GENETICA Y ASPECTOS

PSICOBIOLOGICOS DE LA CONDUCTA

CONCEPTO DE GENTICA
Ciencia que estudia la herencia o la
transmisin de los caracteres
morfolgicos y fisiolgicos que se
heredan de padres a hijos.
La informacin gentica se encuentra
en la molcula de ADN, que en los
eucariotas se encuentra en los
cromosomas.
La especie humana tiene 46
cromosomas, distribuidos en 23 pares
(cromosomas homlogos).
Uno de estos pares determina el sexo.

GEN, GENOTIPO Y
FENOTIPO
Gen.

Factor hereditario que controla un

carcter.
Genotipo. Conjunto de factores
heredados de los padres para un
determinado carcter.
Fenotipo. Conjunto de caracteres
hereditarios que se manifiestan
externamente.

LOS CROMOSOMAS, EL ADN Y LOS

GENES
Los

cromosomas estn
formados por ADN,
protenas y algo de ARN.
Los genes son una parte de
las cadenas de ADN y se
disponen linealmente a lo
largo de ella.
Se

encuentran en lugares
denominados locus
(plural: loci).

Estructura de los cidos nucleicos (ADN y

ARN)

La molcula de ADN tiene la

estructura de una escalera en
doble hlice formada por
azcares (Desoxiribosa),
fosfatos y cuatro bases
nucleotdicas llamadas adenina
(A), timina (T), citosina (C) y
guanina (G).
El cdigo gentico queda
determinado por el orden de
estas bases, y cada gen tiene
una secuencia nica de pares
de bases.

Origen de la diversidad genetica

Secuencia de DNA
Informacion!
Genotipo
Secuencia de bases

Gen

Ambiente

Fenotipo

35000
30000
25000
20000
15000
10000
5000
0

N de genes mapeados entre 1972-1998.

N de Genes

1 705 9 8013 179021 2598

PROYECTO GENOMA
HUMANO
El proyecto fue fundado en 1990
por el Departamento de Energa y
los Institutos de la Salud de los
Estados Unidos, con un plazo de
realizacin de 15 aos.
Debido a la amplia colaboracin
internacional, a los avances en el
campo de la genmica y la
informtica un borrador inicial
del genoma fue terminado en el
ao 2000.

HISTORIA
El

consorcio estaba compuesto

por 20 centros de 6 pases:
China
Francia
Alemania
Japn
Reino Unido
Estados Unidos

 En febrero de 2001, el Proyecto de Genoma Humano (Human

Genome Research Institute ) y Celera Genomics publican,
simultneamente, su secuenciacin del genoma humano (en
Nature y Science, respectivamente).
Craig Venter

Francis Collins

En abril de 2004, se crea un catlogo de aproximadamente el

75% de los genes que se cree posee el genoma humano. Este
catlogo, Human Full-length Complementary-DNA Annotation
Invitational Database, ha sido elaborado por un equipo
internacional liderado por Takashi Gojobori.

ALGUNOS TIPS SOBRE EL GENOMA

HUMANO.
Los

cromosomas con ms genes que codifican protenas son el

17, 19 y el 22. Los cromosomas X, Y, 4, 18 y 23 son los que poseen
menos genes codificadores.
El equipo de Celera Genomics utiliz para secuenciar el genoma
humano muestras de ADN de tres mujeres y dos hombres (un
afroamericano, un chino, un asitico, un hispanomexicano y un
caucsico).
El equipo de Proyecto Genoma Humano utilizo DNA perteneciente
a doce personas. Cada persona comparte un 99,99 por ciento del
mismo cdigo gentico con el resto de los seres humanos. Slo
una de cada 1.250 bases distinguen a una persona de otra.
Hasta ahora se han encontrado 223 genes humanos que resultan
similares a los genes bacterianos.
Slo un 5 % del Genoma codifica protenas. El 25% del genoma
humano est casi desierto, existiendo largos espacios sin
secuencias gnicas entre un gen y otro.

ALGUNOS TIPS SOBRE EL GENOMA HUMANO

Se

calcula que existen unas 250-300.000 protenas distintas. Por tanto

cada gen podra estar implicado, en promedio, en la sntesis de unas diez
protenas.
Algo ms del 35% del genoma contiene secuencias repetidas. Lo que se
conoce como ADN basura.
Se han identificado un nmero muy elevado de pequeas variaciones
en los genes que se conocen como polimorfismos de nucletidos nicos,
SNPs, de su acrnimo ingls. Celera ha encontrado 2,1 millones de SNP
en el genoma y el Consorcio 1,4 millones. La mayora de estos
polimorfismos no tienen un efecto clnico concreto pero de ellos depende,
por ejemplo, el que una persona sea sensible o no a un determinado
frmaco y la predisposicin a sufrir una determinada enfermedad.
La gran magnitud de la informacin a manejar se incrementa teniendo
en cuenta que para llegar a reconocer dnde comienzan y terminan los
genes e identificar sus exones, intrones y secuencias reguladoras se
requieren comparaciones entre secuencias de diversas especies
(Genmica comparativa).

LA GRAN TRAVESIA HUMANA

A mediados de la decada del 80,
Allan Wilson y col de la
Universidad de california.
Utilizaron ADN mt para ubicar
el hogar ancestral de la
humanidad. Compararon el
ADN mt de mujeres de todo el
mundo y encontraron que
aquellas de ascendencia africana
mostraban el doble de
diversidad que sus congeneres.

LA GRAN TRAVESIA
HUMANA
Hoy dia los cientificos calculan
que todos los seres humanos
estamos emparentados con una
Eva mitocondrial que vivio hace
150,000 aos en Africa.
Posteriormente se le uniria un
Adan cromosoma Y.
Tales marcadores de ADN
ancestral se presentan en los
bosquimanos del sur de africa y
los pigmeos de Biaka del centro
de Africa.

GENOMA MITOCONDRIAL
Las mitocondrias tienen su propio genoma de alrededor de 16,500 bases, el

cual existe fuera del ncleo de las clulas. Cada genoma contiene 13 genes que
codifican protenas, 22 tARN y 2 rARN.
Grandes cantidades de mitocondrias estn presentes en cada clula, lo cual
requiere un menor nmero de muestras.
Tienen una tasa de substitucin (mutaciones donde un nucletido es
reemplazado por otro) ms alta que el ADN nuclear, lo cual hace ms fcil la
resolucin de diferencias entre individuos cercanamente emparentados.
Ellas se heredan solo de la madre, lo cual permite trazar lneas genticas
directas.
Ellas no se recombinan. El proceso de recombinacin en el ADN nuclear (con
la excepcin del cromosoma Y) mezcla secciones de ADN de la madre y del
padre, creando as una historia gentica mezclada e ilegible.
Se estima que hay cambios en el ADN mitocondrial cada 2000-3000 aos,
desde la aparicin del primer ser humano, la llamada Eva Mitocondrial. De
este estudio se obtuvo la fecha de 171,500 aos atrs.

LA GRA N TRAVESIA
HUMANA
Estos homo sapiens
marcaron una gran
revolucin en la conducta
humana, la cual incluia
fabricacion de
herramientas mas
complejas, la creacin de
redes sociales mas amplias,
las primeras muestras de
arte.

LA GRA N
TRAVESIA
HUMANA
Quiza algun tipo de mutacion
neurologica condujo al
desarrollo del lenguaje
hablado, convirtiendo a
nuestros ancestros en seres
completamente evolucionados.
Lo que les preparo el camino de
la colonizacion del mundo,
generando la gran diaspora
humana, hace unos 70,000 aos
y que concluyo con el paso del
hombre a America hace unos
18,000 aos.

Localizacin enfermedades
geneticas

Diez mil genes conformaran el SNC y periferico

 CUAL ES EL APORTE DE LOS GENES A LA

CONDUCTA?

POTENCIALIDADES HEREDADAS
Inteligencia.
Habilidades verbales y espaciales.
Memoria.
Temperamento.
Rasgos de personalidad.
Predisposicin para fumar y beber.
Estructura de las ondas cerebrales.
Enfermedades neuropsiquitricas.

Tipo de disturbio
gentico

CARACTERISTICAS
-

Cromosmicos

Monogenticos

Adicin o deleccin de cromosomas enteros o

parte de ellos: Ejemplo trisoma 21
(Sindrome de Down)
Genes mutantes nicos, heredados en forma
mendeliana simple: Anemia falciforme, corea
de huntington.

Poligenticos:

Interaccin de mltiples genes sumativos

Diabetes mellitus, esquizofrenia, trastorno bipolar.

Disturbios genticos
de clulas somticas

Relacionado al oncogene en el cncer.

DATOS QUE APOYAN LA TRANSMISION

GENETICA EN PSIQUIATRIA
Enfermedad

Estudios
de riesgo
familiar

Estudios
en
Gemelos

Estudios
en
Adopcion

Estudios
de
ligamiento

Esquizofrenia

Trastorno
Bipolar

Depresin
mayor

(+)

T. Ansiedad
generalizada

Alcoholismo

(+)

CAUSALIDAD GENETICA
Enfermedad

Riesgo familiar
%

Cromosoma
candidato

Alzheimer

41

1, 14, 21

Alcoholismo

3-50

11

Corea
Huntington

50

Esquizofrenia

10-40

5,6,8,11,15
X, 22

Trastorno
Bipolar

10-15

X, 18

Crisis de
angustia

27

17

CAUSALIDAD GENETICA DEL TRASTORNO MENTAL

GENES
PREDISPONENTES

Eventos adversos tempranos

FENOTIPO
VULNERABLE
Disfuncin
5HT, NA, DA

Vulnerabilidad aumentada
al estrs
Disminucin en la capacidad
de enfrentamiento y
perfomance psicosocial

Alteraciones
estructurales del
SNC

TRASTORNOS AFECTIVOS
Alvaro Lista, 2001

INTERACCION GENETICA-AMBIENTE
Es un proceso dinmico que se debe a la interrelacin constante entre los
determinantes genticos y ambientales. Esta vulnerabilidad puede dar
lugar a diversas consecuencias segn la intensidad de la carga gentica y
ambiental y la presencia o ausencia de factores protectores genticos y
ambientales.
El modelo genetico en psiquiatria se caracteriza por un efecto combinado
de mltiples genes de baja penetrancia (Poligenetico) junto a diversos
factores ambientales de riesgo y de proteccin (multifactorial) que generan
un fenotipo susceptible a psicopatologa.

G1+G2+G3 + FA multifactoriales = Fenotipo Susceptible

CORRELACION GENETICA-AMBIENTE

Un fenotipo individual influye en su propia exposicin

respecto a factores ambientales de riesgo. Los factores
ambientales son en s mismo atribuibles o direccionados
a influencias genticas.
Por ejemplo, el fenotipo de los nios hiperactivos los hace
ms vulnerables al maltrato fsico o psicologico de los
padres. El fenotipo de las mujeres con personalidad
limitrofe o histrionica los hace ms vulnerables a una
relacin con individuos de personalidades psicopaticas.

ESQUIZOTAXIA
Concepto postulado Por Paul Meehl.
Personas geneticamente vulnerables que sufrieron
exposicin a acontecimientos adversos en las primeras
etapas de la vida (obstetricas) y que dieron lugar al
desarrollo anomalo de ciertas estructuras cerebrales.
Esta vulnerabilidad latente mas un acontecimiento
ambiental adverso puede facilitar el desarrollo de una
esquizofrenia o psicosis. (Perdidas parentales, consumo de
THC, etc)

DEPRESION
Acontecimientos vitales asociados a depresin. Fallecimiento de
familiar cercano. Violencia familiar, separacin o divorcio,
conflicto conyugal grave.
En mujeres con riesgo gentico bajo, la incidencia de depresin
fue de 0.5 a 6.2%. En mujeres con riesgo genetico alto las
probabilidades aumentaron de 1.1 a 14.6%.
El alcoholismo es un marcador de riesgo genetico que induce a la
depresin.
Las personas con riesgo gentico a la depresin muestran una
sensibilidad mayor frente al estrs.

GENETICA DE LA
ESQUIZOFRENIA
Caractersticas: La enfermedad se inicia entre los 15 a 25 aos, de inicio
ms precoz en los varones. La principal forma clnica es la paranoide.
Se ha postulado la teora del neurodesarrollo. Factores poligenticos
condicionaran una disfuncin en el proceso de organizacin cortical
intrautero. Esta vulnerabilidad biolgica se expresa en enfermedad durante
la adolescencia por una sumatoria de factores de riesgo biolgicos y
psicosociales.
En pacientes esquizofrenicos se ha documentado atrofia prefrontal,
parietal, cerebelar, dilatacin de ventriculos laterales. La psicosis se debera
a una hiperactividad mesolmbica e hipoactividad mesocortical de
dopamina.
La enfermedad debe explicarse por un modelo poligentico y
multifactorial, donde estaran implicados los cromosoma 5,6,8 11, X,22.

PREVALENCIA GENETICA EN LA ESQUIZOFRENIA

PREVALENCIA

Poblacional

1
(0.6-1.6)

Pariente de 1o grado

10

Ambos padres

40

Gemelos Dizigotos

10-15

Gemelos monozigotos

40-59

PSICOBIOLOGIA
CONDUCTUAL

CARACTERISTICAS DEL SNC

El cerebro humano tiene aproximadamente 1011 neuronas y
1014 sinapsis.
Una sola neurona puede recibir 103 a 104 aferencias
neuronales.
Cada vesicula sinptica puede contener 104 moleculas
neurotransmisoras.
En el transcurso de 100 microsegundos los
neurotransmisores pueden abrir unos 2 x 103 canales
receptores.

CARACTERISTICAS DEL SNC (II)

Se ha documentado el concepto de cotransmisin , es decir,
un neurotransmisor clasico ejerce su funcin con un
neuropeptido en una misma neurona. Colocalizacin:
Serotonina y GABA juntos.
Los neurotransmisores con actividad neuroconductual
actualmente superan los 100 tipos y ms de 40 receptores
especficos de membrana fueron identificados.
Se ha demostrado sistemas de 1o, 2o y 3o mensajeros en el
proceso de neurotransmisin.
El sistema de genes tempranos, permite explicar el complejo
mecanismo de plasticidad neuronal y el modelamiento
permanente del SNC.

TIPOS DE
NEUROREGULADORES
Neurotransmisores. Generan seales qumicas clsicas.
Neuromoduladores. Modifican la reaccin del receptor al
neurotransmisor al ajustar o regular la transferencia del
mensaje. Pueden provenir de tejido no neuronal y se
distribuyen por el lquido cefalorraquideo o extracelular y
afectan a un gran nmero de neuronas. Su efecto puede
durar minutos.
Neurohormonas. Se liberan desde clulas nerviosas hacia
la circulacin general y se transportan por todo el cuerpo.

OTRAS INFLUENCIAS
SOBRE EL S.N.C.
Las reas no sinpticas de las membranas neuronales
pueden contener mltiples receptores para seales qumicas.
Adems las neuronas tambin son afectadas por el pH,
concentraciones de electrolitos, prostaglandinas, calcio,
fosforilacin de la membrana celular.
Influencia del ambiente externo: Se opera a travs de las
tensiones ambientales, patrones de aprendizaje, cambios
dietticos, grados variables de estimulacin sensorial.

NEUROTRANSMISORES
AMINAS
BIOGENAS

ACETILCOLINA

ACIDOS
AMINAS

PEPTIDOS
(ENDORFINAS)

OTROS
(ADENOSINA)

MONOAMINAS

SEROTONINA

DOPAMINA

CATECOLAMINAS

ADRENALINA

NORADRENALINA

afinidad a dopamina nM

SISTEMA DE LA
DOPAMINA
Gi

D2alta

afinidad a dopamina M

AC

D2baja

D1

Gi

Gs

()

AC
(+)

hiperpolarizacin

cAMP
ATP

SISTEMA DE LA DOPAMINA
Se sintetiza a partir del aminocido fenilananina
que es convertido sucesivamente en tirosina,
DOPA, y por accin de la DOPA-decarboxilasa,
en dopamina (DA).
La DA se distribuye en la retina, el hipotalamo,
el tronco encefalico, en los sistemas activadores
mesoestriado (del locus niger), mesolmbica y
mesocortical (del nucleo tegmental ventral). Esta
constituido por los receptores D1, D2A, D2B, D3,
D4, D5.
La DA es destruida en parte por accin de la
MAO, y otra parte se utiliza por recaptacin
(Bomba recaptacin serotonina).

Funciones de la Dopamina

Juicio critico
realidad
Sexualidad

Movimiento voluntario

Regulacin de la Temperatura
Sistema de refuerzo por
recompensa

Motivacin

Estriado
Crtex
frontal

Sistema DA
nigroestriado

Hipotlamo
posterior

Estriado ventral
Cuerpo amigdalino
Sistema

tuberoinfundibular

Sistema mesolmbico
Area tegmentaria ventral
Sustancia nigra

Hacia la
mdula
espinal

SISTEMA DE LA SEROTONINA

SISTEMA DE LA
SEROTONINA
Se sintetiza a partir del aminoclido
triptofano que se convierte en 5hidroxitriptofano, y por la accin de la enzima
decarboxilasa de los aminoacidos aromticos en
serotonina o 5-hidroxitriptamina.
Actualmente se conocen los receptores:
5HT1a, 5HT1b, 5HT1c, 5HT1d, 5HT2, 5HT3,
5HT4, 5HT5. La 5HT es destruida en parte por
la MAO y otra es recaptada.
Es el neurotransmisor del sistema de los
ncleos del rafe, cuyas neuronas se distribuyen
ampliamente en la mdula espinal, el cerebelo,
ncleos subcorticales y en la corteza cerebral.

aa

Funciones de la Serotonina

Sueno
Vigilia
Dolor y temperatura

Ritmos circadianos

Actividad motora
Regulacin de la alimentacin y
sexualidad

Estado de nimo, ansiedad

VIAS DE LA SEROTONINA
VIA

FUNCION

Rafe mesencefalico al
cortex prefrontal (a)

Accin antidepresiva de
los farmaco ISRS

Rafe mesencefalico
ganglios basales (b)

Accin anti TOC y sobre

el movimiento

Rafe mesencefalico al
cortex limbico ( c )

Accin antipnico, la
memoria y ansiedad

Rafe mesencefalico al
hipotalamo (d)

Trastorno de la conducta
alimentaria y el apetito.

Rafe mesencefalico a la
mdula espinal (e)

Funcionamiento sexual

Vias del tronco cerebral

Circulo sueo vigilia

VIAS DE LA SEROTONINA

Stahl, 1999

SISTEMA DE LA ACETILCOLINA

Receptor de acetilcolina (colinrgico)

Nicotinico:
Acoplados

a canales
inicos. Excitatorios.
Unin neuromuscular.
Muscarnico:
Acoplados a protena G.
Excitatorios o
inhibitorios. Glndulas,
msculo liso.

SISTEMA DE LA ACETILCOLINA I
Tiene dos clases de receptores : Muscarnicos 1 (en ganglios
autonmicos y en el SNC), muscarnicos 2 (en el corazn),
muscarnicos 3 (en el musculo liso) y Nicotnicos m (en la placa
mioneural) y nicotnicos n (en los ganglios autonmicos,
glndulas suprarenales y el SNC).
Localizacion. Hay receptores nicotinicos en el tectum, en el
hipocampo, cortex, ncleos basales, cerebelo, tronco enceflico,
sistema de activacin cortical del ncleo basal de meynert y las
clulas de renshaw de la mdula espinal.

Funciones de la Acetilcolina

Sed
Excitacin cortical

Sueno REM

Dolor
Memoria

Aprendizaje

SISTEMA DE LA ACETILCOLINA II
En la demencia de Alzheimer, se ha observado una
destruccin especfica de las neuronas del ncleo basal de
Meynert. En general la demencia se acompaa de
disminucin de las concentraciones de acetilcolina en la
neocorteza temporal, hipocampo y amgdala.
Los antidepresivos, neurolepticos e IMAO producen
efectos colaterales anticolinrgicos como visin borrosa,
boca seca, taquicardia sinusal, estreimiento y retencin
urinaria.

SISTEMA GABA
Clula
glial

Terminal
Gabargico

Glutamina

Glutamina

Glu-Sin
cetoglutarato
Glutamato

Ciclo
del ctrico

cetoglutaratoGlutaminasa
Glutamato
Gaba-T

Gaba-T

GAD

Gaba Semialdehdo
succnico

Semialdehdo Gaba
succnico SSADH
Acido
succnico
Gaba

Clula postsinptica

Cl-

SISTEMA GABA
Se sintetiza por decarboxilacin del cido glutmico
dentro del ciclo del cido ctrico.
Se encuentra en las interneuronas locales de la corteza
cerebral, cerebelo, ncleos basales y sistema de
activacin caudal del hipotalamo.
Los receptores son GABA a que son postsinpticos
(agonistas de las barbituricos y las benzodiazepinas),
GABA b que son presinpticos, donde controlan la
liberacin de otro neurotransmisor.
Funciones. Las neuronas que contienen GABA
intervienen en la ansiedad, las emociones y el control de
ingesta de los alimentos. Implicado en el Alcoholismo.

Receptor BZD

GABA

Canal Cl-

Complejo Supramolecular formado por el receptor benzodiacepnico

(BZP ), el receptor GABA y el canal Cloruro ( Cl-).La estimulacin del receptor GABA
por el GABA provoca la apertura del canal CL-. Los agonistas de los receptores
benzodiacepnicos se fijan en los receptores benzodiacepnicos y refuerzan la accin
del GABA sobre el canal Cl-. Los barbitricos en dosis medias actan sobre el canal Claumentando su duiracin de abertura.
Bernard Delbarre & Gisele Delabarre, Manual de Psicofarmacologa.
Captulo IV Psicopatologa:93-123 Masson 1991

SISTEMA GLUTAMATO

SISTEMA GLUTAMATO
Es

el neurotransmisor excitador por excelencia.

Hipoactividad glutamatergica, por bloqueo del
receptor NMDA, puede producir alucinaciones y
disociacin de la realidad.
La hiperactividad Glutamatergica producira una
cascada excitotoxica en el SNC (Neurotoxicidad) ,
que magnifica los daos que se produce en
hipoglicemia, hipoxia y convulsiones .

Glutamato en Esquizofrenia
GLIA
GABA A

Ca2+
NMDA
Ca2+
Glutamato
NPS

Ca2+
No
NMDA
Eflujo de
Ca2+

NPS

permanente

transitorio

Duracin del Efecto

Efectos Neurotxicos de la Funcin

Glutamatrgica
Neurotoxicidad
Cambios morfolgicos
(Arborizacin dentrtica
tamao del soma)
Modificacin de la
Plasticidad sinptica
(LTP, LTD)
Motivacin
Arousal
Emocin
Leve

Moderado

Grave

Cronico

Accin Glutamatrgica
Jeansok J. Trends Neurosci 1998; 21: 505 - 9