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ESTEROIDALES
Antecedentes Histricos
s.XVIII E. Stone
corteza del sauce
curacin de fiebres
1829
se aisla la salacina
glucsido
activo
1875
se sintetisa salicilato Na
uso fiebre reumtica
uricosurico
1897 Hoffman
acido acetilsaliclico
Aspirina 1899
Antecedentes Histricos
1971 Vane
Mecanismo de accin
1991
GENERALIDADES
Eicosanoides: productos de la
oxigenacin de dihomogamma AL,
AA y A eicosapentaenoico
Prostaglandinas, prostaciclinas,
tromboxanos, leucotrienos y
lipoxinas
Inflamacin
GENERALIDADES
Esenciales para el hombre:
Serie omega 6: cido linoleco (18:2 n-6)
Serie omega 3: cido alfa linoleco (18:3 n-3)
BIOSINTESIS
Fosfolipasa C: hidroliza la cabeza
polar: DAG
Protein-quinasa C
PLC
PI
AA
VIA CICLOOXIGENASA
Productos: prostaglandinas (PG),
tromboxanos (TX) y prostaciclinas (PGI)
Primer paso: catalizado por las sintasas de
endoperxidos
PGHS1 y PGHS2
VIA CICLOOXIGENASA
Prostaglandinas: cido prostanoico, cido
graso de 20 carbonos con 5 anillos
Efectos:
mas potentes sobre otros mediadores
causan dolor
efectos acumulativos dependientes de la
concentracin y tiempo
VIA CICLOOXIGENASA
Efectos de las PG`s:
PGE2: estimula resorcin sea (AR)
PGE1: pueden estimular produccin sea
IL-1 y TNF: estimulan su produccin
PGD2: median liberacin de histamina
(mastoc)
PGJ2: activ macrfagos, prod NO, apoptosis
VIA CICLOOXIGENASA
Prostaciclinas: El precursor es la PGH2
Utiliza las sintasas de PCs que se
encuentran en las clulas endoteliales y
msculo liso vascular
Produccin de PGI se estimula por:
trombina, contacto con leucocitos activados
VIA CICLOOXIGENASA
Efectos de la PGI:
Potente vasodilatador
Inhibidor de la agregacin plaquetaria
Tiene efecto contrarios a los TXs: es
importante un balance entre PGI y TX en la
inflamacin
VIA CICLOOXIGENASA
Tromboxanos: precursor es la PGH2
Utiliza las sintasas de TXs que son
activadas por las plaquetas
TXA2: estimula la activacin plaquetaria,
contribuye a la agregacin, contrae el
msculo liso bronquiolar y arteriolar
VIA LIPOXIGENASA
Inserta un tomo de O2 en la estructura
molecular del AA
Producto: leucotrienos
Existen tres lipoxigenasas: 5, 12 y 15
Reduccin por peroxidasas: HETE
PLT: 12 HETE y PMN: 5 HETE
VIA LIPOXIGENASA
Clula activada
traslocacin de 5-lipoxigenasa del
citosol a la membrana celular
activacin x FLAP
primer metabolito : inestable
HPETE
VIA LIPOXIGENASA
PMN y
macrfagos
LTC4: Eosinfilos,
mastocitos, clulas
endoteliales y
macrfagos
VIA LIPOXIGENASA
Productos:
Mayores mediadores inflamatorios: enfermedad
inflamatoria intestinal, asma, artritis reumatoide
5-HETE y 5-HPETE: estimulan generacin de
superxido en PMN
LTB4: aumenta adhesin de leucocitos a clulas
endoteliales, lo cual es estimulado por TNF-alfa
VIA LIPOXIGENASA
Productos:
Factor quimiotctico para PMN
Es responsable de los signos locales de la
inflamacin
Estimula en clulas T: INF alfa e IL-12 y en los
monocitos IL-1
AINEs
Mecanismo accin
Menbrana fosfolipidos
fosfolipasa A2
Acido Araquidnico
Lipooxigenasa
Ciclooxigenasa AINEs
(COX)
COX -1
estmago, intestino
rin, plaquetas
CONSTITUTIVA
COX-2
cel.inflamacin
(diferentes rganos: rin,
cerebro, hueso)
INDUCIBLE/CONSTITUTIVA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Citoprotector gstrico
Renal
Hemostasia
Ovario - reproduccin
Dolor
Inflamacin
AINEs
EFECTOS FARMACOLOGICOS
nalgsico
ntiinflamatorio
ntipirtico
ntiplaquetario
AINEs
ntipirtico
Participacin de COX2
Interleukinas y otras citocinas (+) PG
en endotelio cerebral neuronas rea
preptica
ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS
La produccin de calor (aumento del metabolismo
celular, actividad muscular, escalofros
involuntarios) y la conservacin de calor
(vasoconstriccin, conducta en la que se prefiere
el calor) mantienen un equilibrio con las prdidas
de calor (prdidas obligadas: evaporacin,
radiacin, conveccin, conduccin; vasodilatacin,
sudoracin y conducta en la que se prefiere el
fro).
AINEs
FARMACOCINETICA
Absorcin
Metabolismo 1er paso
Unin albmina
Volumen distribucin
Eliminacin
casi completa
escaso o nulo
alta (90%)
pequeo
renal
AINEs
Clasificaciones necesarias de manejar
Estructura qumica
Efecto farmacolgico
Selectividad frente a COX1 y COX2
Vida Media
CLASIFICACION por
ESTRUCTURA QUIMICA
SALICILICOS
Ac.acetilsaliclico
PIRAZOLONICOS
Fenilbutazona
Propifenazona
Dipirona/metamizol ()
CLASIFICACION por
ESTRUCTURA QUIMICA
ANILINICOS
Paracetamol
FENNAMATOS
Ac. Mefenmico
Ac.Meclofenmico
Clonixinato lisina ()
CLASIFICACION por
ESTRUCTURA QUIMICA
FENILPROPIONICOS
Ibuprofeno
Ketoprofeno
()
Flurbiprofeno
Naproxeno
AC.ACETICOS
Indometacina Diclofenaco
()
Ketorolaco ()
CLASIFICACION por
ESTRUCTURA QUIMICA
ENOLICOS
Piroxicam
Tenoxicam ()
Meloxicam ()
NO ACIDICOS
Nimesulida
Nabumetona
CLASIFICACION SEGUN
INHIBICION DE COX
selectiva COX1
no selectiva COX
selectiva COX2
inhibidores
especificos COX2
celecoxib, rofecoxib
horas
(11)
(14)
(14)
(17)
(26)
(57)
(60)
Fenilbutazona (68)
AINEs
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
Efectos Gastrointestinales
Efectos Renales
Efectos Hipertensivos
Efectos Hematolgicos
Efectos Ginecolgicos
AINEs
(1)
Efectos Gastrointestinales
Mucusbicarbonatomicrocirculacin
COX2 funcin en etapa reparacin
impacto clnico?
AINEs
Mortal
Grave
Moderad
a
Leve
respiratoria y
renal
Coma,
hipoprotrombinemi
a
Fiebre, acidosis
metablica,
deshidratacin
Hiperventilacin, tinitus
50
20
10
0
Antiinflamatori
o
Uricosrico
Analgsico
Antipiretico
Antiplaquetario
Gastropata, alergias
AINEs
(2)
Efectos Renales
Arteriolas intrarenal
Arteriola Aferente
Arteriola Eferente
Ovillo glomerular
Mesangio glomerular
Aparato yuxtaglomerular
Vasodilatacin
Vasodilatacin
Vasodilatacin
Vasodilatacin
Aumento de la TFG
Liberacin de renina
PGE2
Arteriola Aferente
Mesangio glomerular
Asa Ascedente de henle
Tubulo colector, intertisio
Vasodilatacin
Aumento TFG
Inhibicin e sodio ATPasa
Inhibicin ADH
PGG2
PGH2
Troboxano
Mesangio Glomerular
Arteriolas intrarenales
Vasoconstriccin
Vasoconstriccin
AINEs
(2)
Efectos Renales
con sntesis
prostaglandinas (Cox1-Cox2) que participan en:
filtracin glomerular (Cox2?)
flujo renal
excrecin sodio agua
de
FACTORES DE RIESGOS
ESTUDIO
CONDICION
FISIOPATOLOGIA
Reduccin de volumen
Falla cardiaca
Calcineurinicos
Vasoconstriccin de la arteriola
aferente
Quintero Nefron1986;42:298
Delong Am J Respir Cell 1999;20:493
Masferrer J Clin Invest 1990;86:1375
Cirrosis
Sepsis
Anestesia General
Perdidas gastrointestinales
Disminucin de la resistencia
vascular perifrica y
disminucin del flujo
plasmtico renal
Diabetes Tipo 2
Hipertensin arterial
Estenosis de Arterias R
Incremento de Expresin de
COX2
Aumento en el Tono presor
Pacientes ancianos
Se presenta luego de meses o aos de consumo
Otras manifestaciones de alergia son raros
De aparicin insidiosa y con proteinuria en rango
nefrtico
Diagnostico por biopsia
Brezin New Ing J Med 1979;310:1271
Finkelstein Am J Med 1982;72:81
AINEs
Efectos Hipertensivos
PG: rol en tono vascular y excrecin de sodio
Interaccin con frmacos
antihipertensivos
(3)
(4)
Efectos Hematolgicos
Alt. Agregacin plaquetaria (PlaquetasCOX1)
Anemia Aplstica
Neutropenia
trombocitopenia
AINEs
(5)
Efectos Ginecolgicos
Ovulacin e implantacin (COX2)
Sangrados
Retardo/prolongacin parto
AINEs
(6)
Otros
Reacciones Pseudoalrgicas
Broncoespasmo
Hepatotoxicidad
AINEs
CRITERIOS DE ELECCION
Efecto buscado:
analgsico, antipirtico, antiinflamatorio
antiagregante plaquetario
DOLOR
(1)
CARDIOVASCULARES
contraccin arteriolar y venosa
contractilidad y frecuencia cardiaca
consumo O2
(2)
RESPIRATORIOS
Alteracin mcanica respiratoria
DOLOR
(3)
HIDROELECTROLITICOS
retencin de liquidos y Na+
Excrecin de K+ Mg++
(4)
GASTROINTESTINALES
motilidad intestinal
Irrigacin visceral
DOLOR
(5)
METABOLICOS
consumo glucosa
gasto reservas energticas
balance nitrogenado (-)
(6)
EMOCIONALES
miedo
Ansiedad
insomnio
AINEs
Que parmetros tenemos que
considerar para obtener una
BUENA analgesia?
AINEs
AINEs
Que rol tendran estos frmacos en la
angiognesis y tumorognesis?
Cox 2 se expresa en numerosos tipos de
tumores
( colon, vejiga, pncreas, prostata, mama...)
Estudios epidemilgicos evidencian que uso
ASA se asocia a un menor riesgo de cncer de
colon
ASPIRINA
ASPIRINA
USOS CLINICOS
Analgsico, antiinflamatorio y
antipirtico
Reduce ataques transitorios de
isquemia y trombosis coronarias
ASPIRINA
DOSIFICACION
Dosis analgsica o antipirtica: 500
-600mg cada 4 horas
Nios: 50-75mg/kg/da
Dosis antiinflamatoria: 3.2 a 4 gr da
ASPIRINA
Efectos adversos
TGI: irritacin directa, absorcin en el
estmago de salicilato no ionizado o
inhibicin de PG protectoras
Salicilismo: vmitos, tinnitus,
hipoacusia y vrtigo
dosis altas
ASPIRINA
Efectos adversos
Dosis txicas bajas: alcalosis respiratoria
por hiperventilacin
Dosis txicas moderadas: acidosis
metablica, deshidratacin
Dosis txicas graves: cardiotoxicidad
Dosis txicas mortal: insuficiencia renal y
respiratoria
ASPIRINA
Contraindicacin
Hemoflicos
Embarazo
SALICILATOS NO ACETILADOS
Son eficaces como
antiinflamatorios
Menos eficiencia analgsica
Usos: asma, hemorragias y
disfuncin renal
Dosis: igual a la aspirina
CELECOXIB
Inhibidor altamente selectivo de COX-2
VM: 11 horas
Alta unin a protenas plasmticas
Metabolismo heptico
Dosis 100-200mg 2 veces al da
En osteoartritis: = AINES
DICLOFENACO
Inhibidor no selectivo
Disminuye la biodisponibilidad del AA
Buena absorcin VO
Efectos adversos: malestar gastrointestinal,
hemorragia gastrointestinal y lceras
ETODOLAC
Derivado racmico del cido actico
VM: 6.5 horas
Ligeramente mas selectivo en COX-2 (10:1)
Buena absorcin VO
Alta unin a protenas plasmticas
Dosis: 400-600mg/da
FENOPROFENO
Derivado del cido propinico
Efectos adversos: Nefritis intersticial,
nauseas, dispepsias, edema perifrico,
exantema, prurito, efectos CV y de SNC
FLURBIPROFENO
Inhibidor no selectivo
Afecta sntesis de NO y TNF
Eficacia = ASA y otros AINES
Efectos adversos = otros AINES
INDOMETACINA
Potente inhibidor COX no selectivo
Inhibe fosfolipasa A y C, reduce la migracin
de PMN y proliferacin de clulas T y B
Usos: gota y espondilitis anquilosante
Igual efectivo que otros AINES potentes y
menos txicos
Efectos adversos: dolor abdominal, diarrea,
hemorragia GI y pancreatitis
KETOPROFENO
Inhibidor no selectivo COX y lipoxigenasas:
no representa superioridad analgsica
Dosis: 100 - 300mg da
Usos: AR, osteoartritis, gota, dismenorrea
KETOROLACO
Uso como analgsico
Reemplazo de morfina
Toxicidad renal y lcera pptica: En uso de
ms de 5 das
Retiro mercado
Otros
Meloxicam: absorcin lenta
Nabumetona: mas costoso, menos
efectos GI ( dosis < 1000mg/da)
Oxaprozina: VM prolongada ( 50-60
horas)
Piroxicam: t1/2 prolongada, inhibidor COX
no selectivo, PMN y radicales de O2
Otros
Rofecoxib, celecoxib: COX 2 muy selectivo.
Uso
principal en osteoartritis.