MALARIA

BLGO. JUAN JAVIER PEDRO HUAMAN

DEFINICIN

HISTORIA

HISTORIA

Carlos Lus Alfonso

Lavern (18451922).

Sir Ronald Ross

(1857-1932).

Nuevo Mundo
Cinchona

AGENTE ETIOLGICO

AGENTE ETIOLGICO

TROFOZOITOS

TROFOZOITOS

TROFOZOITOS

ESQUIZONTES

ESQUIZONTES

MEROZOTOS

MEROZOTOS

MEROZOTOS

GAMETOCITOS

CICLO EVOLUTIVO

CICLO ESPOROGNICO

CICLO ESPOROGNICO

CICLO ESPOROGONICO

Ciclo de Plasmodium en el mosquito.

Los esporozoitos alojados en las g. salivales son
inoculadas cuando el mosquito se alimenta.
Trends Parasitology 2002;19:94-101.

ETAPA PRE ERITROCTICA

ETAPA PRE ERITROCTICA

Despus de seis a doce das sufre ruptura, y libera miles
de merozotos tisulares, los cuales van a la circulacin
para invadir los eritrocitos.
En P. vivax y P. ovale algunas formas tisulares se
desarrollan muy lentamente en el hgado y pueden
permanecer latentes por varios meses, por lo cual se han
llamado hipnozotos.
Cuando estos salen tardamente a la circulacin producen
las recadas de la enfermedad.

ETAPA PRE ERITROCTICA

Esto no sucede con P. falciparum y P.

malariae.
El nmero de merozotos en el esquizonte
pre-eritroctico, se ha calculado as: P.
malariae 2.000, P. vivax 10.000; P. ovale,
15.000 y P. falciparum 30.000.

ETAPA ERITROCTICA
Los merozotos procedentes de esquizontes tisulares invaden los
eritrocitos, en donde toman inicialmente forma anillada,
denominados trofozotos, que al madurar adquieren una
configuracin irregular.
Utilizan la hemoglobina para su nutricin, aprovechando la
globina de la clula, de la cual queda como producto residual el
pigmento malrico o hemozona, que aparece en el protoplasma
del parsito como acmulosde color caf oscuro.
Al dividir su cromatina se constituye el esquizonte, que madura y
toma forma de roseta, llamada as por la distribucin de los
fragmentos de cromatina, el citoplasma y el pigmento malrico.

ETAPA ERITROCTICA
P. falciparum realiza la formacin de esquizontes en los eritrocitos adheridos a
las paredes de los capilares viscerales. El esquizonte maduro al romper el
eritrocito libera un nmero de merozotos.
El nmero de merozotos vara de acuerdo a la especie de Plasmodium.
La liberacin de merozotos ocurre cada 48 horas en P. vivax, P. falciparum y P.
ovale, y cada 72 horas en P malariae.
Cada una de estas formas del parsito invade un nuevo eritrocito y da
comienzo a otro ciclo eritroctico.

ETAPA ERITROCTICA
Algunos merozotos, al parecer, tienen una determinacin gentica para
constituir los elementos masculinos y femeninos o sean los gametocitos,
que circulan como formas infectantes para los mosquitos y no producen
sintomatologa en el hombre.
Estos gametocitos no llevan a reactivacin de la infeccin humana y si no
son ingeridos por los mosquitos, desaparecen espontneamente de la
sangre.
En P. falciparum, aparecen en la sangre circulante una a tres semanas
despus de haber parasitemia asexuada y permanecen cuatro a seis
semanas despus
de terminada. En P. vivax aparecen y desaparecen junto con las formas
asexuadas.

PATOLOGA Y PATOGENIA
La sintomatologa en la malaria ocurre por la invasin de
los parsitos a los eritrocitos en donde se reproducen y
causan su lisis.
En P. falciparum los eritrocitos parasitados se adhleren al
endotelio capilar, lo cual es responsable de las
complicaciones graves por anoxia tisular, mecanismos
inmunolgicos y hemorrgicos.
Las complicaciones graves son: anemia, malaria cerebral,
insuficiencia renal, hemorragia, dao pulmonar, falla
heptica y congestin esplnica.

ALTERACIONES ERITROCITARIAS

Prdida de la elasticidad.
Citoadherencia
Aumento de la fragilidad.
Trasporte de oxigeno disminuido.
Liberacin de toxinas y antgenos.

ALTERACIONES POSTERIORES AL DAO

ERITROCITARIO

Hemlisis
Bloqueo capilar
Vasodilatacin y aumento de la
permeabilidad capilar
Defectos de la coaugulacin

ALTERACIONES EN LOS RGANOS

Bazo
Hgado
Cerebro
Riones
Pulmones
Otros rganos

MANIFESTACIONES CLNICAS
En la malaria aguda se presenta escalofro, fiebre y
sudoracin, luego anemia hemoltica, hepato y
esplenomegala.
En la infeccin por P. falciparum se presentan complicaciones
graves en los rganos, principalmente cerebro y rin.
En los nios y en las embarazadas, la enfermedad es ms
severa y de mayor mortalidad.
El perodo de incubacin generalmente es de siete a catorce
das, pero pueden acortarlo o prolongarlo.

MALARIA AGUDA

El cuadro clnico caracterstico se resume bsicamente en escalofro, fiebre y sudoracin,

asociados a anemia, leucopenia y posteriormente a esplenomegalia.

Perodo de escalofro. Antes de iniciarse el acceso febril se presenta un periodo de

escalofro, sensacin subjetiva de fro intenso en todo el cuerpo, hasta llegar a un
temblor incontrolable. En este lapso, el pulso es rpido y dbil; la piel inicialmente est
fra y ciantica, en algunas ocasiones existen nuseas y vmito, en los nios se pueden
presentar convulsiones. La duracin es de aproximadamente 15 minutos, rara vez ms
de media hora.
Perodo febril. A medida que la temperatura asciende, el escalofro cede hasta
desaparecer. La temperatura corporal sube rpidamente y puede llegar a cifras muy
altas, hasta 41.5 C. , con aparicin frecuente de delirios y de convulsiones en los nios.

MALARIA AGUDA
Perodo de sudoracin. Despus de la fiebre, e n
forma brusca, se comienza a sudar profusamente y la
temperatura cae. La cefalea desaparece y el
paciente esta somnoliento y con sed; disminuye la
sensacin de malestar, aunque puede sentirse
exhausto. Despus de terminar la sudoracin el
paciente entra en un perodo de descanso, durante el
cual se siente mejor y an puede reanudar sus
actividades hasta el prximo acceso febril.

MALARIA CRNICA

Existe gran confusin con este

diagnstico,
pues
se
rotula
errneamente
como
paludismo
crnico, a varias entidades febriles
presentes en personas procedentes
de zonas malricas, quienes han
sufrido o no la enfermedad.

FIEBRE TERCIANA MALIGNA O PERNICIOSA

Esta forma de malaria presenta mayor nmero de
complicaciones y por lo tanto es la ms grave.
Es frecuente cometer errores en el diagnstico
clnico por sus variadas manifestaciones y
complicaciones. Su perodo de incubacin es de 11
a 14 das y los sntomas premonitorios pueden ser
ms marcados.

FIEBRE TERCIANA BENIGNA

Su perodo de incubacin vara entre cinco y quince das, y presenta los sntomas
premonitorios ya descritos.
El ataque agudo, con escalofro, fiebre alta y sudoracin, se repite cada 48 horas.
Despus de varios ataques agudos es frecuente encontrar esplenomegalia.
En algunas ocasiones existen dos o ms generaciones de parsitos, y por lo tanto la ruptura
de eritrocitos con liberacin de merozotos es ms frecuente.
En estos casos los accesos febriles llegan a ser cotidianos.
Tanto en P. vivax como P. ovale, los parsitos infectan solo glbulos rojos jvenes o
reticulocitos, lo cual hace que la parasitemia sea menor.

FIEBRE CUARTANA

La malaria cuartana es menos frecuente que la terciana. Su

perodo de incubacin es ms prolongado y alcanza a pasar
de cuatro semanas en algunos casos.
Los prdromos y ataques agudos son similares a los
descritos para P. vivax, pero los paroxismos ocurren cada 72
horas, a menos que existan varias generaciones de parsitos
con un ritmo diferente; la parasitemia es por lo general poco
intensa y los me rozotos invaden e ritrocitos maduros.

EPIDEMIOLOGA

DISTRIBUCIN GEOGRFICA

Hombre malrico
gametocitario
Mosquito Anopheles con
esporozoitos
Hombre sano susceptible

CONDICIONES ECOLGICAS FAVORABLES

Temperatura
superior a
15C

Humedad
alta

EL PROBLEMA DEL PALUDISMO O

MALARIA
Actualmente, aprox., 40% de

Enfermedad parasitaria ms
grave en el mundo

la poblacin mundial vive en

reas de trasmisin activa
(zonas tropicales)

Sobre todo en pases pobres

Infectan a humanos:
Plasmodium falciparum, P.
malariae, P. ovale, y P. vivax
P. falciparum y P. vivax (los
existentes en Mxico) abarcan
la mayor parte de los 300 a
500 millones de infecciones
mundiales que ocurren cada
ao

Aunque cada tipo de infeccin

causa enfermedad febril
debilitante, slo P. falciparum
conlleva un substancial riesgo
de muerte
La enfermedad es ms severa
en nios y embarazadas
1 a 3 millones de muertes cada
ao.

4/10/16

54

4/10/16

55

INMUNIDAD
La respuesta inmune en la malaria es compleja.
En algunas personas existe resistencia a la infeccin por algunos factores
genticos como hemoglobinas anormales, deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenada y ausencia del grupo sanguineo Duffy.
La inmunidad adquirida se desarrolla por estmulo antignico.
El factor de necrosis tumoral tiene efectos biolgicos en
la malaria cerebral. En la actualidad se evalan varias
formas del parsito.

la infeccin severa de
vacunas con distintas

DIAGNSTICO
El mtodo de eleccin para el diagnstico parasitolgico es
la gota gruesa en la que se confirma la especie de
Plasmodium y se puede hacer recuento de parsitos para
determinar la intensidad de la infeccin.
Otros mtodos que hacen diagnstico son:
sangre, pruebas de diagnstico rpido,
tcnica de la PCR y reacciones inmunolgicas.
Exmenes complementarios
sirven para evaluar el estado

extendido de
fluorescencia,

de hematologa, LCR y orina

de las complicaciones.

DIAGNSTICO CLNICO
Es la primera opcin que se tiene frente a pacientes de zonas endmicas
o que hayan viajado a ellas, por lo inespecfico de la sintomatologa debe
buscarse la confirmacin parasitolgica.
Clnicamente la malaria puede confundirse con otras enfermedades
febriles, especialmente cuando se presentan complicaciones o cuadros
clnicos atpicos.
El laboratorio difcilmente comprueba estas infecciones cu ando se
presentan con bajas parasitemias.
Entre las enfermedades febriles que simulan un paludismo estn: fiebre
amarilla, fiebre tifoidea y paratifoidea, absceso heptico, hepatitis, fiebre
recurrente, fiebres hemorrgicas, pielonefritis, brucelosis, tuberculosis,
dengue, le ishmaniasis visceral y procesos spticos.

EXAMEN MICROSCPICO: GOTA GRUESA

Es el mtodo convencional para el diagnstico de malaria, bien sea como mtodo
nico o combinado con el extendido de sangre.
La gota gruesa es un procedimiento ms eficaz que
visualizar mayor nmero de parsitos, por la mayor
estudia.

el extendido
cantidad de

, pues
sangre

permite
que se

Es necesario lisar los glbulos rojos para permitir la visualizacin de los parsitos que
quedan fijados a la placa, como ocurre con los leucocitos.
Como los eritrocitos se han destruido, no se puede establecer su relacin con el
parsito.
La observacin de trofozotos pequeos en anillo, como nicas formas, sugiere
infeccin por P. falciparum, y la presencia de trofozotos y esquizontes orienta hacia
el diagnstico de otras especies.
Las caractersticas morfolgicas de los gametocitos, completan el diagnstico en la
gota gruesa.

RECUENTO DE PARSITOS
El recuento de parsitos por ml es importante para determinar el grado
infeccin, seguir la evolucin del paciente, para el pronstico y para
evaluacin de la eficacia d el tratamiento.

de
la

Se considera negativa la gota gruesa cuando no se observan formas del

parsito, en por lo menos 200 campos microscpicos.
Los parsitos se cuentan por campos microscpicos por 200 leucocitos, en la
gota gruesa y este nmero se divide por 200 (p. ej., si en la gota gruesa se
observan 10 parsitos en 200 leucocitos y el recuento de leucocitos es de
8000/ uL, se divide 8000 por 200, lo que es igual a 40.

RECUENTO DE PARSITOS

Estos 10 parsitos se multiplican por 40 lo que da un

total de 400 parsitos/uL, equivalente a una
parasitemia del 5%).
Como en la malaria existe leucopenia se debe calcular
una constante de leucocitos para las poblaciones.
Una densidad parasitaria de 5% o mayor y presencia
de esquizontes en sangre perifrica se interpreta como
infeccin severa.
En personas semi-inmunes que van a zonas de alta
endemia, se puede encontrar densidades parasitarias
de 20% - 30%.1' 61

EXTENDIDO

TCNICAS FLUORESCENTES

TCNICA DE LA PCR

REACCIONES SEROLGICAS

PALUDISMO, ESTRATEGIAS DE PREVENCIN

1.Medidas personales p/evitar picaduras del mosquito (zonas
endmicas) :
Ropa adecuada, mosquiteros en puertas y ventanas,
Evitar exposicin en horas pico (atardecer hasta el amanecer)
Impregnar con permetrina: ropa, casas de campaa, mosquiteros,
etc.
Repelente de insectos: N, N-dietil-3-metilbenzamida (al 30-35 %
protege 6 h) p/ adultos y nios >2 meses. Aplicar slo en piel
expuesta
Insecticidas
2.Control del transmisor (casi abandonado)
Aplicacin de insecticidas, control de aguas estancadas, etc.
3.Diagnstico y tratamiento con frmacos antipaldicos
En caso de riesgo-quimioprofilaxis
En caso de enfermedad-tratamiento

PALUDISMO, FRMACOS TILES

1.

2.

Quimioprofilaxis

Cloroquina

Mefloquina

Pirimetamina

Tratamiento

Cloroquina

Mefloquina

Pirimetamina

Primaquina

Cloroquina, 1er frmaco

antimalaria, brind cura casi
mgica por > 30 aos;
empero, la resistencia
parasitaria es extensa
Parsitos sensibles aun en
Centroamrica y Asia

Actualmente, los derivados de

artemisinina (p. ej.,
artesunato), son los nicos
globalmente efectivos contra
el parsito
Rathore D, et al. Antimalarial drugs: current
status and new developments. Expert Opin
Investig Drugs 2005.

ACTIVIDAD DE LOS ANTIPALDICOS EN EL CICLO

DEL PLASMODIUM
Profilaxis. Contra formas
eritrocticas (esquizonticida
sanguneo)
cloroquina, mefloquina,
pirimetamina.
En la erradicacin, adems
de los F anteriores, se usa
primaquina, nico
medicamento contra
formas hepticas de
infeccin (esquizonticida
tisular).

ESQUEMA DE QUIMIOPROFILAXIS
Profilaxis 1 usa
antipaldicos antes, durante
y despus de la exposicin
Por ej., mefloquina o
cloroquina,
iniciar una semana antes
de llegar al rea en
riesgo,
continuar semanalmente
durante la exposicin y
por 4 semanas despus
de abandonar el rea de
transmisin

DETALLES BIOLOGICOS DE P. FALCIPARUM

A.

POLIMERIZACIN DE HEME
EN HEMOZOINA (PIGMENTO
INOCUO).

B.

INACTIVACIN
DE
HEME
(70%) POR GLUTATIN.

DIGIERE HEMOGLOBIMA PARA

OBTENER HIERRO Y A. A.
ESENCIALES.

LIBERA GRANDES CANTIDADES

DE HEME
(FERRIPROTOPORFIRINA, FP).

ALTAMENTE TXICA
P/PLASMODIOS.

LA PERMEABILIDAD
MEMBRANAL, EVENTUALMENTE
LISIS.

TAMBIEN INHIBE LA ACCIN DE

ENZIMAS

PROTECCIN
DEL PARSITO
contra HEME:

CLOROQUINA,
FARMACOCINTICA

1 eleccin en Tx y
profilaxis del
paludismo, desde
dcada de 1940.

CLOROQUINA, CINTICA EN EL PARSITO

Entra a la vacuola del parsito intra-eritroctico (transporte

activo)
En vacuola (medio cido), el frmaco (bsico) se combina con
un protn y queda atrapado, alcanzando altas
concentraciones.
Cloroquina se concentra ms de 1000 veces en la vacuola
Evaluacin: Bases de la toxicidad selectiva, en
plasmodio:

Blanco nico en el parsito

Discriminacin entre blancos parasitarios y

hospedero targets

Blanco ms importante para el parsito que para

el hospedero

Mayor acumulacin por el parsito

Activacin del frmaco por el parsito

CLOROQUINA, EVIDENCIAS DE SU
MECANISMO
DE ACCION:
ALCALINIZACION. INHABILITA DIGESTION DE HB.
BLOQUEA EL PROCESO DE POLIMERIZACIN DEL HEME
DEBIDO A SU HABILIDAD DE FORMAR UN COMPLEJO CON HEME.
BLOQUEA LA DEGRADACIN DEL HEMO
GLUTATION (PB MECANISMO CENTRAL).

DEPENDIENTE

DE

Al formar complejos con heme, lo protege de la inactivacin

por GSH.
DISMINUCION EN LA SINTESIS DE ADN POR ALTERAR LA
ESTRUCTURA TERCIARIA DEL ACIDO NUCLEICO ?.
CLOROQUINA (pKa = 10.8, 8.4)

EFECTO FARMACOLGICO, PARSITOS

ACUMULACIN DE HEME MATA, VAS:

EFECTO DETERGENTE EN LA MEMBRANAS. ALTERA HOMEOSTASIS DE CATIONES,

CONDUCIENDO A LISIS DEL
?
PARSITO Y ERITROCITO

DAO OXIDATIVO EN LAS MEMBRANAS

PROTEASAS DIGESTIVAS ?

Si la acumulacin de heme, complejos cloroquina-heme, o ambos son suficientes para matar al parsito, se
desconoce.

POSIBLEMENTE EXISTA AFECCIN DE OTRAS BIOMOLECULAS CRTICAS.

CLOROQUINA, USOS
1 eleccin en:
Formas
eritrocticas
falciparum sensible a

de

P.

Otras especies de parsitos de

paludismo humano: P. vivax, P.
ovale, P. malariae.
Limpia la parasitemia en 48-72
horas

Sin actividad vs parsitos en

estado heptico.
Utilidad vs P. falciparum est
comprometida por su resistencia

CLOROQUINA, CINTICA Y REACCIONES ADVERSAS:

Formulada como sal de
fosfato para uso oral.
Biodisponibilidad y
distribucin (100-1000
L/Kg), t prolongada.
Requiere de dosis de
carga para alcanzar
concentraciones
eficaces rpidamente.

Raras en dosis y tx
estndar.
Dosis altas a
largo
plazo (enfermedades
reumatolgicas):
ototoxicidad
reversible,
retinopata, ...

Katzung BG, 8ed

PIRIMETAMINA
Inhibe a dihidrofolato reductasa, interfiere en la
sntesis de purinas, pirimidinas y aminocidos
Combinado con sulfas es activo contra P. falciparum,
Toxoplasma gondii.
Admon. Oral
RAF: Anemia megaloblstica, leucopenia,
pancitopenia, anorexia, vmito. Convulsiones.

SULFADOXINAPIRIMETAMINA, 2 LNEA EN LA
TERAPIA ANTIPALDICA
Eficaz contra P. falciparum,
resistente a cloroquina y
pirimetamina (disponible
desde 1971).
Esta combinacin tiene
efecto sinergista contra la
sntesis de folato,
inhibiendo a la
dihidropteroato sintasa y a
dihidrofolato reductasa

Excepto reacciones
raras de idiosincrasia a
sulfas, es muy tolerada
La terapia combinada
(como en el caso de TB,
lepra, cncer, VIH) es
una estrategia para
disminuir la resistencia.

QUININA Y MEFLOQUINA, TERAPIA

EFICAZ
Mefloquina, sucesor de
cloroquina en 80s.
Sin embargo, con frecuencia los
pacientes presentan insomnio,
fatiga y efectos
neuropsiquitricos (como
depresin y enojo)

3 mg/kg a la
semana, es
propilcticamente
eficaz, excepto en
algunas reas del
sudeste asitico.

PRIMAQUINA (NO DISPONIBLE EN MXICO)

NICO FRMACO PARA PREVENIR RECADAS
nico esquizonticida tisular,

Recently recommended for use as

prophylaxis, primaquine has a
til para prevenir recadas
(terapia estandard ), despus
uniquely broad spectrum, killing
de una infeccin
liver stages, asexual blood stages
(of P. vivax but not P. falciparum),
O cmo profilaxis, despus de
and sexual blood stages. In
la exposicin
endemic regions, primaquine is
widely used as a gametocytocide
to prevent infection of mosquitoes.

PRIMAQUINA
Genera radicales libres
Bloquea el transporte electrnico del parsito
Activa contra: P. falciparum vivax, ovale y malarie
Admon. Oral
RAF: nusea, dolor epigstrico, vmito, anemia hemoltica, cianosis
Contraindicado con medicamentos que provoquen depresin de mdula sea.

BLANCOS REALES Y POTENCIALES

PROTOZOARIOS DE VIDA LIBRE Y

COMENSALES

Dientamoeba fragilis
Descrita en 1918.
Ubicacin mundial.
Considerado amebino -> Flagelado Trichomonas e
Histomonas.
Solo se conoce forma trofozoitica

TROFOZOITO

Pequeo -> 3-22 micras

Un solo ncleo
Tienen endo y ectoplasma
Emite pseudopodos hialinos -> lobulados o
bordes dentados

TRANSMISIN
Fecalismo
Raras veces asociados a huevos de otros parsitos
Prevalencias entre 0.5 y 19%
Poblacin general 1%
Mayor prevalencia en pacientes de instituciones mentales (36-51%) y de centros
de cuidado intensivo para nios (9%)

PATOGENIA

No invade tejidos
Fenmenos de hipersecrecin de moco e hipermotilidad
intestinal
Cuadro agudo -> nios -> dolor abdominal y diarrea
Cuadro crnico -> + naseas, flatulencias, constipacin,
anorexia y eosinofilia

DIAGNSTICO

Fijacin con PVA

Tcnicas de concentracin y
tinciones adecuadas.

TRATAMIENTO Y PROFILAXIS

Diyohidroquinolina -> 30-40 mg/Kg da

por 21 das
Metronidazol 250 3 veces al da x 1
semana
Control de faclismo
No se aclaran mecanismos de
transmisin

GRACIAS POR SU ATENCIN!!!