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Epidemiologia
Principal causa de morte entre 45-60 anos
Incidncia no Brasil em 2003 (INCA)
126.290 mortes
402.190 casos novos
Cncer
DOENA GENTICA
Padro Familiar - 5%
Cncer
Fatores genticos
Fatores epigenticos
Fatores ambientais
Fatores ambientais
fumo = 50 carcingenos
CA tireide & acidente
radioativo em Chernobyl
CA clon/reto & gordura
saturada e carne vermelha
Frutas/vegetais = agentes
protetores
CA mama & estrgenos
exgenos ou endgenos
Causas do cncer
MUTAO
Proliferao
Desenvolvimento
Regulao
Oncogenes
Reparo
do DNA
Supressores
de Tumores
Perda ou mutao
em gene de supresso
tumoral
Proto-Oncogenes
Crescimento e
proliferao celular
Transformao
Maligna
FATOR DE
CRESCIMENTO
RECEPTOR
PROTENAS
NUCLEARES
PROTENA
(myc)
CITOPLASMTICA
DE TRANSDUO DE SINAIS
(ras, abl, src)
GENES DE
FATOR DE
CRESCIMENTO
Oncogenes
Proto-oncogenes que sofreram mutao
A maioria deles atua como mutao dominantes de
ganho de funo
Causa alterao do ciclo celular
No ocorrem na linhagem germinativa
Apenas uma cpia do oncogene mutado necessria
para contribuir no sistema de progresso tumoral.
Oncogenes Nucleares
Translocao
Insero retroviral
Ampliao do gene
Resultado
Mutao reguladora
Fatores de crescimento
Aumento da expresso
ou secreo
Mutao estrutural
Receptores de fator de
crescimento,
protenas de
transduo de sinal
Autonomia de expresso
Translocao, insero
retroviral,
amplificao do gene
Oncogenes nucleares
Expresso excessiva
Localizao
Cncer hereditrio
Cncer espordico
13q14
Retinoblastoma
APC
5q21
NF1
17q11
Neurofibromatose tipo I
NF2
22q12
Neurofibromatose tipo II
Meningioma, schwanoma
p53
17p13
S. Li-Fraumeni
VHL
3p25
D. Von-Hippel Lindau
cncer renal
WT1
11p13
Tumor de Wilms
Tumor de Wilms
p16 ou MTS1
9p21
Melanoma familiar
RB1
Melanoma familiar
mutaes de perda de funo no gene supressor
de tumor p16
mutaes de ganho de funo no alvo de p16
proto-oncogene cdk4
perda do controle do ciclo celular (via Rb).
17q21
BRCA2
13q12
PTEN ou
MMAC1
10q23
AT
11q22
Ataxia - telangiectasia
Metilao e cncer
Genes supressores de tumores silenciados pela
hipermetilao da regio promotora
Oncogenes ativados pela hipometilao
Instabilidade cromossmica devido a hipometilao
de regies no promotoras como DNA centromrico
Ativao da transcrio de genes associados por
hipometilao de determinados loci
Gentica do Cncer
X
-
Gentica do Cncer
Gentica do Cncer
Gentica do Cncer
Vrus de tumores animais 3 classes
Vrus de DNA
Causam lise celular
Implanta sinais de ativao de transcrio ou replicao
Desencadeiam proliferao celular
Retrovrus
Vrus de RNA
Usam transcriptase viral
Normalmente no matam a clula (exceo: HIV)
3 genes: gag, pol e env
Retrovrus de Transformao Aguda
Partculas retrovirais
Transformadores eficientes
Tem gene adicional: oncogene
Precisa de um vrus normal junto
Gentica do Cncer
Retrovrus
Gentica do Cncer
Gentica do Cncer
18.3. ONCOGENES
18
Gentica do Cncer
Proto-oncogenes so verses no mutantes dos oncogenes
Gentica do Cncer
Ativao de proto-oncogenes e amplificao
(aumento do nmero de cpias)
Double minutes
HSR
Diminutos Duplos
Gentica do Cncer
Ativao de proto-oncogenes e amplificao
(aumento do nmero de cpias)
Hibridao comparativa de genomas (CGH)
Gentica do Cncer
Ativao de oncogenes por mutaes de ponto
-
H-RAS1
Transduo de sinal de receptores acoplados a protena G
Sinal ligao GTP-RAS
GTP tem atividade GTPase: GTP-RAS GDP-RAS (inativo)
GTP-RAS
GDP-RAS
Gentica do Cncer
Ativao de oncogenes por translocaes (genes quimricos)
t(9;22) em leucemia mielide crnica
Gentica do Cncer
Mutaes recessivas podem causar cncer
Gentica do Cncer
A Hiptese de Knudson
Retinoblastoma
Mutao
Mutao
Gentica do Cncer
A Clula pode...
1. Permanecer esttica
2. Dividir-se
3. Morrer (apoptose)
(4). Diferenciar-se
Gentica do Cncer
p53 e sua protena, TP53
. Funes do p53
Fator de transcrio
Impedir clulas
danificadas de
continuarem o ciclo
celular
Papel importante na
apoptose
. 17p12
Perda de heterozigose
comum em tumores
. Mutaes constitucionais
Snd. de Li-Fraumeni
Checar
integridade
do DNA
Dano?
Pausa
para
reparo
Irreparvel
?
Gentica do Cncer
Instabilidade nucletdica manifesta-se por meio de
defeitos de replicao e de reparo do DNA
Defeitos no reparo de
nucleotdeos por exciso
Instabilidade de
microssatlites
Ex.: cncer de colon no
polipomatoso autossmico
dominante
Gentica do Cncer
Telomerase, estabilidade cromossmica e imortalidade celular
-
Tratamento
Protena que
cresce no cncer
cura leso de
medula espinhal
Imunovacina
CANSEI!
Dilemas ticos
Todas os indivduos devem ser testados?
Qual a percentagem de erro do teste?
O teste positivo significa que o indivduo desenvolver a
doena? Em que idade?
Quais as repercusses psicolgicas do teste?
As cirurgias mutilantes profilticas devem ser realizadas?
Essas cirurgias reduzem a probabilidade de desenvolver a
doena?
Qual a conseqncia de um teste positivo para os familiares do
indivduo testado?
Os testes devem ser feito com um cdigo de nmeros ou
pseudnimos?