NEUROFIBROMATOSIS

IMPORTANCIA DEL
DIAGNOSTICO GENETICO.

NEUROFIBROMATOSIS
NF1 Y NF2

TRASTORNOS GENETICOS QUE AFECTAN AL SNC CAUSANDO EL

CRECIMIENTO DE TUMORES A LO LARGO DE LOS NERVIOS.

NF1 ES CAUSADA POR UNA ALTERACION DEL CR 17

NF2 POR UNA ALTERACION EN EL CR 22

Enfermedad de
Von
Recklinghausen,

AUTOSOMICA DOMINANTE
DIFERENTES EXPRESIONES

DOMINANCIA
LA EXISTENCIA DE UN SOLO GEN
ALTERADO PRODUCE LA ENFERMEDAD.
La herencia autosmica dominante es de transmisin vertical de padres a hijos,
no hay salto generacional.

GENEALOGIA

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30/40% SURGE DE NOVO

Es una alteracin gentica que provoca en los afectados, crecimiento

descontrolado de tumores en casi todo el organismo, de una forma irregular

Este crecimiento est provocado por la falta de un "supresor" de crecimiento

tumoral.

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CAUSA
En la NF 1 la mutacin es en el cromosoma 17, mientras que en la NF 2 la
mutacin se da en el cromosoma 22. La herencia es autosmica
dominante, lo que quiere decir que con tener un gen alterado de alguno de
los padres aparecer la enfermedad; asimismo, existe un riesgo del 50% de
transmitir la enfermedad a cada uno de los hijos. Hasta el momento se han
descrito ms de 150 variaciones en la mutacin del gen

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CELULA-CROMOSOMAGENES-DNA

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CROMOSOMAS

291-4710023

DNA-GENES

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MUTACIONES DE NOVO
50% de los casos
diagnosticados de NF
son de mutacin
espontnea

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FRECUENCIA
-NF1 - 1 de cada 3 000 nacidos, lo que indica una alta incidencia dentro de las
- enfermedades hereditarias.
- NF2 - 1 de cada 40 000 nacidos.

2914710023

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Penetrancia y Expresividad.
Genes Letales
La penetrancia de las mutaciones patognicas de la NF1 en el adulto es

completa o se aproxima a ello.

% de individuos con un genotipo determinado que muestran el fenotipo
Expresividad nos indica con que fuerza se manifiesta
el genotipo

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Como se manifiestan los

genes?
Ms del 80% de las nuevas mutaciones de la NF1 son de origen paterno.

Un 5% de deleciones submicroscpicas que sonms de origen materno

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Gen alterado . Proteina alterada

Mutacin gentica en el cromosoma17q11.2 y la identificacin de la
protena involucrada en la produccin de la enfermedad, la
neurofibromina que permite su diferenciacin de la NF2,

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NF2
La transmisin de la NF2 se lleva a cabo a travs de la disminucin de la

merlina o schwannomina,

expresin de la protena, llamada

que es un supresor del gen tumoral de los diversos procesos expansivos
relacionados con la NF

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PLEIOTROPISMO
diversos fenotipos clnicos pueden deberse al alto pleiotropismo del
gen que, dependiendo de su tipo de mutacin, se va a manifestar clnicamente
afectando a determinadas estructuras o sistemas

La neurofibromina es la protena
codificada por el gen
de la NF1, que contiene 2818 aminocidos

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ALTERACIONES DEL GEN

NF1
Delecin completa del gen de la NF1:

Casos esporadicos

Sintomas en edad
temprana

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MOSAICISMO
En ambas Neurofibromatosis se han descrito casos de mosaicismo.
Un individuo mosaico es aqul que tiene dos o ms tipos de clulas
genticamente distintas. Esto puede alterar el patrn de herencia y
modificar la expresin de la enfermedad.

germinal

somatico

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GEN NF1
q11.2 del cromosoma 17
60 exones

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CROMOSOMA 17

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Espectro mutacional
: (i) el tamao del gen, de unas 335 kb, constituido por 60 exones, que hace
muy laborioso su anlisis;
(ii) la existencia de mltiples pseudogenes localizados
en distintos cromosomas, que complican la amplificacin del locus NF1;
(iii) la ausencia de hot spots de mutacin
(secuencias asociadas a una frecuencia de mutacin anormalmente ms elevada
o mutaciones mayoritarias .
(iv) la existencia de mltiples transcritos
alternativos e ilegtimos que dificultan el anlisis del mRNA

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TECNICAS. SECUENCIACION
(i) la mayora de mutaciones descritas (60-70%) se prev que generarn
una protena truncada, de acuerdo con lo que se esperara para un gen supresor
de tumores (TSG);
(ii) Una buena parte de las mutaciones son pequeas
deleciones/inserciones, que no interrumpen la pauta de lectura y, por tanto,
codificarn para una hipottica neurofibromina de un tamao ligeramente
diferente a la autntica (un 35% de las mutaciones)

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MUTACIONES C.
GERMINALES
. Clasificacin de los diferentes tipos de mutaciones

NF1 germinales reportadas

por nuestro grupo (Ars et al. 2000).
Tipo de mutacin

Nmero

*Microdelecin

14

32

*Microinsercin
*Mutacin de terminacin

5
6

1
14

*Mutacin de splicing
*Cambio de aminocido

14
5

32
1

Total 44 100
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MUTACIONES
(iii) entre un 6-10% de las mutaciones son del tipo de cambio
de sentido (missense);
(iv) las mutaciones situadas en regiones no codificadoras son muy raras;
(v) una gran parte de las mutaciones caracterizadas alteran el correcto splicing
del gen NF1 . 50%
La mayora de estas mutaciones no se producen en los dinucletidos AG/GT
altamente conservados, sino que incluso se han detectado mutaciones de
cambio de amino-cido, mutaciones de terminacin y mutaciones de
cambio de pauta de lectura

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Relacion entre genotipo y

fenotipo
. Esta alta variabilidad ha dificultado el establecimiento de una relacin entre una
mutacin concreta y una afectacin clnica determinada

Mosaicismo somtico
En pacientes con una mutacin de novo, el mosaicismo somtico podra
ser una de las causas genticas que explicara la presencia de un fenotipo leve

Alvarado 1051

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La nica correlacin genotipo-fenotipo consistente descrita en la NF1 asocia

deleciones que eliminan todo el gen NF1 y sus regiones adyacentes con retraso
mental y/o dificultades en el aprendizaje, ligeras deformaciones faciales y un
gran nmero de neurofibromas drmicos de aparicin temprana.
Estas deleciones estn presentes en aproximadamente el 5-10% de los pacientes
con NF1

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MUTACIONES SOMATICAS
Un gen supresor de tumores (GST) est implicado en la inhibicin y el
control de la divisin celular

Knudson, o del doble impacto, en la que se postula que en los sndromes de

cncer hereditario, como la NF1, una de las copias de un GST est mutada
germinalmente.

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ESTUDIO POR ARRAYS

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ARRAYS
tecnologa array-CGH (cariotipo molecular) aplicada a la
deteccin de microdeleciones o microduplicaciones en el
genoma, permite diagnosticar de una forma precisa a
pacientes con retraso mental idiopatico y/o malformaciones
congnitas.

Plataforma de escaneo completo del genoma de 1 Mb, es

la herramienta ms potente para deteccin de
alteraciones en el nmero de copias de ADN.

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ARRAYS

NF1=335Kb.1Mb

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SECUENCIACION MASIVA

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Cada pocillo contendr un

molde de ADN diferente,
ofreciendo una
secuenciacin masiva en
paralelo, con gran
capacidad de escala.
Longitud de secuencia
considerablemente ms
larga (hasta 400 bases), resulta
mucho ms eficaz a la hora de
ensamblar secuencias de novo.

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DEDICADO A LOS PACIENTES CON NEUROFIBROMATOSIS

DE QUIENES APRENDEMOS DIA A DIA Y A LOS QUE DESEO
PERSONALMENTE PRESTAR MI MEJOR SERVICIO.

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