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NATIONALE
VETERINAIRE
T O U L O U S E
Proprits
pharmacodynamiques des AINS
Inflammation Anti-inflammatoire
Fivre
Antipyrtique
Douleur
Antalgique/Analgsique
Autres proprits
Inflammation chirurgicale
Inflammations osto-articulaires
(associes larthrose)
Inflammations osto-articulaires
(associes larthrose)
Les AINS n'agissent pas sur l'volution de l'arthrose, mais sur ses
symptmes.
Chez lhomme le traitement de premire intention de larthrose est
le paractamol afin dviter les effets secondaires des AINS
Phospholipides
Phospholipase A2
Ac. Arachidonique
Cyclo-oxygenases
vasodilatation
douleur
fivre
Corticodes
Lipoxygnase
Ecosanodes
Prostaglandines
PGE2
Thromboxane
Agrgation plaquettaire
vasoconstriction
Leucotrines
Tepoxaline
Prostacycline
vasodilatation
anti-thrombogne
Dcouverte de la
cyclooxygenase-2
Deux formes (isoformes) de cyclooxygenase
- constitutive,
(house-keeping) (COX-1)
- inductible, pro-inflammatoire (COX-2)
Needleman, 1990
COX2
Physiologique : induction de l'ovulation et de la parturition
SNC, douleur
ncrose
lsion crbrale
croissance de tumeurs intestinales
apoptose
Inflammation : induction
Les cyclo-oxygnases
Stimulus physiologique
Stimulus inflammatoire
macrophage / autres cellules
COX1 constitutive
PGI2
PGE2
TXA2
Plaquettes endothlium
Rein
estomac
Fonctions physiologiques
Effets secondaires des AINS
COX2 inductible
Protase PG
autres
mdiateurs
Inflammation
Effets thrapeutiques des AINS
In Vivo
Prcliniques
Espces exprimentales
Espces de destination
Cliniques
Emax
COX2
COX1
IC50Cox 1
Ratio
10
IC50Cox 2
0.3
EC50, COX-2
3
EC50, COX-1
(g/mL)
Enzyme pure
Test sur sang total
Cest le test in vitro ou ex vivo le plus pertinent
Cellules:
- macrophages
- plaquettes
- leucocytes
La slectivit des
AINS
On recherche des AINS ayant une plus
grande puissance pour inhiber COX-2 que
COX-1 cest--dire des AINS plus slectifs
pour COX-2 afin doptimiser le rapport
bnfice sur risque
Un enjeu thrapeutique et commercial
COX-2 prfrentiels
Carprofne
Mloxicam
Ac. Tolfnamique
Non slectifs
COX-2 slectifs
Firocoxib
Robnacoxib
Cimicoxib
Mavacoxib
Aspirine
Ibuprofne
phnylbutazone
Modles in
vivo
Modle d'inflammation:
cage tissulaire
Une balle de golf (creuse de practice) est place chirurgicalement sous la peau;
aprs quelques jours, un transsudat saccumule dans la cavit; en injectant dans la
balle un agent phlogogne comme la carragnine, on dclenche une inflammation et
la formation dun exsudat inflammatoire contenant des prostaglandines; les AINS
peuvent tre tests pour leur capacit bloquer cette synthse de prostaglandines
A.J. Higgins et al. Development of equine models of inflammation. Vet. Rec. 1987, suppl.120(22) 517-522
Modle de carpite
l'adjuvant de Freund
Carpitis
Longueur de la foule
Primtre du carpe
Temprature du carpe
Douleur la flexion
DOSE mg/kg
2
1
16
0.5
0
12
16
20
24 heures
Modle rversible
dinflammation podale au kaolin
Modles darthroses
(osteoarthritis : OA)
Lgre inflammation
Avantage
limites
Pertinence ?
Reproductibilit ?
Difficult mettre en vidence un effet thrapeutique
Les essais
cliniques
2.
3.
4.
5.
6.
Le cas de la glucosamine et de la
chondrotine sulfate: quelle preuve de
lefficacit?
Aigu : +++
Chronique:
Stimulation indirecte de la voie de la
lipoxygnase (exacerbation de troubles
respiratoires)
Absence d'effet sur la migration des
leucocytes
16
PBZ 4mg / kg
8
heures
0
12
16
20
24
Traitement de l'arthrose
Actions des
AINS
Anti-inflammatoire
Analgsique
Antipyrtique
Cardiovasculaire
Sang
Anti-endotoxine
Effets latraux
Proprits analgsiques
Lie laction
antiinflammatoire
(allodynie)
Action centrale
(profnes)
paractamol
COX-2 slectifs?
Indications analgsiques
Coliques
Iridocyclites
Douleurs dentaires
Fourbure
AINS et coliques
Flunixine
Finadyne MSD
Ne doit pas tre utilise car risque accru dendotoxinmie
Augmente le flux de L PS par augmentation de la permabilit intestinale!! Donc viter
Ktoprofne (2 mg/kg)
Ketofen (Merial)
Mtamizole (DCI) 25 mg/kg
(ou noramidopyrine(DCF) ou dipyrone)
Calmagine (Vetoquinol)
Novalgine (Intervet)
Estocelan (Boehringer) (en association avec la
butyl-scopolamine)
COX-2 slectifs: possible supriorit des COX-2 slectifs en cas de douleurs chroniques
(composante neurogne); sont en cours dvaluation
AINS et coliques
Les AINS COX-1 inhibiteurs (flunixine)
augmentent la permabilit intestinale
aux endotoxines ce qui peut tre
dangereux en cas de coliques; en
revanche pas deffet ngatif des COX-2
slectifs (voir les diapos sur les effets
secondaires des AINS)
Actions des
AINS
Anti-inflammatoire
Antalgique
Antipyrtique
Cardiovasculaire
Sang
Effets latraux
Hyperthermie
Hyperalgsie
Anorexie - adipsie
Faiblesse , malaise, anxit
Dcroissance de lactivit locomotrice
Disparition de lactivit de toilettage
Somnolence
Indications antipyrtiques
Supprime certains symptmes de la fivre
hyperthermie
anorexie
retour lactivit motrice
Avantages
bien-tre de lanimal
antibiothrapie par voie orale (mtaphylaxie)
AINS et maladies
respiratoires
Bonne action prventive
Action curative
Toux
Fivre
Tachypne
Meilleur score anatomopathologique (Poumon)
linjection de carprofne (1,4 mg/kg IV) immdiatement aprs lapparition des premiers signes
cliniques de BPM permet damliorer ltat clinique des veaux et de rduire ltendue des
lsions pulmonaires.
Proprits anti-pyrtiques:
Flunixine
Flunixine et mammite exprimentale (E. Coli)
Effets positifs : hyperthermie, comportements,
symptmes locaux
Sans effet : FR, FC, motricit RR, Production de
lait
Canal artriel
contraction in utero