, resultando na absoro do cido.

Vias de
Introduo

Vias de Introduo
- via cutnea ou trans-epidrmica
- via pulmonar ou respiratria
- ocular, nasal, intra-arterial, intra-cardaca, etc.
Enteral
- via oral, digestiva ou trato gastrointestinal
- via sublingual
- via retal
Parenteral
- via intramuscular
- via intravenosa ou endovenosa
- via subcutnea

Absoro
- Passagem do txico do meio externo para o
interior do organismo, ou seja, sua presena no
sangue.
Barreiras biolgicas
Membranas celulares
Delimita todas as clulas vivas fronteira entre
o meio intracelular e o extracelular

Absoro

BIODISPONIBILIDADE

Observa
r

Frmaco absorvido pelo estmago primeira passagem


pelo fgado parte dele poder ser excretada pela bile j
nesta primeira passagem BIODISPONIBILIDADE.
ESCOLHER A VIA DE ADMINISTRAO A PARTIR DO
CONHECIMENTO DA BIODISPONIBILIDADE

Via Cutnea (Drmica)


- Porta de entrada mais
intoxicaes por agrotxicos

frequente

das

- Contaminao: mos, braos, pescoo, face, e


couro cabeludo
- Absoro: respingos, nvoa de pulverizao,
uso de roupas contaminadas

Via Cutnea (Drmica)


Passagem pela epiderme
por difuso:
lipossolubilidade; peso
molecular; permeabilidade
da epiderme; espessura da
epiderme

Difuso atravs da camadas inferiores da epiderme e derme


fluxo sanguneo; movimentao do fludo intersticial; interao com
componentes da derme

Via Respiratria
- importncia na penetrao de agentes txicos no
organismo
- Seres humanos = Aspirador de p coletor de
vapor e poeira
- Ao e gravidade natureza qumica da
molcula, qtd absorvida, suscetibilidade individual,
etc.

Via Respiratria
Gases e Vapores

Passagem via respiratria:


Hidrossolubilidade
Difusibilidade
Coeficiente de partio
sangue/ar
tecido/sangue

Representao das vias areas superiores e inferiores

Vias Areas Superiores


- Reteno e absoro de txicos
Cavidade nasal, faringe, laringe, cordas vocais
e glote
- Dimetro, forma e densidade
caractersticas chega ou no aos alvolos
(Via area inferior)
- Dimetro de 1 m lesivas sade pulmonar
Dificuldade de remoo

Vias areas inferiores


- Se o trajeto for bem sucedido alvolos
Passagem para o sangue :
tamanho e solubilidade

- Alvolos

Passagem para o sistema linftico,


podendo permanecer por muito
tempo
Remoo at os brnquios
deglutio ou expectorao
Reteno nos alvolos
Doenas pulmonares

DISTRIBUIO
A distribuio do AT, atravs do
organismo ocorrer de maneira no
uniforme, devido a uma srie de fatores
que podem ser reunidos em dois grupos:

i) Afinidade por diferentes tecidos:


Ligao s protenas plasmticas (PP)

OS FRMACOS PODEM SE LIGAR A


PROTENAS PLASMTICAS:

ALBUMINA
FRMACOS CIDOS

GLICOPROTENA

1 GLICOPROTENA CIDA
FRMACOS BSICOS

ii) Presena de membranas


BARREIRA HEMATENCEFLICA
Protege o crebro da entrada de substncias qumicas, um
local menos permevel do que a maioria de outras reas do
corpo.

DISTRIBUIO
Depois de ser absorvida e estar presente no
organismo, para onde o agente txico vai?
Entra nos compartimentos lquidos do corpo

Plasma

nutrientes,
medicamentos,
txicos

Lquido intersticial

Linfa: lquido dos vasos


linfticos
composto
por glbulos brancos

Lquido intracelular

Lquido dentro
da clula

Fatores que influenciam na


distribuio
Fatores ligados substncia
A) Lipossolubilidade:
> lipossolubilidade > distribuio no organismo
> facilidade de atravessar membranas.
Ex: lcool

Fatores ligados ao organismo


A) Irrigao do rgo: rgos mais vascularizados
tendem a acumular > qtd agentes qumicos
B) Contedo de gua ou lipdeo de rgos e tecidos
Ex: - solventes orgnicos acumulam em tecidos
ricos em lipdeos (gorduras): SNC
- compostos solveis em gua: rins

Stios de armazenamento

1) Tecido adiposo
- > Coeficiente de partio leo/gua mais fcil
Ex: Inseticidas organoclorados (alta lipossolubilidade)

Toxafeno e DDT

2) Tecido sseo

Metais pesados

90 % do Pb encontram-se nos ossos (substituio


do clcio)

3) Fgado
- rgo de detoxificao

Fase I

Biotransformao

Apolar Polar

Fase II

Hidrossolveis

4) Rins

Eliminao
Composta de dois processos:
Biotransformao
Excreo

Biotransformao
Toda alterao que ocorre na estrutura qumica da
substncia, no organismo.
Aumenta a hidrossolubilidade. Produtos de biotransformao
podem ser ativos e/ou inativos.
Pode ocorrer atravs de dois mecanismo:
i) Ativao: produz metablitos com atividade igual ou maior do
que o precursor pode aumentar a toxicidade da substncia.
ii) Desativao: produto resultante menos ativo (txico) que o
precursor mais comum para os xenobiticos.

Fases da Biotransformao
As reaes envolvidas duas fases
distintas:

- Fase Pr-Sinttica ou Fase I


-Fase Sinttica, de Conjugao ou Fase II

Fases da Biotransformao

-Fase Pr-Sinttica ou Fase I


PODENDO RESULTAR EM:
Ativao;
Alterao na atividade;
Inativao.
FAZENDO OS COMPOSTOS TORNAREM-SE POLARES

- Fase Sinttica, de Conjugao ou Fase II


OCORREM REAES DE CONJUGAO.
Envolvem interao entre agente txico ou composto
resultante do processo de biotransformao e um
substrato endgeno

Formao de
hidrossolveis

compostos

altamente

EXCRETVEIS NA URINA

polarizados

BIOTRANSFORMAO
Nas clulas do fgado, pele, pulmes, intestino e rins

REAES DA FASE I

OXIDAO

Sistema CYP P450

REDUO
Enzimas de distribuio
tecidual e plasmtica

HIDRLISE

REAES DA FASE II

GLICURONIDAO
SULFOTRANSFERASE ACETILAO
METILAO

CONJ. COM GLUTATIONA

FATORES QUE MODIFICAM A


BIOTRANSFORMAO
Espcie e raa;
Fatores genticos;
Gnero;
Idade;

Fatores internos

Estado nutricional;
Estado patolgico;

Induo enzimtica;
Inibio enzimtica;

Fatores externos

ELIMINAO

1-BIOTRANSFORMAO

2-EXCREO

Excreo
Processo inverso ao da absoro fatores
que influem na entrada do xenobitico podem
dificultar a sada.

Existem 3 classes de Excreo

i) Secrees: sudorpara,
salivar, lctea, biliar

lacrimal,

ii) Excrees: urina, fezes e catarro

iii) Ar expirado (via respiratria)

gstrica,

Excreo urinria ou Via Renal


- Condio necessria ser hidrossolvel
- No possuir essa polaridade
biotransformao
- Funo renal: disfuno velocidade de
excreo

Via respiratria
- Vapores e gases

Suor e saliva
- Via de menor importncia
- Compostos txicos eliminados podem causar
dermatites
- Substncia eliminadas na saliva so geralmente
deglutidas

Atravs do leite
- DDT, PCB (difenil policlorados), Pb, Hg, As,
morfina, lcool
- Substncias lipossolveis mais facilmente
eliminadas

Lista de exerccios
1. Quais as vias de exposio aos agentes txicos?
2. Quais os fatores que influenciam na passagem do
agente txico pela membrana celular?
3. Qual a forma mais rpida de absoro de uma droga?
E de excreo? Justifique.
4. Os frmacos podem se ligar a protenas plasmticas,
ATRAVS:

Referncias
Oga, Seizi. Camargo, M.M.A., Batistuzzo, J.A.O.
Fundamentos de Toxicologia. Ed. Atheneu SP. 3 a edio
-2008.
Larini, Lourival. Toxicologia. Ed. Manole. 3a edio 1997.