ANTIFUNGICOS DE

USO SISTEMICO
Augusto G. Escalante Candia
Medicina de Enfermedades Infecciosas y Tropicales

INTRODUCCIN

La incidencia y prevalencia de IFI han incrementado

desde la dcada de los 80s.
Especialmente en inmunocomprometidos y/o aquellos
hospitalizados con enfermedades subyacentes severas.
Mortalidad y morbilidad de IFI es considerable.
Hongos ms comunes involucrados: Cndida sp y
Aspergillus sp.

Espinel-Ingroff A
Rev Iberoam Micol 2009;26(1):15-22

MICOSIS SISTMICAS DE
IMPORTANCIA CLNICA
1.

Levaduras:

2.

Candidiasis

:C. albicans
:C. no albicans
Criptococosis: :C. neoformans

Filamentosos:

Aspergilosis (Aspergillus fumigatus)

flavus
niger
terreus
Zigomicosis (mucorales)
Fusariosis (Fusarium)

Dimrficos (endmicos):

3.

Histoplasmosis (Histoplasma)
Paracoccidioidomicosis (Paracoccidioides brasiliensis)

Oportunistas:

4.

Pneumocystis jirovecii

MICOSIS SUPERFICIALES
MICOSIS SUBCUTANEAS
MICOSIS PROFUNDAS

HONGOS
1.

2.

3.

4.
5.

LEVADURAS: Cndida

albicans
No albicans

Criptococo neoformans
FILAMENTOSOS: Aspergillus
Zigomicetos( mucor)
Fusarium
DIMRFICOS: Histoplasma capsulatum
Paracoccidioides brasiliensis
Sporothrix schenckii
OPORTUNISTAS: Pneumocystis jirovecii
OTROS

MICOSIS PROFUNDAS (SISTEMICAS)

Adquiridas por inhalacin de hongos dimrficos.

Lesin primaria pulmonar.
Con tendencia a regresionar espontneamente.
Lesiones extrapulmonares resultan de diseminacin
hematgena del hongo.
En los tejidos: elementos levaduriformes
uni/multibrotes.
En piel: lesin granulomatosa local c/s linfangitis
regional que regresiona espontneamente.

 Blastomicosis:

Blastomyces dermatitidis
Coccidioidomicosis: Coccidioides immitis
Histoplasmosis clsica: Histoplasma capsulatum
var capsulatum.
Histoplasmosis africana: Histoplasma capsulatum
var duboisii.
Paracoccidioidomicosis: Paracoccidioides
brasiliensis

TROPISMO EN MICOSIS SISTEMICAS

HONGOS

TROPISMO TISULAR

B. dermatitidis

Pulmones, piel y huesos

C. immitis

Pulmones piel, ganglios linfticos,

huesos y SNC

H.capsulatum var capsulatum

Pulmones, ganglios linfticos;

higado, bazo y mdula sea

H.capsulatum var duborisii

P.brasiliensis

Piel, ganglios linfticos, huesos.

Pulmones, suprarenales
transcisin mucocutnea, msculo
estriado, tejido linfoide y zonas
mas fras del cuerpo

HISTOPLASMOSIS CLSICA

H. capsulatum var capsulatum

En lesiones: elementos levaduriformes pequeos con
unibrote.
En laboratorio: filamentoso
En Per: cueva de las lechuzas, Tingo Mara

HISTOPLASMOSIS CLSICA FORMAS

CLINICAS
A.

Histoplasmosis en inmunocompetentes:

B.

Histoplasmosis en pacientes con EPOC:

C.

Histoplasmosis pulmonar crnica cavitarias.

Histoplasmosis en inmunocomprometidos:

D.

Primoinfeccin asintomtica
Infeccin pulmonar aguda

Histoplasmosis diseminada aguda

Histoplasmosis diseminada subaguda
Histoplasmosis diseminada crnico

Enfermedad mediada inmunolgicamente:

Histoplasmoma
Fibrosis mediastinal
Sindrome ocular (corioretinitis)

HISTOPLASMOSIS
DIAGNSTICO
1.
2.
3.

EPIDEMIOLOGIA
CLINICA
EXAMENES AUXILIARES

Directos / cultivos
Intradermoreaccion(histoplasmina)
AP
Reacciones serolgicas

REACCIONES SEROLOGICAS

Inmunodifusin en el gel: bandas M y

H ,muy especificas: S 90%.
Test de fijacin de complemento
Contrainmunoelectroforesis

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

TRATAMIENTO
Anfotericin

B IV
Ketoconazol
Itraconazol

PARACOCCIDIODOMICOSIS
P. brasiliensis.
Elementos

globulares multibrotes
En Per: Selva
Puede comprometer cualquier rgano y
con tendencia a diseminarse.
Pulmones, ganglios linfticos y mucosa
aerodigestiva superior.

PARACOCCIDIODOMICOSIS
CLASIFICACION
I.

Infeccin paracoccididica
II. Enfermedad:
Paracoccidiodomicosis.
Forma

regresiva.
Forma progresiva: agudas, subagudas,
crnicas.
Forma secuelar.

DIAGNOSTICO
1.
2.
3.

Epidemiolgico.
Clnico
Exmenes auxiliares:
directo, cultivos, AP, serologia,
imgenes, etc.

TRATAMIENTO
Sulfas.
Itraconazol.
Anfotericin

B.

MICOSIS SUBCUTNEAS
Adquisicin

por implantacin del

hongo patgeno en la piel o en el
TCSC, secundario a un traumatismo.
Manifestacin como tumefaccin
slida, abscedada o lesin
granulomatosa con microabscesos.
Invasin fngica por contiguidad o por
va linftica.

 Cromoblastomicosis.
Esporotricosis.
Feohifomicosis

Sc.

Lobomicosis.
Micetomas.
Rinosporidiosis.

ESPOROTRICOSIS
Sporothrix

schenckii, hongo

dimrfico.
En Per: Abancay (Apurmac)

FORMAS CLNICAS
I: Espotricosis SC.
Forma

linfocutnea.
Forma fija.
Forma mucosa, diseminada,
esporotricosis diseminada.
II: Formas pulmonar asintomtica, unifocal
(pulmones, huesos), multifocal y
multiorgnica.

DIAGNOSTICO
Epidemiologa
Cuadro

Clnico.
Exmenes auxiliares.
Directo/cultivo
AP

TRATAMIENTO
Yoduro

de potasio sol.
saturada.
Itraconazol
Anfotericina B IV

on
c
vu
a
R
Micafun
Po Vor
L-AmB
sa icon
co
ABCD
n
ABLC
Terbinafina
d

5-FC

S
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Nro de drogas

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XMP
Anidulafungin
Casp
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gin

Terapia Antifungica

Itraconazol
Fluconazol
Ketoconazol
Miconazol

ANTIFNGICOS SISTMICOS DE USO CLNICO

1.

Polienos:

2.

Anfotericin B convencional
Anfotericin B preparaciones lipdicas.
Nistatina.

Triazoles:

Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol

3.

Equinocandinas:

4.

Antimetabolitos:

5.

Caspofungina
Micafungina
Anidulafungina

Flucitosina

Nuevos:

Thompson III, GR et al Clin Chest Med 2009,30:203-215

Espinel-Ingroff A
Rev Iberoam Micol 2009;26(1):15-22

POLIENOS

 Existen

varios cientos compuestos de esta

clase, cuyas caractersticas son:
Una

escasa biodisponobilidad digestiva, lo que

conlleva que no existan presentaciones orales de
estos frmacos.

Una

baja solubilidad en agua que crea problemas

para obtener formulaciones intravenosas.

Su

toxicidad, lo que oblig detener el desarrollo

farmacolgico de casi todas estas molculas a
excepcin de Anfotericin B y Nistatina.

Ruiz Camps I, Cuenca Estrella M

Enferm Infecc Microbiol Clin 2009;27(6):353-362

ANFOTERICIN B

Producido por el actinomiceto Streptomyces nodosus.

Macrlido heptaeno, desde 1957 en uso clnico.

Fungisttico o fungicida.

Formulaciones:

Convencional (Anfotericin B deoxicolato).

Lipidicos:

Anfotericin B en complejo lipidico

Anfotericin B liposomal
Anfotericin B en dispersin coloidal
Cataln M, Montejo JC
Rev Iberoam Micol 2006;23:39-49

Se fija vidamente a las esteroles de la

membrana de clulas eucariotas pero no de los
procariotas.

Es mayor su afinidad por el ergosterol de los

hongos que por el colesterol de las clulas de
mamferos.

Cataln M, Montejo JC
Rev Iberoam Micol 2006;23:39-49

Ergosterol- Anfotericin B
Alteraciones estructurales de la membrana,
formacin de poros, compuestos de pequeos
agregados de Anfotericin y Esteroles.

Despolarizacin de la membrana y aumento de

la permeabilidad para protones y cationes
monovalentes.

Polienos
Anfotericina B
Ergosterol

Membrana
celular

Union al ergosterol

Ca++
Na+

Ca++
K+

Na+

K+

Salida de cationes intracelulares y

protenas

ESPECTRO ANTIFNGICO

ACTIVO CONTRA:

Aspergillus sp.
Blastomyces dermatitidis
Cndida sp.
Coccidioides immitis
Cryptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
Paracoccidioides brasiliensis
Zigomicetos

RESISTENCIA CLINICA O MIC :

Cndida lusitaniae, C. guilliermondii, C. lipolytica, C.tropicalis

Aspergillus terreus, Pseudalescheria boydii, algunas cepas
de Fusarium y Trichosporon.
Cataln M, Montejo JC
Rev Iberoam Micol 2006;23:39-49

CARACTERISTICAS PK y PD

Absorcin oral mnima(5%).

Va de eleccin administracin: IV

Unin amplia a lipoprotenas plasmticas (90-95%)

Volumen de distribucin es elevado.

Altas concentraciones en hgado, bazo, pulmones, riones.

50-60% de concentracin plasmticas: lquidos pleural
peritoneal, sinovial y humor acuoso.
Mal en LCR (2-4%) inflamacin menngea
Atraviesa bien la placenta.
Cataln M, Montejo JC
Rev Iberoam Micol 2006;23:39-49

Se metaboliza parcialmente en hgado y eliminado por

bilis (< 15%) y por orina en escasa proporcin(4-5%).

Ajuste en IR, IH y DP

Reacciones adversas:

Inmediatas
En relacin con dosis y/o duracin de tratamiento.

Interacciones farmacolgicas.

Posologa.
Cataln M, Montejo JC
Rev Iberoam Micol 2006;23:39-49

TRIAZOLES
Azoles:

amplio espectro y escasas RAM.

Fungistticos

sintticos.

Accin

fungicida requiere concentraciones muy

elevadas.

Primera generacin:
Fluconazol
Itraconazol
Segunda generacin:
Voriconazol
Posaconazol
Cataln M, Montejo JC
Rev Iberoam Micol 2006;23:39-49

Inhiben las enzimas oxidativas asociadas al citocromo

P450 (CYP3A4 y CYP2C9)- lanosterol 14-alfa desmetilasa,
bloqueando la conversin de lanosterol en ergosterol
produciendo una alteracin en la permeabilidad de la
membrana de las clulas fngicas.

Producen la acumulacin de perxido de hidrgeno capaz

de lesionar la estructura de las organelas extracelulares del
hongo.

Cataln M, Montejo JC
Rev Iberoam Micol 2006;23:39-49

Azoles

Membrana
Celular
Ergosterol
Via de sintesis
Ergosterol

Escualeno

Acumulacion de
esteroles toxicos
en la mebrana celular

Esteroles toxicos
Inhibicion de
14-alfa-demetilasa

Azoles

ESPECTRO ANTIFNGICO
1.

Fluconazol (para levaduras).

Cndida sp salvo C. glabrata y C. krusei.
C. immitis, C. neoformans
P. brasiliensis.
No actividad contra filamentosos.

2.

Intraconazol.
Cndida sp y candida resistente a fluconazol, C. immitis, C. neoformans
Actividad contra endmicas y filamentosos (aspergillus); no actividad contra
zigomicetos ni fusarium sp.

3.

Voriconazol.
Todas Cndida sp, Cryptococcus, Trichosporon sp, Aspergillus sp, Fusarium sp,
Scedosporium sp, Histoplasma sp, Blastomyces y Coccidioides.

4.

Posaconazol.
Levaduras
Filamentosos ( mucorales)
Cataln M, Montejo JC
Rev Iberoam Micol 2006;23:39-49
Ruiz Camps I, Cuenca Estrella M
Enferm Infecc Microbiol Clin 2009;27(6):353-362

EQUINOCANDINAS

Caspofungina.
Micafungina.
Anidulafungina.

Inhibe la sntesis del (13)- B-D

glucano, componente esencial en la
pared celular de muchas levaduras y
hongos filamentosos.
Inhibe la 1,3-beta-glucano sintetasa,
disminucin de la sntesis del glucano, que
causa inestabilidad osmtica en la clula
fngica y su posterior muerte.
Son Fungicidas.

Manoproteinas
(1,6)-glucan
(1,3)-glucan
Citina
Bicapa fosfolipidos
Membrana celular
(1,3) glucan sintetasa
Inhibidor de la glucan sintetasa

Deplecion de (1,3) glucans

En la parede celular

Equinocandinas

Inhibicion de
(1,3) glucan sintetasa

ESPECTRO ANTIFNGICO
Cndida sp incluidas C. krusei, C. glabrata,
C. parasilopsis y C. tropicalis.
Aspergillus sp, Pneumocistis jirovecci y dimorficos
No actividad contra C. neoformans,
Fusarium sp. y mucorales.

Zigomicetos,

Cataln M, Montejo JC
Rev Iberoam Micol 2006;23:39-49

CARACTERISTICAS PK Y PD

Compuestos sintticos.
Pobre absorcin oral.
Disponible solo por va IV.
Alta unin proteica.
Vida media > 24h.
Metabolismo heptico, metabolitos
inactivos eliminados por orina.
Cataln M, Montejo JC
Rev Iberoam Micol 2006;23:39-49
Thompson III, GR et al
Clin Chest Med 2009;30;209-215

FLUCITOSINA

5-Fluorocitosina.

Unico antifungico derivado fluorado de la

citosina (pirimidinas fluoradas).

Cataln M, Montejo JC
Rev Iberoam Micol 2006;23:39-49

MECANISMOS DE ACCION
En las clulas fngicas se convierte en
fluorouracilo por la accin de la enzima
citosn deaminasa. Impide la sntesis de
ADN del hongo.
Fungisttico.
Nunca en monoterapia.
Cataln M, Montejo JC
Rev Iberoam Micol 2006;23:39-49

ESPECTRO ANTIFNGICO
Cndida albicans.
Criptococo neoformans.

Cataln M, Montejo JC
Rev Iberoam Micol 2006;23:39-49

RECORDAR SOBRE IFI y ANTIFNGICOS

Suelen afectar a enfermos con factores predisponentes.

Mal pronstico de no corregir causas que lo favorecieron.

Difcil de diagnosticar (retraso).

Elevada mortalidad.

Antifngicos presentan con frecuencia EA.

Margen teraputico es estrecho limitando su utilizacin.

Tratamiento es uno de los principales problemas en el

campo de la micologia medica.
Ruiz-Camps I, Cuenca-Estrella M
Enferm Infecc Microbiol Clin 2009;27(6):353-362