DESARROLLO DE BIOFARMACOS

EN BIOSIDUS

Dra Angeles Heer

Jefa de Desarrollo de
Analtico y Galnico
a.heer@biosidus.com.ar

 Fundada en 1983 Biosidus SA es una compaa con sede en

Argentina, enfocada a nivel mundial, que comenz a operar ya
en 1980 como parte de una empresa farmacutica tradicional
local.
Biosidus estableci un equipo de I+D con los profesionales del
sector acadmico y durante la primera dcada de actividades,
trabaj en el desarrollo de sus recursos humanos y las
habilidades necesarias para entrar en el mercado de la
biotecnologa farmacutica. En 1990 se realiza el lanzamiento
del primer producto.
Biosidus se dedica a la investigacin, desarrollo, fabricacin y
comercializacin de productos biofarmacuticos, que incluyen
una cartera de ocho protenas recombinantes teraputicas de
alta calidad (2015).
Los productos de Biosidus son similares en estructura y
funcin a los productos biofarmacuticos Innovadores
-biosimilares- y se venden a travs de una red de 34 socios de
distribucin para operar en 52 pases de Amrica Latina, Asia,
Europa del Este, frica y Oriente Medio.
Los productos de Biosidus estn diseados para atender las
necesidades mdicas en el campo de la oncologa, neurologa,
hematologa, endocrinologa y el tratamiento de enfermedades

TECNOLOGAS PRODUCTIVAS

Desarrollo y produccin de biogenricos a travs de nuestras tecnolo

Fermentacin
bacteriana

Cultivo celular
masivo

Transformacin
de
cepas
bacterianas de Escherichia
coli
por
insercin
de
plsmidos que contienen la
secuencia
de
ADN
que
codifica para la protena
humana de inters.

Obtencin
de
protenas
humanas
recombinantes
a
partir de clulas de mamferos
(CHO)
modificadas
genticamente para producir la
protena humana de inters.

PRODUCTOS

Filgrastim: Neutromax, Biofigran,

Colstim, Granulostim

Interferon alfa 2b: Bioferon, Inter

2B,
Citopheron,
Zavinex,
Ganapar

Interferon alfa 2a:

Inmutag, Inferon

Somatropina:
Somatrop

Teriparatida: Osteofortil

Probiticos
Bioflora

Eritropoiytina:
Hemax,
Hypercrit, Zyrop, Epoyet, Potex

Interferon beta 1a: Blastoferon

Lenograstim:
Leumostin, Gran

Inter

2a,

HHT, Biotrofin,

Intestinal

es:

Lenobio,

MERCADO

Presencia comercial en 30 pases de Amrica Latina, Asia,

Europa, frica y Medio Oriente, y estn desarrollando 29
nuevos mercados.

Exportaciones: > 75% de la produccin total

La mayora de los productos son promovidos bajo las marcas

comerciales de Biosidus.

PLANTAS DE FABRICACIN
Cuenta con dos plantas farmacuticas, una dedicada a la produccin de
ingredientes activos biofarmacuticos y la otra a la fabricacin de las formas
de dosificacin biofarmacuticas finales (Producto Terminado), que est siendo
reformada para aumentar la capacidad productiva.

Planta Almagro (6,200 m2):

R&D
Produccin de API.

Planta Bernal (4,500 m2):

Manufactura
de
Producto
Terminado: llenado en esterilidad,
liofilizacin, sellado hermtico,
inspeccin y envasado.

RECURSOS HUMANOS
Es un equipo de 405 empleados, de los cuales 180 son profesionales y
tcnicos.
El equipo de Investigacin y Desarrollo est formado por 30 cientficos.

42 % Personal Tcnico

Hasta el
producto

Desde el gen

Etapas de desarrollo
Manufactura API
Manufactura PT
Calidad/ Validaciones
Estudios no clnicos y
clnicos
Asuntos Regulatorios
Marketing
Frmaco Vigilancia

ELECCIN DEL PRODUCTO

Qu producto?
Biosimilar o nuevo producto?

Dnde lo voy a
vender? Qu
regulacin tienen?

Estudios de
mercado
Patentes por pases
Factibilidad tcnica

Est patentado?
Dnde? Hasta
cuando?

En qu sistema lo
produzco? Costos?
Inversiones?

BIOLGICOS

Aumento de la complejidad

BIOLGICOS

El origen de la complejidad se da a distintos niveles:

+
PTM (modificaciones post
traduccionales)
Glicosilaciones.
Oxidaciones.
Deamidaciones.

DESARROLLO DE BIOSIMILARES

Identical

Similar

Biosimilars are similar, not

identical

Ms similares, menos ensayos clnicos

COMPARABILIDAD ANALITICA
COMPARABILIDAD CLINICA (EFICACIA y SEGURIDAD)

EJERCICIO DE COMPARABILIDAD

Cun similar es nuestro producto

al innovador?: ejercicio de
comparabilidad para demostrar
que son similares en trminos de
calidad, seguridad y eficacia
(biosimilaridad).

Caracterizacin exhaustiva tanto de las propiedades fisicoqumicas

como de las biolgicas (comprensin del origen de la variabilidad).
Identificacin de Atributos crticos de calidad (CQA)

CARACTERIZACIN Y COMPARABILIDAD
Protein Structure
Primary Sequence Confirmation
Disulfide Bonding Pattern
Secondary, Tertiary and Quaternary Structures
Molecular Weight Analyses
Glycan Attachment Sites

Drug-related Substances and/or Impurities

Electrophoretic Purity
(reducing and non-reducing denaturing conditions)
Chromatographic Purity (various stationary phases)
Soluble Oligomer and Aggregate content
Particle Content

Process-related Substances and/or Impurities

Host Cell Impurities
Host Cell DNA
Process related Impurities (e.g., Protein A, metals, solvents)
Process Extractables, Leachables

Post-Translational Modifications
Idividual Monosaccharide Content (e,g., NANA, NGNA, fucose, phosphorylated mannose)
Oligosaccharide Profiling, Site Specific Glycoform Analysis
Amino Acid Modifications (e.g., deamidation, oxidation)
Degree of Proteolytic Fragmentation

Function / Potency

Bioassays

Stability
Biologic and impurity attributes under proposed storage conditions Biologic and impurity attributes under proposed storage
conditionsi
Thermal-, pH-, Photo-Stability under controlled stress conditions Thermal-, pH-, Photo-Stability under controlled stress conditions
and Impurity attributes under proposed storage conditions Thermal-, pH-, Photo-Stability under
controlled stress conditions

General Methods
Appearance, Concentration, pH, Endotoxin, Sterilityppearance, Concentration, pH, Endotoxin, Sterility

DESARROLLO DE UN BIOSIMILAR

Primeros pasos del desarrollo

Bsqueda bibliogrfica del producto: papers,
compendios, farmacopeas, etc
Comprar innovador y caracterizarlo
Definir QPTP (Quality product target profile)

ESTRUCTURA DE DESARROLLO
Desarrollo del
clon productor

Bancos
de trabajo

Controles
analticos

Upstream

Controles de
proceso

Controles analticos

Estabilidades

Downstream
API/IFA
Producto
terminado

BIOLOGIA MOLECULAR Y DESARROLLO PRIMARIO DE CULTIVOS

Clulas
mamferos

BIOLOGIA MOLECULAR

Bacterias

Optimizacin de las
condiciones de
cultivo

Research Seed
Bank
Master Cell
Bank
Working Cell
Bank

ESTRUCTURA DE DESARROLLO
Desarrollo del
clon productor
Upstream

Bancos
de trabajo

Controles
analticos

Controles de
proceso

Controles analticos

Downstream
API/IFA
Producto
terminado

Estabilidades

DESARROLLO UPSTREAM
Desde el
banco

Al fermentador/reactor

Seleccin de
medio/Feed
Tiempos, condiciones,
temperatura

Controles de
proceso

UPSTREAM DE LOTES PILOTO

TRASPASO A PRODUCCION

ESTRUCTURA DE DESARROLLO
Desarrollo del
clon productor

Bancos
de trabajo

Controles
analticos

Upstream
Controles de
proceso

Downstream
API/IFA
Producto
terminado

Controles analticos

Estabilidades

DESARROLLO DOWNSTREAM

Cromatografia
TFF
Filtracin

Controles de
proceso

DESARROLLO DOWNSTREAM
DOWNSTREAM DE LOTES PILOTO DE API
TRASPASO A PRODUCCION

ESTRUCTURA DE DESARROLLO
Desarrollo del
clon productor

Bancos
de trabajo

Controles
analticos

Upstream
Controles de
proceso

Downstream
API/IFA
Producto
terminado

Controles analticos

Estabilidades

DESARROLLO ANALITICO Y GALENICO

Ensayos de control de calidad del API y del PT
Plan de estabilidad del API y del PT
Ejercicio de comparabilidad

TECNICAS ANALITICAS
Cromatogrficas

Inmunoqumicas

Electroforticas

Estructurales

Actividad
Biolgica

MEJORAS GALNICAS
Nuevas formulaciones: eliminar albmina
Envases primarios para autoaplicacin: PFS
Devices:
autoinyectores
Lapiceras con dosis
mltiple/variable

Algunos ejemplos

TERIPARATIDA

poliHi
s

Trx
17.1 KDa

Sitio EK:
(Asp)4Lys

Osteofortil
PTH 1-34

(Teriparatida)

4.1 KDa

TERIPARATIDA

66K
45
K

Trx-PTH

24
K
18.4
K
14.2
K
Pre-

Microscopa electrnica de
bacterias

Post- Induccin

Anlisis de la ruptura de bacterias

productoras de Osteofortil
(Teriparatida)

TERIPARATIDA

66K
45K
24K

Trx-poliHis-PTH
18.4K

Trx-poliHis

14.2K

PTH

ERITROPOYETINA
Principal reguladora de la eritropoyesis. Aumenta los niveles
de glbulos rojos
Usos
Usado como producto teraputico en anemias especficas:
Anemia asociada a Insuficiencia Renal Crnica: En Argentina
hay alrededor de 25.000 personas en dilisis por
insuficiencia renal crnica (IRC).
Anemias asociadas a cncer
Pacientes con HIV
Doping

ERITROPOYETINA

ERITROPOYETINA
Electroforesis
capilar

BRP
303

40

Eprex

BS EPO/Eprex

BRP

%isoforma

30

20

10

0
1

Isoforma

ERITROPOYETINA COMERCIALES

HORMONA DE CRECIMIENTO

GRACIAS!!!

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