HIPOACUSIA

NEUROSENSORIAL
GENTICA

Dra. Aura Cruz Flores R2 ORL

Introduccin

Hipoacusia congnita afecta 1

de cada 500 NV
360 millones de personas en el
mundo
50% de alteraciones
congnitas tienen un origen
gentico
La hipoacusia tardia puede
tener origen gentico.

Clasificacin

Diagnstico

PAT: respuesta electrofisiolgica del

VIII y tallo a tonos o clicks, respuesta
detectada por electrodos en piel .
EOA: Sonidos generados solo de cclea,
representan actividad de CCE , son
medidos en CAE, ausentes en perdidas >
40-50dB
Audiometra: Estimulo continuo
Impedanciometra: Presin en odo
medio, movimiento
de membrana y
huesecillos, funcin trompa de Eustaquio

Bases Genticas

46 cromosomas, 23 pares
30,000 genes en cromosomas

Alelo: variacin en genes

-Dominante : se manifiesta siempre
-Recesivo: se manifiesta si ambos
alelos son recesivos.

Heterocigoto : alelos diferentes

Homocigoto: alelos identicos

Bases genticas

Fenotipo :
caracteres
hereditarios que
se manifiestan
externamente
EXPRESIVIDAD
VARIABLE
PENETRANCIA:
completa e
incompleta.
Se expresa en %

PATRONES DE HERENCIA
AUTOSMICO
DOMINANTE

AUTOSMICO
RECESIVO

-Sin predileccin de
-Generalmente
gnero
padres sin afeccin
, pero ambos
-Transmisin
portadores
vertical
-Transmisin de
hombre-hombre
(75-80%)
(20%)

HERENCIA
LIGADA A X
-No afecta a
Mujeres
-No hay
transmisin de
padre a hijo
(2-5%)

HERENCIA
MITOCONDRIAL
-ADN mitocondrial
heredado
solamente por
madre
(<1%)

CLASIFICACIN

HIPOACUSIA NO SINDRMICA

70% de hipoacusias hereditarias

75-80% autosmico recesivo padres con fenotipo normal.
Autosmico dominante 20%, ligado a X en 2-5%,
mitocondrial 1%

NOMENCLATURA: prefijo DFN (DeafFNess)

-A herencia autosmica dominante
-B herencia autosmica recesiva
-X herencia ligada a X

HIPOACUSIA NO SINDRMICA
Autosmica recesiva

Prelingual
95 loci, 41 genes
Severa- profunda en todas las frecuencias
Hipoacusia simtrica, que no progresa con el tiempo

DFNB1. Gen: GJB2. Mutaciones en conexina 26

mutacin en 50% de los casos
Potasio es reciclado de clulas ciliadas externas
clulas de soporte mantiene concentracin de K en
endolinfa
Mutacin: irrumpe reciclaje interfiere
transduccin normal.
Se encuentra disponible el anlisis gentico para
mutaciones en GJB2, con utilidad diagnstica y
pronstica

HIPOACUSIA NO SINDRMICA
Autosmica dominante
64 loci, 27 genes causales
Hipoacusia post lingual, progresiva,
menos grave que formas recesivas
Progresiva y de frecuencias altas.
DFNA 2 (hipoacusia de frecuencias
altas)
Gen: KCNQ4 . Codifica para protena
transmembrana que interviene en
reciclaje de K apoptosis de clulas
ciliadas externas.

HIPOACUSIA NO SINDRMICA
Autosmica dominante
DFNA8/12 Y DFNA13 (hipoacusia de
frecuencias medias)
-Audiograma: cookie-bite
-Disrupcin en estructura de
membrana tectoria, por mutacin en
protena alfa-tectorina

DFNA 6/14/38 (hipoacusia de

frecuencias bajas)
-Inicio tardo, lentamente progresiva
de frecuencias bajas.

HIPOACUSIA NO SINDRMICA Ligado a

X

< de 2%
5 loci, 3 genes causales
DFN3 mutaciones en factor de
transcripcin POU3F4 : Fijacin congnita
de estribo, dilatacin de vestbulo y CAI,
Hipoacusia mixta

HIPOACUSIA NO SINDRMICA
Mitocondrial

Asociada a ototoxicidad por

aminoglucsidos
Hipoacusia progresiva moderada de
frecuencias altas
Inicio tardo si no son expuestos a
amino glucsidos.
Asociacin con presbiacusia por
mutaciones que se acumulan

HIPOACUSIA SINDRMICA

Menos comn que la formas

no sindrmicas (30%)
La hipoacusia que se asocia
a otras caractersticas
conformando un sndrome
Asociado a mas de 400
sndromes

PATRONES DE HERENCIA
AUTOSMICO
DOMINANTE
-Sndrome Branqui-otorenal
-Neurofibromatosis 2
-Sndrome de Strickler
-Sndrome de
Waardenburg
-Sndrome de Treacher
Collins

AUTOSMICO RECESIVO
--Sndrome de Pendred
-Sndrome de Jerver
Nielsen
-Sndrome de Usher
-Deficiencia de biotinidasa
-Enfermedad de Refsum

HERENCIA LIGADA A X
-Sndrome de Alport
-Sndrome de MohrTranebjaerg

HERENCIA
MITOCONDRIAL
-

SINDROME BRACHIO.OTO.RENAL

Melnick 1975

Autosmico dominante, penetrancia 100% . EYA1

Prevalencia de 1 en 40 000 nacidos

Externo: fistulas preauriculares, (82%), malformaciones auriculares, (32%), microtia,

estenosis CAE
Medio: malformaciones osciculares(fusin, mal desarrollo), dehiscencia del facial,
ausencia de VO
Interno: hipoplasia-displasia coclear, ensanchamiento de acueducto coclear o
vestibular, hipoplasia de CSC lateral.

90% hipoacusia, conductiva 30%, NS 20% , mixta 50%, Progresiva en 1/4

Aplasia del lagrimal, paladar corto, retrognatia

Anomalas branquiales: fistulas laterocervicales, senos, qustes. Renal (25%)

Neurofibromatosis tipo 2

Schwanomas vestibulares bilaterales y otros

tumores intracraneales y espinales (meningiomas,
gliomas, ependimomas)

Criterios Diagnsticos:
-Schwanomas bilaterales en la 2 dcada de vida
-Historia familiar de NF-2 pariente de 1er grado, mas:
-Schwanoma unilateral antes de 30, meningioma,
glioma, opacidades lenticulares

Protena merlin en cromosoma 22q12, supresor

tumoral que regula actina de citoesqueleto
Incidencia 1:40 000 - 90 000
Hipoacusia de altas frecuencias, neusosensorial,
vrtigo, tinnitus y parlisis facial

Sndrome de Stickler

1965 Stickler
Miopa, hendiduras, hipoacusia
1:10 000 mutaciones en: COL2A1, COL11A2 O
CO11A1,genes que codifican protenas de
colgena tipo I y II.
Criterios (Snead & Yates) :
Vtreo anmalo
Miopa con inicio antes de los 6 aos,
desprendimiento de retina
HNS
Hiperlaxitud
Hendiduras mediofaciales
Hipoplasia mandibular, aplanamiento facial, nariz
corta, filtrum largo, micrognatia

Sndrome de Stickler

Tipo 1: COL2A1: manifestaciones oculares con vitreo

membranoso audicin normal o hipoacusia leve
Tipo 2 COL11A2: sin anormalidades oculares,
hipoacusia leve
Tipo 3 COL11A1: vitreo con irregulaidades fibras
engrosadas; hipoacusia leve a moderada.
Hipoacusia conductiva, NS o mixta
Disfuncin de trompa de eustaquio x hendiduras en
paladar

Sndrome de Waardenburg

1951, 1:10 a 20 000 nacidos; 4 tipos

Tipo 1: HNS mechn blanco, alt pigmentarias en
iris, distopia cantorum. Puente nasal ancho,
hipoplasia de ala nasal, sutura metopica patente.
Mutacin en PAX 3
Hipoacusia presente en 33-67%
Tipo 2: ausencia de distopia cantorum.
15% x mutacin en MITF: factor de
transcripcin relacionado con melanocitos
Hipoacusia en 57-85%

Sndrome de Waardenburg

Tipo 3 Klein- W: caractersticas de tipo 1 con hipoplasia

o contractura de miembros superiores
PAX 3
Tipo 4 W- Shah: asociacion a enfermedad de
Hirshprung
Endotelina 3 (EDN3), receptor B de endotelina
(EDNRB) y SOX10
Autosmico recesivo
Hipoacusia es variable: profunda, bilateral, estable con
el tiempo. Mas frecuente en fc bajas

Sndrome de Treacher- Collins

Anormalidades del desarrollo craneofacial

Alt en mandibula y maxila, colobomas oculares,
atresia coanal, mal posicion de canto,
Hipoacusia conductiva por fijacin de cadena
oscicular.
TCOF: proteina treacle

AUTOSOMICO RECESIVO

SINDROME DE PENDRED (1896)

Forma mas comn de HNS sindrmica. 7.5-10 x 100
000, 10% de sorderas hereditarias
Hipoacusia congnita, severa- profunda, aunque tmb
puede ser progresiva de leve a moderada. Prelingual,
bilateral.
Dilatacin de acueducto vestibular, hipoplasia
coclear,
Mutaciones en SLC26A4 codifica para transportador
de aniones pendrin en odo interno, tiroides y
rin.

x Jervell Large-Nielsen

1957
Sordera congnita, intervalo Q-T prolongado,
sincopes
Forma dominante: Romano- Ward; mas comn sin
sordera
Mutaciones en KVLQT1 y KCNE1 codifican para
subunidades de un canal de K en corazn y odo
interno alt en endolinfa
Hipoacusia congnita, profunda, bilateral de severa a
profunda
Tx Bloqueadores B adrenrgicos disminuye la
mortalidad x arritmias ventriculares.

Sndromes de Usher

Grupo de enf caracterizadas por HNS, retinitis

pigmentosa y disfuncin vestibular
4.4:100 000
Tipo 1: hipoacusia congnita de severa- prounda
disf vestibular, retitnitis pigmentosa MYO74
Tipo2: hipoacusia moderada a severa,
progresiva, sin alt vestibular, degeneracin
retiniana empieza 3-4 dcada de la vida.
Tipo3: Hipoacusia progresiva disfuncin
vestibular variable, e inicio variable de retinitis

Deficiencia de Biotinidasa

Ausencia de boitina
75% desarrollan HNS que puede ser
profunda y persistir despus de
tratamiento.
Alopecia, rash cutneo, conjuntivitis

Enfermedad de Refsum

Hipoacusia NS poslingual, severa,

progresiva, asociada a retinitis pigmentosa,
neorupatia perifrica ataxia cerebelar y
niveles elevados de protenas en LCR
Metabolismo alterado de ac, fitnico
Dx concentraciones sricas de Ac. Fitnico
PHYH y PEX7
Tx dieta y plasmaferesis

Sndromes ligados a X

SINDROME DE ALPORT
Enfermedad de colgena tipo IV
Nefritis hematurica, def auditiva y cambios oculares
1: 5000
Criterios:
Historia familiar positiva de hematuria con o sin fala
renal crnica
HNS progresiva, alt en membrana basilar.
Lesin tpica en ojos (lenticonus anterior)
Cambios histolgicos en membrana glomerular de rin
COL4A5

Sndrome Mohr- Tranebjaerg

TIMM8A
Hipoacusia progresiva poslingual
Alt visuales, distonia, fracturas, retraso
mental

Sndromes mitocondriales

Causan fenotipo en tejidos con alta demanda de

energa (musculo, retina, pncreas y cclea)
Multisistmico, 70% con hipoacusia
MELAS: Encefalopata mitocondrial, acidosis lctica y
episodios similares apoplejias HNS progresiva,
bilateral, afecta mas frecuencias altas con atrofia de
stria vascularis
MERRF: epilepsia mioclnica, fibras rojas desiguales
hipoacusia, atrofia de nervio ptico, estatura corta.
Sx Kearns-Sayre oftalmoplejia progresiva,
pigmentacin retiniana, bloqueo cardiaco antes de los
20 aos, HNS en 50% con degeneracin cocleosacular.

Sndromes mitocondriales

Heredados por madre

Diabetes y sordera, hipoacusia tarda,
progresiva, bilateral, de frecuencias altas
Susceptibilidad a ototxicos (a dosis
normales): mutacin 1555 A-G DNAmt
Cambios en 12S rNA: similar a rNA
bacteriano
Afecta 1 a cels de vuelta basal y luego
apical.

Manejo

DIAGNOSTICO
Audiologo, genetista clnico, oftalmlogo,
otorrinolaringlogo
Historia clnica (historia de hipoacusia, causas), exploracin
fsica, evaluacin audiologica EOA PAT
Al confirmarse hipoacusia examen cada 3 meses el 1er ao
de vida, cada 6 meses en preescolar, cada ao en escuela
Sin causa aparente en 30% evaluacin gentica GJB2, si
hay acueducto vestibular dilatado o displasia de mondini
SLC26A4
Hipoacusia congnita adquirida CMV
RM NF2
EKG, uroanlisis, tiroides, USG renal, electroretinografia

Pruebas genticas

50% de hipoacusias tienen causa gentica

GJB2 (DFNB1) 50% de hipoacusias no
sindromicas
US 3-6% 9 genes diferentes
PS-DFNB4 10% de formas sindromicas,
acueducto vestibular ensanchado con o sin
displasia de mondini

Tratamiento

JLNS b-bloqueadores
US vigilancia estrecha x oftalmologa
GJB2
Informacin gentica a padres
AA, implante coclear: hipoacusia severaprofunda
Dx y tratamiento establecido a los 6 meses

Tratamiento

Screening EOA PAT

Evaluacin audiolgica antes de los 3 meses
Intervencin antes de los 6 meses

GRACIAS