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Metabolis

mo

de glucgen
l o

El Glucgeno consiste en un polmero muy


grande y ramificado de molculas de glucosa,
unidas por dos tipos de enlace: -1,4 y -1,6

Los enlaces -1,6, que se


producen aproximadamente cada
diez residuos son los
responsables de las
ramificaciones.

Glucgeno no es una fuente de energa menos rica energticamente que los


cidos grasos (donde el carbono est ms reducido).
Por qe almacenar el exceso de energa en forma de glucgeno?: porque la
glucosa es fcilmente movilizable:
para mantener los niveles de glucosa en sangre (necesaria para
ciertos tejidos)
para obtener glucosa rpidamente, que puede ser usada como fuente de
energa en condiciones anaerobias (ejercicio fsico vigoroso) a diferencia
de los cidos grasos.

Los dos lugares principales de


almacenamiento del glucgeno
son el hgado (10% en peso) y el
msculo esqueltico (2% en
peso), aunque se acumula
mucho ms glucgeno en
msculo dado que tiene una
masa mucho mayor en total que
el hgado. El glucgeno esta
presente en forma de grnulos
con un dimetro variable de
entre
10-40 nm.
En el hgado los procesos sntesis y degradacin de glucgeno tienen la funcin
de mantener los niveles de glucosa sanguneos tal y como se requieren para
satisfacer las necesidades globales del organismo.
En cambio en el msculo el glucgeno juega un papel de almacn de glucosa

para sus propias necesidades.

UTP + Glucosa 1-fosfato


UDP-glucosa

Glucgeno
Glucosa 1-fosfato
Glucosa 6-fosfato

Piruvato

Glucosa
(sangre)

Ribosa
NADPH

Sntesis y degradacin de glucgeno son


procesos qumicos relativamente simples.
Al igual que glicolisis y gluconeognesis no
operan exactamente las mismas
reacciones en ambos sentidos.

La regulacin de ambos procesos es


compleja:
Regulacin alostrica: control de
las actividades enzimticas para
ajustar el metabolismo del glucgeno
a las necesidades de la clula.
Regulacin hormonal: ajustar el
metabolismo del glucgeno a las
necesidades del organismo entero

Biosntesis de glucgeno
UTP + Glucosa 1-fosfato
UDP-glucosa

Glucgeno

La sntesis de glucgeno precisa de tres


actividades enzimticas:
para activar la molecula de glucosa: UDPglucosa pirofosforilasa
para aadir la molcula de glucosa activada
al extremo de la molcula de glucgeno:
glucgeno sintasa
para generar las ramificaciones del
glucgeno: enzima ramificante
La sntesis de glucgeno se
realiza mediante adicin de unidades de
glucosa (unidades glicosilo), siendo la
molcula dadora UDP-glucosa.
El tomo de carbono C-1 de la
UDP-glucosa se activa porque su grupo
hidroxilo esta esterificado con el difosfato del
UDP.

Biosntesis de
UDP-Glucosa

H~

-o

-o

o
o

-o

1
1

OCH

Oj
N/

HO

UDP-glucosa es sintetizada a
partir de glucosa 1-fosfato y
UTP
mediante
reaccin
catalizada por la UDP-glucosa
pirofosforilasa.
Reaccin fcilmente reversible.
Es dirigida hacia formacin de
UDP-glucosa por la degradacin
rpida e irreversible del
pirofosfato mediante una
pirofosfatasa inorgnica

UTP

-o
Clucosc-1-P

Inorganic
pyrophosphatase

>

>

UDP-glucosc
pyrophosphorylas
e

CH20H

HO

o
OH

o
O-

1
1

-o
P-

o
1

-op

UOP-glucose

HO

OH

Glucgeno sintasa
Las unidades glicosilo activadas de la
UDP-glucosa son transferidas a los
extremos no reductores del glucgeno.
Se forma un enlace
-1,4-glicosdico.
Esta reaccin est catalizada por la
glucgeno sintasa. Enzima
regulador clave en la sntesis del
glucgeno
UDP es regenerado a UTP de
nuevo por la
nuclesido difosfoquinasa a partir
de ATP
UDP + ATP

UTP + ADP

Regulacin de Glucgeno sintasa

La actividad de la glucgeno sintasa se encuentra regulada por fosforilacin:


Puede ser fosforilada en varios puntos por la accin de la Protein Quinasa A
(PKA) y otras kinasas.
La fosforilacin produce una alteracin de cargas en la protena y
produce su inactivacin: convierte la forma activa a de la sintasa en una
forma b totalmente inactiva.
La forma b fosforilada requiere un elevado nivel del activador alostrico glucosa 6fosfato para activarse, mientras que la forma a es activa est o no est presente
glucosa 6-fosfato.

Glucgeno sintasa solamente puede aadir residuos glucosilo si la cadena de


polsacrido contiene ms de cuatro residuos. Necesita la accin previa de un
iniciador o cebador, funcin desempeada por la glucogenina.

Enzima ramificante
Glucgeno sintasa solamente cataliza la formacin de enlaces -1,4-glucosdicos.
Es necesario otro enzima para formar enlaces -1,6 para hacer del glucgeno un
polmero ramificado.
La ramificacin tiene lugar despus de que un cierto nmero de unidades
glicosilo se hayan unido mediante enlaces -1,4 por la glucgeno sintasa. Las
ramas se forman por ruptura de un enlace -1,4 y formacin de un enlace -1,6.
El enzima que realiza esta transformacin es el enzima ramificante:

Enzima ramificante

branching

enzyme

transfiere bloques de 7 residuos de glucosa hacia un lugar ms interior.


altamente especfico: el bloque de 7 glucosas que transfiere debe incluir el
extremo no reductor y proceder de una cadena de al menos 11 residuos.
el nuevo punto de ramificacin que se genera debe distar de otro preexistente al

La ramificacin es importante porque


incrementa la solubilidad del glucgeno,
genera un gran nmero de residuos terminales no reductores (lugares de
accin de glucgeno fosforilasa y sintasa): incrementa la velocidad de
sntesis y degradacin del glucgeno

Degradacin de glucgeno
Glucgenolisis: degradacin del glucgeno
.
La ruptura del glucgeno da lugar a glucosa 1-fosfato que puede ser convertida
a glucosa 6-fosfato que puede seguir diferentes caminos metablicos

Glucgeno

Requiere cuatro enzimas:

uno para ruptura terminal del


glucgeno: glucgeno fosforilasa
dos para remodelar y hacer apto el
Glucosa 1-fosfato
glucgeno para su posterior
degradacin: transferasa y -1,6glucosidasa (enzima ramificante)
Glucosa 6-fosfato
uno para transformar el producto

de ruptura del glucgeno en forma


apropiada para su metabolismo
posterior: fosfoglucomutasa
Piruvato Glucosa Ribosa

(sangre)

NADPH

Glucgeno fosforilasa
Glucgeno fosforilasa: enzima clave en la ruptura del glucgeno
Cataliza reaccin de fosforolisis: escisin de una molcula de glucosa del
extremo del glucgeno mediante la adicin de ortofosfato, para producir glucosa
1-fosfato.
Este enzima cataliza la
eliminacin secuencial de
residuos glicosdicos desde los
extremos no reductores de la
molcula de glucgeno
El enlace glicosdico entre el
C1 del residuo terminal y el C4
del residuo adyacente se rompe
por el ortofosfofato,
manteniendose la configuracin
en del C1

Glucgeno fosforilasa

La reaccin que cataliza la fosforilasa es fcilmente reversible in vitro:


el enlace glicosdico se sustituye por un enlace fosforilester que tiene
potencial de transferencia casi idnticos.
Sin embargo la reaccin transcurre in vivo en el sentido de la
degradacin de la glucosa porque la proporcin [Pi]/[Glucosa 1-fosfato] es
generamente superior a 100, favorecindose el sentido de la fosforolisis.
La fosforolisis del glucgeno tiene una serie de ventajas:
proceso energticamente ventajoso: se libera un azucar que ya esta
fosforilado. Una hidrlisis liberaria glucosa, que tendria que ser
fosforilada a expensas de un ATP para poder entrar en la via glicolitica.
la glucosa 1-fosfato que se libera no puede difundir fuera de la clula
ya que se encuentra cargada negativamente en condiciones fisiolgicas.

Regulacin de Glucgeno fosforilasa


El enzima que realiza la fosforilacin de glucgeno fosforilasa es la fosforilasa
quinasa:
protena muy grande (1200 Kd) Estructura ()4.
actividad catlitica: subunidad
resto de subunidades: funcin reguladora
Sometida a doble control:
regulada por fosforilacin:
la fosforilacon de la
subunidad , aumenta su
actividad. Protein quinasa A
(PKA) es la quinasa que
realiza esta fosforilacin. A
su vez PKA es activada por
AMP cclico
activada por Ca2+ : la
subunidad es calmodulina,
una proteina sensora de Ca2+
Fosforilasa quinasa alcanza su mxima actividad cuando se dan tanto la
fosforilacin como unin de Ca2+

Regulacin de Glucgeno fosforilasa


Protein Quinasa A es a su vez activada por la
elevacin de los niveles de AMP cclico,
producidos por:
adrenalina (epinefrina) en msculo:
ejercicio
glucagn.en hgado: ayuno
Al unirse unen a receptores especficos de
membrana, desencadenan la cascada del AMP
cclico, que amplifica los efectos de las
hormonas.
En hgado adems de esta cascada, adrenalina
se une a un segundo receptor especfico
activando una segunda cascada de sealizacin
(cascada del fosfoinostido) que induce la
elevacin de los niveles de Ca2+: glucagn y
adrenalina dan lugar a la mxima movilizacin del
glucgeno heptico.
Existe otra cascada de sealizacin que
defosforila a fosforilasa quinasa y glucgeno
fosforilasa (mediante el enzima protein fosfatasa
1, (PP1)) y activa la sntesis de glucgeno. Se
evita as su desperdicio cuando las necesidades
energticas se cubren

Enzima desramificante
Glucgeno fosforilasa solo es capaz de
liberar glucosas 6-fosfato hasta llegar a
cuatro residuos de un punto de
ramificacin, no es capaz adems de
romper los enlaces -1,6.
A este nivel interviene el enzima
desramificante, que posee dos actividades
enzimticas:
Transferasa: traslada un bloque de
tres residuos glicosilo desde una rama
externa a otra
-1,6-glucosidasa: libera el residuo
de glucosa restante hidrolizando el
enlace -1,6, liberando una glucosa
libre, que posteriormente sera
fosforilada por glucosa hexoquinasa
(glicolisis)

Fosfoglucomutasa
Glucosa 1-fosfato formada por accin de la glucgeno fosforilasa debe ser
convertida a glucosa 6-fosfato para poder ser metabolizada.
Este desplazamiento del grupo
fosforilo esta catalizado por la
fosfoglucomutasa

En su mecanismo
cataltico interviene
un residuo fosforilado
de serina de su centro
activo, que acta
como dador y aceptor
de grupo fosforilo

Regulacin recproca de la sntesis y


degradacin del glucgeno
Sntesis y degradacin de glucgeno son regulados
recprocamente por la cascada de AMP cclico a travs de la
protein quinasa A (PKA):
Activa a la fosforilasa quinasa
Inactiva a glucgeno sintasa.

Existe tambin un sistema de reversin de estas actividades enzimticas de


forma que se detiene la degradacin del glucgeno y se estimula su sntesis.

Regulacin recproca de la sntesis y


degradacin del glucgeno
Los cambios en la actividad enzimtica producidos por las
protein quinasas pueden invertirse por las Protein Fosfatasas,
que catalizan la hidrlisis de los residuos fosforilados de
serina y treonina de las protenas.

Protein fosfatasa 1 (PP1):

Defosforila a:
fosforilasa quinasa y glucgeno fosforilasa a desactivandolas:
disminuye la velocidad de degradacin de glucgeno
glucgeno sintasa b, convirtiendola en forma a, mucho ms activa:
acelera la sntesis de glucgeno.
constituida por tres componentes:
subunidad cataltica PP1 (37 Kd)

subunidad R (123 Kd), con alta afinidad por glucgeno. Hace que el
G1
enzima solo sea activo cuando se asocia a molculas de glucgeno.
subunidad inhibidora 1, cuando est fosforilada inhibe a PP1
La actividad fosfatasa de PP1 es regulada a su vez por fosforilacin

Regulacin recproca de la sntesis y


degradacin del glucgeno

Regulacin del metabolismo del glucgeno heptico por glucosa


Despus de una comida rica en carbohidratos:
glucosa en sangre

sntesis de glucgeno en el hgado

Aunque la insulina es la primera seal para la sntesis de glucgeno en el higado,


funcionan tambin otros mecanismos no hormonales.
Una seal es la concentracin de glucosa en sangre, que se mantiene
normalmente entre 80-120 mg/100 ml (4,4-6,7 mM). El hgado detecta la
concentracin de glucosa sangunea y, en consecuencia, consume o libera este
azcar

Cuando se administra glucosa, despus de un


perodo de latencia:
Disminuye la cantidad de fosforilasa a
heptica
Aumenta el total de glucgeno sintasa a
heptica

Regulacin del metabolismo del glucgeno heptico por glucosa

Glucosa se une a fosforilasa a del hgado , desplazando el equilibrio desde la forma activa
R a la conformacin T inactiva. En esta conformacin T el grupo fosforilo del enzima es ms
accesible a PP1 de tal manera que puede ser hidrolizado para pasar a ser fosforilasa b
(inactiva)

Glucosa tambin produce la


activacin de glucgeno sintasa: la
conversin a fosforilasa b produce la
liberacin de PP1 (solo puede unirse
a fosforilasa a), que queda disponible
para defosforilar a glucgeno sintasa
b, activandola a su forma a.

Inicialmente, hay unas 10 molculas de fosforilasa a por cada molcula de fosfatasa. Esta
proporcin asegura que la actividad de la glucgeno sintasa empiece a aumentar slo
despus de que la mayor parte de la fosforilasa a se haya convertido a la forma b