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BIOTRANSFORMACION

DE FARMACOS

Paola Castellanos
Tatiana Garavito
Julian David Roa
Andres Medina

QUE ES BIOTRANSFORMACIN?
La biotransformacin, tambin denominada
metabolizacin, es el proceso por el que se
produce una modificacin en la estructura
qumica del frmaco debido a la actuacin de
los sistemas enzimticos del organismo. Como
consecuencia de ello, se obtienen productos de
transformacin, metabolitos, por regla general
ms hidrosolubles y menos activos que los
productos iniciales de partida. Se trata de un
proceso dinmico e irreversible.

CONSECUENCIAS DE LA
BIOTRANSFORMACIN
La importancia de conocer los mecanismos radica
en conocer la naturaleza de los metabolitos mas o,
menos activos.
Ej: Diazepam
Muchos compuestos denominados profarmacos
se activan a farmacos mediante procesos
metabolicos.
Ej: Enalapril, inhibidores de la bomba de protones

Efecto de Primer Paso

Grafica. Transporte del


frmaco por una va de admon
peroral.

SITIOS DONDE OCURRE LA


BIOTRANSFORMACIN
Principalmente en el higado (primer paso
biotransformacion presistemica)
Intestino
Pulmones
Riones
Cerebro
Plasma
En menor medida en piel

A nivel subcelular en:


Reticulo endoplasmatico liso
Citosol
Mitocondrias
Membrana celular
Membrana nuclear
Lisosomas

P450
Formado por dos
protenas, una
oxidasa y otra
reductasa.
Presenta un pico
mximo de
absorcin de
longitud de onda
450 nm, lo que le
adjudica su
nombre de
citocromo P450.

Ciclo cataltico de oxidacin mediado


por el citocromo P450

Tabla 2. Algunas familias


representativas de los CYPs y
los frmacos que son sustratos
para biotransformacin por el
citocromo correspondiente.

Reacciones metablicas de
fase I o no sintticas
Tambin llamadas reacciones de funcionalizacin,
consisten en reacciones de oxidacin y reduccin,
que alteran o crean nuevos grupos funcionales, y de
hidrolisis, que rompen enlaces esteres y amidas
liberando tambin nuevos grupos funcionales.
1) Inactivacin.
2) Producto inactivo a producto activo.
3) Producto activo a producto activo con actividad
teraputica.
4) Producto activo a producto activo con actividad
toxica.

Reacciones metablicas de
fase I o no sintticas
Tabla 1. Clasificacin
de las reacciones
metablicas de fase I

Reacciones metablicas de
fase I o no sintticas
Oxidacin (sistema microsmico heptico).
El sistema enzimtico mas utilizado en el
metabolismo de los frmacos esta constituido por
enzimas oxidativas del retculo endoplsmatico liso
heptico.
Oxidacin aliftica: El producto formado es un
alcohol y posteriormente puede convertirse en un
aldehdo.

Reacciones metablicas de
fase I o no sintticas
Hidroxilacin aromtica: Esta es una va
frecuente de metabolizacin de numerosos frmacos.

N,O y S desalquilacin: Con la desalquilacin


oxidativa se suprimen radicales alquilo asociados a
grupos N, O y S y se forman los respectivos
aldehdos.

Reacciones metablicas de
fase I o no sintticas

Epoxidacin: adicin enzimtica de oxigeno a


travs de un doble enlace. Probablemente es el
mtodo inicial del ataque oxidativo sobre un sistema
aromtico.

Reacciones metablicas de
fase I o no sintticas

Formacin de sulfxidos: Introduccin de O en


un radical tio-ter.

Reacciones metablicas de
fase I o no sintticas
Desulfuracin: Se sustituye un S por un O.

Deshalogenacin: Se produce el desplazamiento


del halgeno por un grupo hidroxilo.

Reacciones metablicas de
fase I o no sintticas
OXIDACIN (extramicrosmicas).
Se producen intracelularmente, por lo general en las
mitocondrias.
Alcohol y aldehdo deshidrogenasas: son
enzimas poco especificas que oxidan a diversos
alcoholes y aldehdos.
Oxidacin de purinas: pertenecen la
xantinooxidasa y otras oxidasas que oxidan purinas
metiladas.

Reacciones metablicas de
fase I o no sintticas
Monoaminooxidasas (MAO): son flavoprotenas
mitocondriales entre las que se destacan las que
oxidan la noradrenalina.

REDUCCIN
Se llevan a cabo en la fraccin microsmica
heptica, en otros tejidos y en las bacterias
intestinales.

Reacciones metablicas de
fase I o no sintticas
Nitroreduccin: puede realizarse mediante cuatro
procesos enzimticos: citocromo P-450 reductasa,
NADPH-citocromo c reductasa, xantinooxidasa y una
reductasa no identificada.
Azorreduccin: acta
colorantes azoicos.

sobre

los

diferentes

Reacciones metablicas de
fase I o no sintticas
HIDROLISIS:
Se producen por hidrolasas, que se encuentran en
los microsomas hepticos, hemates, plasma
sanguneo y diversos tejidos.

Reacciones metablicas de
fase II o conjugaciones

Se encuentran en todo el organismo pero su


distribucin no es homognea

Biotransformacin de diazepam: en primer lugar est sujeto a una N-desalquilacin


(reaccin de FaseI) y convertido al desmetildiazepam (nordiazepam) el que a se vez
por otra parte reacciona de Fase I, es oxidado a oxazepam, metabolito tambien activo
que es sustrato para una conjugacin con cido glucornico a travs de la
glucoroniltransferasa (reaccion de Fase II), metabolito inactivo que finalmente es
eliminado en la orina

Tipos de conjugaciones

Conjugacin con acido


glucuronico

En el hgado, en el citosol, existen enzimas que


catalizan la sntesis de (UDPGA), compuesto de fosfato
de alta energa
Donador de acido glucuronico, en donde se
transfiere a un tomo rico en electrones como
el O, N o S.

IMPORTANCIA
CLINICA

Los frmacos menos polares al formar glucuronidos, se


convierten en metabolitos mas polares con menor
capacidad de reabsorberse.

Conjugacin con acido actico

Conjugacin con aminoacidos


El mas comn se realiza con la glicina.
Se realiza en mitocondrias renales y
hepticas, con enzimas afines de
conjugarlo con Ac. Carboxlicos
aromticos como el acido saliclico.

Conjugacin con sulfato

Conjugacin con glutatin

El GSH fuerte
nuclefilo inactiva
frmacos electrfilos,
carcingenos y
contaminantes
ambientales.
En ocasiones
provocan la produccin
de metabolitos activos
capaces de iniciar la
carcinognesis.

Conjugacin con metilo

Las reacciones de la Fase I activan


grupos funcionales, la metilacin los
enmascara impidiendo que participen
en reacciones de la fase II, por lo
tanto, si se metilan se disminuye la
tasa de eliminacin del compuesto.

Consideraciones acerca de las


reacciones de fase II

Ejemplo
El fenol contiene un grupo hidroxilo y puede ser transformado por
una glucuroniltransferasa o una sulfotransferasa. La capacidad de
estas reacciones depender de la concentracin celular de UDP
glucuronato y PAPS.
Cuando se administran cantidades pequeas de fenol, aparece el
sulfoester en la orina, si se administran cantidades crecientes de
fenol, se incrementar la concentracin del sulfoester y
posteriormente aparecer el derivado glucuronidado.
Esto significa que el fenol tiene mayor afinidad por la
sulfotransferasa, esta reaccin proceder hasta que se agote la
disponibilidad de PAPS.

Bioactivaciones
Los productos conjugados
de las reacciones de la
fase II tienen:
En general muy baja
actividad biolgica
Son muy hidrosolubles
Fcilmente excretables.
Son de detoxicacin, sin
embargo, hay algunas
excepciones

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA


BIOTRANSFORMACIN
Edad (madurez del los sistemas)
Genero (mujeres susceptibles a los efectos de
depresores del sistema nervioso central, hormonas
sexuales masculinas efectos anablicos)
Fisiolgicos: embarazo (aumento en la
concentracin plasmtica de progesterona)
Dieta (rica en carbohidratos=aumento de P450)
Gentica (acetilacion, acetiltransferasa)
Farmacolgicos (interacciones medicamentosas)
Patolgicos (dao hepatico y renal)

Formacin de metabolitos
txicos

Formacin de metabolitos txicos:


Benzopireno

Toxicidad metablica del paracetamol

Factores que afectan el metabolismo de


frmacos: Induccin Enzimtica
Estimulacin especifica de la sntesis de sistemas
enzimticos microsomales aumento de la
actividad metabolizante
Las enzimas cuya sintesis es inducible pertenecen
a las familias del CYP450, las glucuronil
transferasas y las glutatin transferasas.
Se lleva a cabo fundamentalmente en el hgado.

Factores que afectan el metabolismo de


frmacos: Inhibicin Enzimtica
Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibidas por
algunos frmacos.
Sistemas enzimticos comunes al dos frmacos diferentes.
Escasa especificidad de enzimas oxidativas inhibicin
competitiva.
CONSECUENCIAS CLNICAS:
Incremento en la vida media del frmaco, lo cual aumenta su
actividad farmacolgica.
Reducir el efecto de frmacos que tienen metabolitos activos

INTERACCIONES METABLICAS DE
LOS FRMACOS
La administracin simultanea de dos o ms
medicamentos ocasiona cambios en la
eliminacin de estos.
Dependen del metabolismo de fase I y la
intervencion del P450.
Warfarina-Carbamazepina-CiclosporinaMidazolam inhibidas por Eritromicina, alcanzan
niveles toxicos.
Fenilhidantoina inhibida por dicumarol
Un farmaco induce metabolismo de otro
efecto farmacologico.

Bibliografa
N. Mendoza Patio, Farmacologia Medica,
Panamericana, 2008, pp. 39 - 50.
G. Goodman, Las bases Farmacolgicas de la
teraputica, 9 ed., vol. volumen 1, Mc Graw Hill, pp. 329.
A. Delgado Cirilo , Introduccin a la qumica teraputica,
Daz de Santos, pp. 83-84.
C. Avendao, Introduccin a la qumica farmacutica,
Espaa: Mc Graw Hill, 1993, pp. 165-196.