Inmunología en el

melanoma

Dr. en C. Erwin Chiquete

Medicina Interna
Biología Molecular en Medicina
erwinchiquete@runbox.com

O.P.D. Hospital Civil de Guadalajara • C.U.C.S.

Objetivos
• Describir la neoplasia conocida como
melanoma.
• Discutir la importancia del melanoma como
problema de salud.
• Describir la fisiopatología molecular del
melanoma.
• Referir los mecanismos de la respuesta
inmune normal y alterada en presencia del
melanoma.
Definición
 Definición

Los melanomas son neoplasias

originadas de los melanocitos.
Los melanocitos son células que
derivan de la cresta neural (ectodermo)
y que residen en la epidermis y en
algunas ocasiones en la dermis.
Thompson JF, et al. Lancet. 2005
Definición

Melanocito normal
 Definición
El melanoma puede originarse a
partir de virtualmente cualquier
epitelio tegumentario (piel y
mucosas), incluyendo los cuerpos
coroideos.
Sin embargo, el melanoma
cutáneo es el más común.
Thompson JF, et al. Lancet. 2005
Diagnóstico

Melanoma coroideo maligno

Definición
Existen cuatro tipos básicos de
melanoma cutáneo:
• De diseminación superficial.
• Léntigo maligno.
• Lentiginoso acral.
• Nodular.
Definición

Melanoma cutáneo maligno

Epidemiología
 Epidemiología
México
En México, de 1988 a 1999 se
reportaron 3 975 defunciones atribuidas
al melanoma cutáneo maligno, con un
promedio anual de 210 casos.
De estas muertes, 54%
correspondieron al género masculino y
46% al femenino.
Jacobo-Parada R, et al. Gaceta Mexicana de Oncología. 2000
 Epidemiología
México
Si bien se considera que en México el
riesgo de melanoma es bajo, ha mostrado
un patrón ascendente.
En el periodo de 1982 a 1988 se
reportaron 267 casos nuevos por año. En
cambio en el periodo de 1993 a 1998 se
reportaron 937 casos nuevos, anualmente.
Jacobo-Parada R, et al. Gaceta Mexicana de Oncología. 2000
Diagnóstico
 Diagnóstico
Las manchas hipercrómicas o
lesiones pigmentarias de la piel se
encuentran entre los hallazgos más
comunes en la exploración física.
El reto es distinguir las lesiones
benignas (ej. lunares) de los
melanomas.
Thompson JF, et al. Lancet. 2005
 Diagnóstico
En la práctica clínica suele
“escaparse” el diagnóstico de un
melanoma debido a que en ocasiones
no se realiza una exploración física
completa, que implique la inspección
de zonas de la piel usualmente
cubiertas por ropa.
Thompson JF, et al. Lancet. 2005
 Benigno Maligno
Criterios
ABCD
Asimetría
Simétrico Asimétrico Evolución

Un quinto criterio se
Bordes
Bordes regulares Bordes irregulares
ha agregado
recientemente, que
enfatiza el cambio
Color en el aspecto que
Un tono Varios tonos puede sufrir un nevo
benigno hacia su
transformación en
Diámetro un melanoma.
< 6 mm ≥ 6 mm

Abbasi NR, et al. JAMA. 2004

Diagnóstico

Melanoma
(todos los criterios presentes)
 Diagnóstico
Sensibilidad Especificidad
Criterio
(%) (%)
A 57 72
B 57 71
C 65 59
D 90 63
E 84 90
BCD 100 98
Todos 43 100

Abbasi NR, et al. JAMA. 2004

Diagnóstico

Melanoma amelanótico
Diagnóstico

Melanoma nodular
Diagnóstico

Melanoma de diseminación superficial

Diagnóstico

Melanoma metastático
 Diagnóstico
Toda lesión hiperpigmentaria
sospechosa de ser melanoma (por los
criterios ABCDE) es candidata para
biopsia.
Una biopsia excisional que abarque
2-3 mm de tejido sano es aceptable y
puede ser terapéutica.
Thompson JF, et al. Lancet. 2005
 Diagnóstico

En casos en que la resección

completa no es posible (ej. en zonas
en las que la desfiguración es un
riesgo), se puede practicar biopsia
incisional, pero nunca un raspado.

Thompson JF, et al. Lancet. 2005

Fisiopatología
Fisiopatología

El factor ambiental más relacionado

al desarrollo del melanoma cutáneo
maligno es la exposición crónica
intermitente a los rayos solares UV-B
(espectro de 290-320 nm).
Fisiopatología
Los rayos solares UV-B pueden
originar un melanoma debido a que:
• Dañan directamente al ADN de las células
expuestas, provocando mutaciones.
• Estimulan la producción de factores de
crecimiento, que aceleran la proliferación.
• Debilitan la respuesta inmune en la piel.
• Promueven la síntesis de especies reactivas
de oxígeno que dañan al ADN y suprimen la
apoptosis.
 Riesgo
Factor
relativo
Fuerte historia familiar 35-70
Débil historia familiar 3
Lunares benignos múltiples 11
Lunares atípicos múltiples 11
Melanoma previo 8.5
Otro cáncer de piel previo 2.9
Receptores de transplantes 3
SIDA 1.5
Piel tipo I (se quema, no broncea) 1.7
Pecas 2.5
Ojos azules 1.6
Pelo rojo 2.4
Quemaduras solares de segundo grado 2.5
Thompson JF, et al. Lancet. 2005
Fisiopatología

Lunares benignos múltiples

 Fisiopatología
Especialmente se han identificado dos
genes cuyas mutaciones confieren un
riesgo del 60% al 90% de presentar
melanoma cutáneo maligno en algún
momento de la vida.
Estas mutaciones son en los genes
CDKN2A (p16) y CDK4.
No se recomienda el tamizaje genético.
Tsao H, et al. New Engl J Med. 2004
Fisiopatología
El melanoma es el resultado de
mutaciones acumuladas en el genoma
del melanocito.
Estas mutaciones le confieren
gradualmente a la célula su proliferación
desregulada y posteriormente sus
características de evasión de la
respuesta inmune, invasión y metástasis.
Fisiopatología
Las alteraciones genéticas iniciales que
conducirán a un melanoma maligno son
alteraciones del ciclo celular normal del
melanocito, que lo lleva a proliferación
desmesurada.
El ciclo celular es todo lo que hace una
célula entre una división (ej. mitosis) y la
siguiente.
Sauter ER, et al. Mol Carcinog. 1998
Fisiopatología
Ciclo celular normal

Cinasa Cinasa
(Cdk) (Cdk)
Ciclina G1 Ciclina M

G1 S G2 M

INICIO

Ciclinas
mitóticas
Ciclinas G1

G1 S G2 M
Fisiopatología
Ciclo celular normal
Fisiopatología
Ciclo celular normal

Si la célula no puede
reparar el daño al DNA
entonces “se suicida”, es
decir, se desencadena la
maquinaria enzimática que
la lleva a apoptosis.
Fisiopatología
Nada

Daño al ADN y Muerte celular

mutaciones génicas

Hiperproliferación

Cáncer
 Fisiopatología
Hiperproliferación
Mutaciones génicas

Evasión de la respuesta inmune

Mutaciones génicas

Invasión
Mutaciones génicas Resistencia a
agentes
Metástasis antineoplásicos
Fisiopatología

A pesar de que puede existir una

fuerte predisposición genética al
melanoma, la mayoría de las
mutaciones que finalmente presenta el
melanoma maligno son adquiridas.
Fisiopatología
Las mutaciones adquiridas ocurren todos
los días por simple azar, pero se puede
aumentar la probabilidad de que ocurran con
factores como la radiación UV-B.
Una vez que se adquieren cierto número
de mutaciones y que se ha evadido al
sistema de vigilancia inmune, la malignidad
comienza su camino.
Fisiopatología
¿Qué mutaciones le confieren al melanoma sus características?

El melanocito neoplásico produce

ciertas proteínas normales en grandes
cantidades, o bien, produce proteínas
que normalmente no debe sintetizar.
Estas proteínas son factores de
crecimiento, enzimas, proteínas de
señalización intracelular, etc.
 Fisiopatología
¿Qué mutaciones le confieren al melanoma sus características?

Estas proteínas son de hecho

antígenos que han sido usados como
marcadores que distinguen al
melanoma de otras neoplasias, así
como blancos moleculares en el
tratamiento de este cáncer.
Sauter ER, et al. Mol Carcinog. 1998
Fisiopatología
¿Qué mutaciones le confieren al melanoma sus características?

Las proteínas expresadas de forma

anormal por el melanoma y que le
confieren sus características son,
hasta el momento descritas:
• ras. Estimula la proliferación. N-ras
mutado está presente hasta en el 60% de
todos los melanomas.
Sauter ER, et al. Mol Carcinog. 1998
Chin L, et al. Gene Develop. 1998
Fisiopatología
¿Qué mutaciones le confieren al melanoma sus características?

• c-myc. Hiperproliferación y anclaje a la

matriz extracelular.
• c-ret. Melanogénesis anormal.
• p16. Producto del gen CDKN2. Es un
importante gen supresor de tumores. Su
inactivación (ej. deleción) se ha reportado
en 40% a 80% de los melanomas.
Sauter ER, et al. Mol Carcinog. 1998
Chin L, et al. Gene Develop. 1998
 Fisiopatología
• De diseminación superficial. Crecimiento
radial inicial.
• Léntigo maligno. Curso
relativamente
lento
• Lentiginoso acral.
Crecimiento
• Nodular. vertical desde
el inicio.
Metástasis
temprana.
Thompson JF, et al. Lancet. 2005
 Fisiopatología
El espesor del tumor es el mejor indicador
pronóstico del comportamiento del
melanoma, seguido por la presencia del
melanoma en ganglio linfático centinela.
Los tumores de <0.75 mm de espesor
confieren una sobrevida a 5 años de 98%,
mientras que en aquellos >3.5 mm se
reduce a 35%.
Sauter ER, et al. Mol Carcinog. 1998
Fisiopatología

Melanoma metastático en ganglio centinela

(tinción inmunohistoquímica para S100)
 Fisiopatología
En el desarrollo de su fenotipo
maligno, el melanoma expresa
proteínas de adhesión que le dan la
capacidad de adherirse a sitios lejanos
distintos de la piel, así como enzimas
que le ayudan a brirse paso entre los
tejidos que invade.
Sauter ER, et al. Mol Carcinog. 1998
 Fisiopatología
Estas proteínas de adhesión y
enzimas proteolíticas son, entre otras:
• ICAM-1.
• MUC18.
• Gangliósidos (GM2, GM23, GD2 y GD3.
• Colagenasas, enzimas fibrinolíticas, etc.
Sauter ER, et al. Mol Carcinog. 1998
Fisiopatología
También secreta factores de
crecimiento como:
• TGF.
• TGF.
• PDGF.
• IL-8.
• MSH
Sauter ER, et al. Mol Carcinog. 1998
Respuesta inmune
Inmunología
Normalmente, cuando aparece un
melanocito neoplásico, comienza a
expresar antígenos que
desencadenan una respuesta inmune.
Así, células como los linfocitos T
CD8+, células dendríticas y células NK
(entre otras), se encargan de darle
muerte a las células del melanoma.
Inmunología
Sin embargo, para que los
melanocitos anormales puedan ser
destruidos, se requiere de la
presentación de antígenos en el
contexto del HLA de clase I.
De no darse esta presentación de
antígenos, el melanocito escapará a la
eliminación por el sistema inmune.
Inmunología
¿Entonces por qué se escapa de la respuesta inmune?

Por desgracia, con el tiempo se

inactiva la expresión de las moléculas
de HLA de clase I (sobretodo HLA-
A2), de tal forma que la célula
cancerosa ya no presenta esa
“credencial” de identificación que la
distingue como célula anormal.
Inmunología
Linfocito CD8+

Antígeno tumoral
HLA-A2

Melanocito transformado
 Inmunología

Las personas que tienen un

melanoma que aún expresa HLA-A2
tienen una mayor probabilidad de
responder al tratamiento convencional
y a las vacunas con conjugados de
antígenos tumorales.

Falus A, et al. Trends Immunol. 2001

Kufe DW, editor. Cancer Medicine. 3rd ed. 2003
 Inmunología

La identificación molecular de
antígenos tumorales ha permitido el
diseño, desarrollo y la aplicación
clínica de vacunas contra el cáncer.
El melanoma es de hecho el
prototipo de este tipo de manejo.
Kufe DW, editor. Cancer Medicine. 3rd ed. 2003
Inmunología
Actualmente se cuenta con resultados
de estudios clínicos en fase II y III, así
como otros aún en marcha que arrojan
resultados alentadores.
Se usa la vacunación para personas
que padecen del melanoma, no para
prevenir la aparición del mismo. Es decir,
son parte de la terapia adyuvante del
melanoma.
 Inmunología

Se emplean antígenos solos o bien

combinaciones de éstos, con
adyuvantes de la respuesta inmune,
como la vacuna BCG.

Kufe DW, editor. Cancer Medicine. 3rd ed. 2003

 Inmunología
Algunos antígenos usados en las
distintas vacunas son:
• MART-1.
• gp100.
• Tirosinasa.
• GM2 o GD3.
Kufe DW, editor. Cancer Medicine. 3rd ed. 2003
Inmunología
Tratamiento
El tratamiento de un melanoma
consiste en la extirpación quirúrgica de
la lesión.
Para disminuir la probabilidad de
residiva en melanomas de bajo grado,
se usa la terapia adyuvante, con
inmunomoduladores.
Inmunología
Tratamiento
El tratamiento adyuvante actualmente
aceptado consiste en la administración
de interferón alfa 2a o 2b (IFN-2a, IFN
-2b).
Esta proteína favorece la presentación
de antígenos tumorales y el ataque de
las células tumorales por el sistema
inmune.
Inmunología
Tratamiento

Se ha utilizado interleucina 2 (IL-2) en

conjunción con IFN -2b para aumentar
las probabilidades de supervivencia y de
vida libre de enfermedad.
Sin embargo, su uso aún no está
aceptado para la práctica clínica regular.
Conclusiones
• La incidencia del melanoma ha aumentado
en los últimos años.
• Su diagnóstico es eminentemente clínico.
• El tratamiento presente y futuro del
melanoma implica estrategias moleculares e
inmunológicas, con resultados incipientes,
pero alentadores.
Gracias