ANTIVIRALNI LIJEKOVI

Virusi-najmanja iva bia na zemlji.

imaju svojstva anorganskih tvari: mogu kristalizirati,

postoje virioni i prioni koji su jo manji.

Uzronici raznih bolesti (HIV). Neki od njih su

svojedobno pobili desetine miliona ljudi (1918.,
panjolska gripa) to je vie nego tada upravo zavreni I
svjetski rat.

Neki su pak potencijalna svjetska teroristika kataklizma

- potencijalno bioloko oruje za masovno unitenje
(virus velikih boginja).
1

Za borbu protiv virusa cjepiva i antivirotike.

Podruje antivirotika postaje sve vee i svake godine se

prijavljuje sve vie novih antivirotika.

Naime, sve dok se ne dogodi epohalno otkrie poput

otkria penicilina i drugih antibiotika antivirotici e biti
vie palijativna terapija

Okrueni smo mnotvom raznih virusa

Virus gripe
Virus mumpsa zaunjaci
Rabies virus bjesnoa
Herpes virus (HSV-1 i HSV-2) herpes
Variela-zoster virus (VZV) - vodene kozice
Epstein Bar virus (EBV) mononukleoza
Variola vera - velike boginje
Hepatitis virus A, B, C (HCV)
HIV AIDS
Poliovirusi poliomijelitis
Rinovirusi - prehlada, hunjavica, "viroza
Arbovirusi - encefalotis, uta groznica, ebola
3

Virus ivi isljuivo kao parazit: nema vlastiti metabolizam ali zato svojom
DNA (ili RNA) uzurpira metabolizam domaima za sintezu i sklapanje
svojih replika.
Jednostavan ivotni ciklus.
Virus ulazi u organizam i pronalazi pogodne stanice(1).
Nakon toga ulazi u njih putem uvrtanja membrane stanica (2) i oslobaa
svoj genetiki materijal DNA ili RNA (3).
Genetiki materijal virusa ulazi u jezgru stanice domaina (4)
i koristi enzime domaina za sintezu mRNA (5)
koja preko staninih ribozoma dirigira sintezu novih elemenata za
izgradnju novih virusa (6).
Ti proteinski elementi se smjetaju na povrini stanice (7).
Repliciran virusni genetski materijal (DNA ili RNA) izlazi iz jezgre stanica
domaina i odlazi do povrine stanice (9) gdje uz pomo ve izgraenih
proteinskih elemenata nastaju hiljade novih primjeraka virusa
4

Imunoloki sistem: prepoznaje virus kao strano tijelo i

stvara specifina antitijela koja inaktiviraju viruse.
Posljedica imunolokog odgovora je generalizirana upala
po cijelom tijelu (poput situacije kod gripe). Ali, nekada
imunoloki sistem zakae, a nekada virus napada ba
imunoloki sistem organizma (HIV).

Antivirotici uglavnom djeluju na nain da blokiraju sintezu

virusne DNA ili RNA inhibicijom odreenih enzima, dok
drugi blokiraju neke druge vane korake u ivotnom
ciklusu virusa.
Vano je naglasiti da postoje antivirotici samo za
nekoliko virusa, za neke druge viruse koriste se cijepiva
ili imunoglobulini, dok za neke viruse jednostavno jo
nema efikasnog sredstva.

J05 PREPARATI ZA LIJEENJE SISTEMSKIH VIRUSNIH

INFEKCIJA
J05A PREPARATI SA DIREKTNIM DJELOVANJEM NA VIRUSE

NUKLEOZIDI I NUKLEOTIDI
ISKLJUUJUI INHIBITORE
REVERZIBILNE TRANSKRIPTAZE
Aciklovir
Ribavirin
Ganciklovir
Brivudin

INHIBITORI PROTEAZE
Indinavir
Nelfinavir
Lopinavir + Ritonavir

NUKLEOZIDNI INHIBITORI REVERZNE

TRASNKRIPTAZE
Didanozin
Stavudin
Lamivudin
Lamivudin + Zidovudin
INHIBITORI NEURAMINIDAZE
Oseltamivir

NENUKLEOZNI IHIBITORI
REVERZNE TRANSKRIPTAZE
Nevirapin

OSTALI ANTIVIRUSNI LIJEKOVI

Enfuvirtid
8

NUKLEOZIDI I NUKLEOTIDI ISKLJUUJUI INHIBITORE

REVERZIBILNE TRANSKRIPTAZE
Aciklovir
virostatik velike selektivnosti za viruse Herpes simplex tip
1 i 2, te Varicella zoster, Epstein-Barr virus i
Cytomegalovirus.
U inficiranoj stanici aktivira se u aciklovir-trifosfat,
ugrauje u virusnu DNK i sprijeava razmnoavanje
virusa.
Aciklovir je supstrat samo za enzime virusa, dok sa
enzimima neinficiranih stanica ne reagira, tako da ne
utjee na bioloke procese zdravih stanica.
9

Tablete: Inicijalni i rekurentni oblici Herpes genitalis;

Herpes zoster infekcije koe; variela.
Injekcije: Inicijalni i rekurentni oblici mukoznog i kutanog
Herpes simplex (HSV1, HSV2); Variela-zoster infekcije
u imunokompromitiranih pacijenata; sprjeavanje
infekcija s HSV i CMV (citomegalovirus) u pacijenata s
oslabljenim imunitetom u toku transplantacije kotane
sri, transplantacije bubrega, aplazije kotane sri nakon
primjene antitumorskih lijekova; Herpes simplex
encefalitis; tei sluajevi inicijalnih epizoda Herpes
genitalis u pacijanata koji nisu imunokompromitirani.

10

Ribavirin

Ribavirin je sintetski analog nukleozida koji in vitro

iskazuje aktivnost protiv nekih RNA i DNA virusa.
Mehanizam kojim ribavirin u kombinaciji sa interferonom
alfa- 2a ili peginterferonom alfa-2a ispoljava svoje efekte
protiv HCV je nerazjanjen.

U kombinaciji sa interferonom alfa-2a ili sa

peginterferonom alfa-2a u tretmanu hroninog hepatitisa
C u pacijenata sa kompenziranim oboljenjem jetre. Lijek
se ne primjenjuje kao monoterapija.
11

Ganciklovir
Strukturalno slian acikloviru sa visokim stepenom
selektivnosti i efikasnosti u lijeenju oboljenja izazvanih
virusom Herpes simplex tip 1 (HSV-1) i 2 (HSV-2),
virusom Variccella zoster, Epstein-Barr virusom (EBB) i
Citomegalovirusima (CMV).
Inhibira replikaciju virusa blokadom sinteze virusne DNK.
U inficiranoj stanici ganciklovir se uz katalitiko
djelovanje timidin-kinaze aktivira u ganciklovir- trifosfat,
ugrauje u virusnu DNK i sprijeava razmnoavanje
virusa.
Ne utjee na funkciju enzima normalne stanice.
12

Prevencija i tretman po ivot opasnih citomegalovirusnih

infekcija
citomegalovirusnih infekcija koje ugroavaju vid samo u
pacijenata sa imunodeficijencijom
prevencija
citomegalovirusnog
imunosupresivne terapije

oboljenja

za

vrijeme

nakon transplantacije organa, infekcije izazvane EBV, HSV 1,

HSV 2 , leukoplakija.
13

Brivudin
Djeluje na viruse iz grupe Herpes virusa i karakterizira se visokom
selektivnou i efikasnou u lijeenju oboljenja izazvanih Varicella
zoster virusom (VZV) i Herpes simplex virus tipom 1 (HSV-1). Ostali
virusi, kao to je CMV (Cytomegalovirus i EBV (Epstein-Barr virus)
ispoljavaju relativnu osjetljivost na brivudin.

U inficiranoj stanici brivudin se aktivira u brivudin trifosfat, ugrauje u

virusnu DNK, te na taj nain sprjeava replikaciju virusa.
Ne utjee na bioloke procese u zdravih stanica.

Lijeenje Herpes zoster infekcija u imunokompetentnih pacijenata

14

INHIBITORI PROTEAZE
Indinavir
Mehanizam djelovanja indinavir sulfata sastoji se u snanoj,
selektivnoj, specifinoj i kompetitivnoj inhibiciji HIV-1 tipa
proteaze virusa HIV, uzronika AIDS-a.
Ovaj enzim je potreban za HIV replikaciju i stvaranje zrelih,
infektivnih virusnih komponenti, a u kasnoj fazi replikacije za
proteolitiko cijepanje prekursora virusnih poliproteina na
pojedinane funkcionalne proteine koji se nalaze u infektivnim
HIV virusima.
Ispoljava svoje inhibitorne uinke tako to se reverzibilno vee
za aktivna mjesta HIV-1 proteaze i tako sprijeava odvajnje
virusnih poliproteinskih prekursora, ime inhibira uinak ovog
enzima. To ima za posljedicu stvaranje nezrelih virusnih
komponenti koje nisu u stanju inficirati druge stanice.
15

Indikacije za primjenu indinvir sulfat kapsula su: lijeenje

HIV infekcija (infekcija izazvanih sa virusom HIV koji
uzrokuje AIDS) u odraslih osoba i djece ukoliko se
smatra da je opravdana primjena antiretrovirusne
terapije; kemoprofilaksa bolesnika sa visokim rizikom od
HIV infekcija nakon profesionalne perkutane ekspozicije;
lijeenje drugih virusnih infekcija kao to su: lijeenje
infekcija izazvanih sa HHV-8 virusom (virus koji je u
svezi sa poveanim rizikom izazivanja Kapoijevog
sarkoma);
regresija
progresivne
multifokalne
leukoencefalopatije.
16

Nelfinavir
inhibitor HIV proteaze, enzima koji uestvuje u procesu
replikacije virusa. Inhibicija ovog enzima rezultira
stvaranjem nezrelih, neinfektivnih virusnih partikula.
Nelfinavir djeluje kako u akutno, tako i u hronino
inficiranim stanicama.
Infekcija HIV-1 virusom u odraslih i djece iznad 2 godine
starosti, u kombinaciji sa drugim antiretroviralnim
preparatima.

17

Lopinavir + Ritonavir
Lopinavir je inhibitor HIV proteaze, enzima koji uestvuje u procesu
replikacije virusa. Inhibicija ovog enzima rezultira stvaranjem
nezrelih, neinfektivnih virusnih partikula.

Lopinavir djeluje u akutno i u hronino inficiranim stanicama.

Poetni odgovor na lopinavir, u vidu znaajne redukcije HIV-RNA u
plazmi, javlja se nakon 3 sedmice terapije. Ritonavir je pomona
komponenta, koja je dodata u cilju inhibicije metabolizma lopinavira i
poveanja njegove plazmatske koncentracije.

Infekcija HIV-1 virusom u odraslih i djece iznad 2 godine starosti, u

kombinaciji sa drugim antiretroviralnim preparatima.
18

NUKLEOZIDNI INHIBITORI REVERZNE

TRASNKRIPTAZE
Didanozin
Didanozin inhibira replikaciju HIV virusa in vitro u T
stanicama i monocitima. Lijek se u stanici konvertira u
mono-, di- i trifosfate dideoksiadenozina, koji
predstavljaju supstrat i inhibitor HIV reverzne
transkriptaze, te blokiraju viralnu sintezu DNA i
suprimiraju HIV replikaciju.
Tretman HIV inficiranih pacijenata, u kombinaciji sa
drugim antivirusnim lijekovima.

19

Stavudin
sintetski nukleozidni analog timidina indiciran u tretmanu HIV
infekcija, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lijekovima.
Antiretrovirusno djelovanje ostvaruje interferencijom sa virusnom
reverznom transkriptazom.
Po ulasku u inficiranu stanicu, pod djelovanjem staninih kinaza,
konvertira se u trifosfatnu farmakoloki aktivnu formu. Aktivni oblik
lijeka stupa u kompeticiju sa prirodnim deoksinukleotid - trifosfatom
za aktivno mjesto na reverznoj transkriptazi i inkorporira se u rastui
lanac provirusne DNA, tako se zaustavlja njegova dalja elongacija,
a time i replikacija virusa.
Tretman HIV inficiranih pacijenata, u kombinaciji sa drugim
antiretrovirusnim lijekovima.

20

Lamivudin
Lamivudin je antivirotik sa snanim djelovanjem na virus
hepatitisa B.
U inficiranim i u neinficiranim stanicama se metabolizira i
u aktivnu formu - derivat trifosfata (TP), koji djeluje kao
substrat za HBV virusnu polimerazu.
Replikacija viralne DNA se zaustavlja inkorporacijom
lamivudin-TP u lanac to vodi prekidanju i unitavanja
DNA lanca.
Hronini hepatitis B sa znacima replikacije virusa.
21

Lamivudin + Zidovudin
Lamivudin i zidovudin su potentni, selektivni inhibitori
HIV-1 i HIV-2 virusa. Lamivudin inhibira replikaciju HIV-a
u stanici, te pokazuje visok sinergizam sa zidovudinom.
Obje ove aktivne supstance se djelimino metaboliziraju
pod djelovanjem intercelularne kinaze u 5-trifosfat (TP).
Lamivudin- TP i zidovudin-TP su substrati za HIV
reverznu transkriptazu kao njeni kompetitivni inhibitori.
Trifosfati lamivudina i zidovudina pokazuju znatno manji
afinitet prema polimerazama stanine DNK domaina.

HIV infekcije kod odraslih i adolescenata iznad 12 godina

starosti.
22

INHIBITORI NEURAMINIDAZE
Oseltamivir
Oseltamivir fosfat je etilni ester koji procesom esterske
hidrolize prelazi u aktivni oblik, metabolit oseltamivir
karboksilat. Aktivni metabolit je selektivni inhibitor
enzimskog sistema neuraminidaza virusa influence, koji
se u formi glikoproteina nalazi na povrini viriona.
Virusna neuraminidaza je esencijalna u procesu
otputanja tek formiranih virusnih jedinki iz inficirane
stanice, kao i kasnije u procesu irenja virusa u
organizmu.

23

Lijeenje i prevencija gripe poslije kontakta s osobom

oboljelom od gripe (kliniki dijagnosticiranom), u odraslih
i djece od jedne godine ili starije.
Dokazana je uinkovitost ako se lijeenje zapone
najkasnije dva dana nakon pojave prvih simptoma.

24

NENUKLEOZNI IHIBITORI REVERZNE

TRANSKRIPTAZE
Nevirapin
Nevirapin
je
nenukleozidni
inhibitor
reverzne
transkriptaze (NNIRT) HIV-1. Ne inhibira HIV-2 reverznu
transkriptazu i eukariotske DNK polimeraze (poput
humanih DNK polimeraza). Nevirapin je ispoljio aditivno
do sinergistiko anti-HIV 1 dejstvo kombiniran sa
razliitim
inhibitorima
proteaze
i
nukleozidnim
inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI). Ne smije se
koristiti kao monoterapija (razvoj rezistencije), niti davati
u kombinaciji lijekova koja je bila neefikasna. Anti-HIV 1
aktivnost nevirapina in vitro je antagonizirana adefovirom
(anti-HBV) i ribavirinom (anti-HCV).
25

Kombinirana terapija HIV infekcije

prevencija prenoenja HIV-1 sa majke na dijete ako
trudnice nisu primale antiretrovirusnu terapiju do
poroaja (kombinirana antiretrovirusna terapija u skladu
sa meunarodnim vodiima).

26

OSTALI ANTIVIRUSNI LIJEKOVI

Enfuvirtid
inhibitor fuzije virusa humane imunodeficijencije (HIV),
namijenjen za tretman HIV infekcije.
To je sintetski peptid dobiven iz strogo odreenih
sekvenci unutar HIV-1 transmembranskog fuzionog
proteina gp41, koji sprijeava virusnu fuziju i penetraciju
virusa unutar stanice. Lijek se vee za prvu ponovljenu
seriju (HR1) unutar gp41 podjedinice glikoproteinskog
virusnog omotaa i tako sprijeava konformacione
promjene koje su neophodne za fuziju virusnih i
staninih membrana.
27

Indikacije
Infekcije HIV-1 virusom u odraslih i
djece iznad 6 godina starosti, u
kombinaciji
sa
drugim
antiretrovirusnim lijekovima.

28