Inmunodeficiencias Primarias

Dr. Francisco Espinosa Rosales

Servicio de Inmunologa
Instituto Nacional de Pediatra

Introduccin
Problema
Alto

frecuente

costo
Mltiples causas
Cmo y cundo evaluar la funcin
inmune?
Estrategias teraputicas

Objetivos
Conocer

las causas ms frecuentes de

infecciones recurrentes en el nio

Indicaciones

y estudios para evaluar

funcin inmune
Principales

Inmunodeficiencias

Etiologa
Inmadurez
Falta

fisiolgica

de lactancia materna

Cambios

a ambientes contaminados

Alergia
Defectos

de estructura o funcin

Infecciones
Inmunodeficiencia

Respuesta Inmune del RN y

Lactante
Humoral:
Celular:

slo IgG materna

sin experiencia

Inmunidad

secretora defectuosa,
depende de lactancia materna

Fagocitosis,

complemento y
bacteriolisis defectusos

Desarrollo de la Inmunidad
mediada por Anticuerpos

Desarrollo de la Inmunidad
mediada por Anticuerpos

Retraso de Maduracin
Inmunolgica
Manejo

asptico estricto

Descolonizacin
Falta

microbiana por AB

de lactancia materna

exclusiva

Lactancia materna
Estmulo

antignico con bacterias no

patgenas

Control

de infecciones que entran por

mucosas

Control

de estmulos antignicos

Alergia

e HS inmune

Hipertrofia

de anillo Waldeyer

Cambios a Ambientes
Contaminados
Entrada

a guardera

Personal

que cuida al nio

Cambios

de residencia a grandes

ciudades

Alergia
Alta

frecuencia
(aprox. 20%)

Desequilibrio

inmune Th2/Th1
Alteracin

de
mucosas, de
receptores virales

IL-2

Th1

IL-12
IFN-

IL-4
IL-10
IL-13

IL-2

Th2

Defectos en estructura o
funcin
Aspiracin
ERGE

pulmonar

/ Alt. Deglucin

Malformaciones
Cuerpo

pulmonares, renales, etc.

extrao
Fibrosis qustica
Errores innatos del metabolismo
Defecto transporte mucociliar

Infecciones virales
Virus

de Inmunodeficiencia adquirida
Epstein Barr virus
Citomegalovirus

Inmunodeficiencia
Historia

familiar de muerte en edad

temprana
Detencin

de peso y talla

Infecciones

recurrentes

Microorganismos
Dependencia

poco patgenos

de antibiticos

Quin debe ser evaluado?

Infecciones

que exceden lo esperado

Frecuencia,

gravedad, ubicacin, edad,

dependencia de AB, etc.

Complicaciones
Mastoiditis,

Detencin

de infeccin rutinaria

otorrea crnica, empiema, etc.

del crecimiento

Qu opina sobre los estudios

iniciales para detectar una
inmunodeficiencia primaria?

La
mayor
parte
de
las
b)
Inmunodeficiencias Primarias
c)
pueden
detectarse
por
medio
d)
de una Biometra hemtica y
e)
niveles de Inmunoglobulinas
a)

Son caros
Slo se pueden hacer en instituciones
de tercer nivel
Son baratos y accesibles
No se hacen en Mxico y deben
enviarse al extranjero
Son tantos y tan complicados que
mejor no los solicito

Sospecha de inmunodeficiencia
Historia

clnica cuidadosa

AHF
Infecciones:

edad de inicio, nmero, tipo,

tratamiento, ubicacin y complicaciones

Exploracin
Peso,

fsica

talla, nutricin, tejido linfoide, etc.

Biometra

hemtica
Inmunoglobulinas (G,M,A)

Estudios iniciales en IDP

BH

Inmunodeficiencias de Fagocitosis

Inmunodeficiencias combinadas

Neutropenia cclica o contnua

Leucocitosis con neutrofilia
Linfopenia

Inmunoglobulinas

Inmunodeficiencias de Anticuerpos

Agamma o hipogammaglobulinemia

Inmunodeficiencias Combinadas

Hipogammaglobulinemia

Inmunodeficiencias Primarias
en Mxico

Poblacin = ~110
millones
11 millones < de 5 aos

22,000 con alguna IDP

1,375 con IDP grave
Cuntos estn vivos
todava???

2 millones
nacimientos/ao

4000 con IDP

250 con IDP grave

Clasificacin de IDP

Defecto de Anticuerpos
Inmunodeficiencias
Mixtas
Defecto de Fagocitosis
Defecto de
Complemento
Inmunodeficiencias
Asociadas
Otras

Defecto molecular

Seales de Alarma para

IDP

Historia familiar de muerte temprana (varones en rama materna)

Endogamia
Falla para ganar peso y/o crecer normalmente.
Caractersticas de las infecciones:

Un episodio de infeccin grave: meningitis, septicemia, artritis sptica.

Dos o ms episodios de neumona.
Cuatro o ms otitis en el ltimo ao.
Dos o ms sinusitis en un ao.
Diarrea prolongada o recurrente.
Infecciones cutneas con abscesos recurrentes, abscesos en otros rganos y/o
estomatitis recurrente.
Complicaciones no habituales de infecciones banales (celulitis periorbitaria, mastoiditis,
otorrea crnica).

Ausencia o hipotrofia de tejido linfoide.

Fenotipo clnico de inmunodeficiencia (Cabellos plateados, Wiskott Aldrich, A-T,etc.)
Complicaciones por vacunas de microorganismos vivos como BCG, polio oral, etc.
Cada tarda del cordn umbilical (despus de 30 das).

Laboratorio Local

Algoritmos de Diagnstico

Laboratorio Regional
Laboratorio Nacional

BH, IgG, IgM, IgA, IgE

Alergia

Defectos de Anticuerpos

IgE elevada, BH,

IgG, M y A normales

Sndrome de
Hper IgM
Cuantificacin de CD19,
CD40, CD40L, etc.

Leucocitosis y
neutrofilia

Defectos selectivos de IgA o IgM

Sndrome de Hper IgE
Hipo o agammaglobulinemia

IgG baja
IgM nl o

Defectos de Fagocitosis

IgM
ALX
AGAR
IDCV

EGC
D. adhesin
E. metablicas
Desnutricin

IgG normal
Subclases IgG
Bajas
Defecto
subclases IgG

Normal

NBT, expresin
de molculas de
adhesin

Defectos celulares y mixtos

Neutropenia
Constante o
intermitente
Medicamentos
Autoinmunidad
Primarias

Rx Trax Ausencia
de timo

CD3 (LT), CD19(LB), CD15/CD56 (NK)

T-B-NK-

RI polisacridos

Determinacin del defecto molecular

T-B-NK+

T-B+NK+

T+B+NK+

Inmunodeficiencias Primarias en Mxico

180
154

160
140

Nmero

120

106

100
80

59

60
40
20
0

32
20
6

Primary Immunodeficiencies in Mexico

180
154

160
140

Number

120

106

100
80

59

60
40
20

32
20
6

Leiva LE, Zelazco M, Oleastro M, Carneiro-Sampaio M, Condino-Neto, A,Costa-Carvalho BT, Quezada A, Patio P, Franco JL,
Porras O, Rodrguez FJ, Espinosa-Rosales FJ, Espinosa-Padilla, SE, Almillategui D, Martnez C, Rodriguez Tafur J,
Valentn M, Benarroch L, Barroso R, Sorensen RU. Primary Immunodeficiency Diseases in Latin America: The Second
Report of the LAGID Registry. J Clin Immunol (in press).

Cambios en prevalencia?
Country

Incidence (cases/100,000 births)*

XLA

First Period

CGD

1997 - 2004

First Period

SCID

1997 - 2004

First Period

1997 - 2004

Argentina

0.58

0.80

0.14

0.58

0.08

0.42

Brazil

0.07

0.05

0.09

0.02

0.04

0.05

Chile

0.38

0.17

0.41

0.21

0.44

0.56

Colombia

0.08

0.04

0.05

0.03

0.06

0.16

Costa Rica

0.82

0.33

0.82

0.16

1.17

1.31

Honduras

N/A

0.11

N/A

N/A

0.06

Mexico

0.03

0.2

0.04

0.12

0.04

0.11

Panama

N/A

0.35

N/A

0.17

N/A

0.17

0.33

0.15

0.06

0.05

0.06

Peru

N/A

0.02

N/A

0.02

N/A

Uruguay

0.17

0.65

0.65

0.52

Venezuela

N/A

0.04

N/A

0.02

N/A

0.02

Paraguay

USA

0.5

0.5

1.0

Leiva LE, Zelazco M, Oleastro M, Carneiro-Sampaio M, Condino-Neto, A,Costa-Carvalho BT, Quezada A, Patio P, Franco JL,
Porras O, Rodrguez FJ, Espinosa-Rosales FJ, Espinosa-Padilla, SE, Almillategui D, Martnez C, Rodriguez Tafur J, Valentn M,
Benarroch L, Barroso R, Sorensen RU. Primary Immunodeficiency Diseases in Latin America: The Second Report of the LAGID
Registry. J Clin Immunol (in press).

Sospecha de ID de Anticuerpos
Edad inicio: despus de los 6 meses
Ausencia o hipotrofia de tejido linfoide
Infecciones por bacterias encapsuladas y G.
lamblia
Sinusitis, otitis, neumonas, bronquiectasias,
diarrea crnica
Inmunoglobulinas (G, M, A) bajas

CD19 / CD20

Clasificacin de ID de
Anticuerpos

Clasificacin fenotpica

Deficiencias de Inmunoglobulinas

Agammaglobulinemia
Sndrome de Hiper IgM
Inmunodeficiencia Comn Variable
Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia
Deficiencia de IgM
Deficiencia de IgA

Defectos de sub clases de IgG

Deficiencia de IgG1
Deficiencia de IgG2

Con defecto de IgA

Con defecto de IgG4
Con defecto de IgA e IgG4

Deficiencia de Anticuerpos Especficos con Inmunoglobulinas normales

Clasificacin etiolgica

Defectos genticos
Defectos secundarios
Defectos transitorios del desarrollo

Agammaglobulinemia
Forma

ms severa de ID de anticuerpos
Disminucin y/o ausencia de todas las Ig
IgG menor a 200 mg/dL, IgM e IgA menos
de 20 mg/dL
Linfocitos B bajos o ausentes
LT presentes, con HS IV y funciones de
inmunidad celular normal

Agammaglobulinemia
Defectos

en diferentes genes

BTK

Xq 21.3-22
Autosmica recesiva
Gene de cadena
Defecto de Ig
Defecto en cadena ligera surrogada
Defecto en BLNK

Enfermedad
XLA

Ig sricas

LB circulantes

Anormalidad

Herencia

Todos los isotipos ausentes

<2%

Mutaciones BTK

LX

Defecto Ig

Todos los isotipos ausentes

<2%

Defecto en Splice de
molcula Ig

AR

Cadena ligera
surrogada

Todos los isotipos ausentes

<2%

Mutacin gene 5/14.1

AR

Defecto BLNK

Todos los isotipos ausentes

<2%

Mutaciones en BLNK

Cadena pesada

Todos los isotipos ausentes

<2%

Mutaciones en gene
cadena pesada

AR

ID AR c/HIGM

IgM nl o aumentada otros

isotipos dismuidos

Slo clulas IgM/IgD

Mutaciones en gene AID

(desaminasa de citidina
inducida por activacin)

AR

NEMO

IgG baja, algunos con HIGM

normal

Mutaciones en IKK-

LX

Deficiencia cadena

Ig con cadenas ligeras

Nl, disminuidas o
ausentes

Mutaciones cromosoma
2p11

AR

IDCV

Variable alguno o todos los

isotipos

Normal o disminuidos

desconocido

Variable

Defecto de IgA

IgA muy baja o ausente

Normal

Switch a IgA defecto

desconocido

Variable

Hipogammaglobulin
emia transitoria

Disminucin IgG e IgA

Normal

Retraso en maduracin

Defecto de
subclaases de IgG

Disminucin en subclases de
IgG

Normal

Switch a subclases de IgG

especfica, defecto
desconocido

Defecto selectivo de
Abs

Isotipos de Ig normales

Normal

Defecto en respuesta a Ag
polisacridos

Anormalidad en
complejo receptor
clula pre-B

Descripcin de las mutaciones en el

gen de la Tirosina Cinasa de Bruton
en pacientes con
Agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X
M en C. Gabriela Lpez Herrera
Tutor:

Dr. Leopoldo Santos Argumedo

Cotutor:

Dr. Francisco Espinosa Rosales

Asesores: Dr. Vianney Ortiz Navarrete

Dra. Leticia Cedillo Barrn
Dra. Rosaura Hernndez Rivas
Dr. Leopoldo Flores Romo

Btk participa de manera importante en las vas de sealizacin

mediadas por el Receptor de la clula pre-B
IgM
Ig/Ig

Y
Lyn
Y

Fyn

Y
Syk

Y
Blk

BLNK

Btk

Activacin
de JNK

Vav
PLC2

Rearreglos del
citoesqueleto

DAG
IP3
Activacin
de NF-B

PKC
Movilizacin de
calcio

Btk.

Autofosforilacin

PIP3
N-

PH

TH

pY223

pY

SH3

SH2

pY551

Cinasa

-C

Mutaciones en Btk

PH

TH

Sustitucin de un aminocido
Codn de paro prematuro

SH3

SH2

Cinasa

Defectos en splicing
Cambios en el marco de lectura
Defectos en regiones reguladoras

http://bioinf.uta.fi/BTKbase/

Las mutaciones que ocasionan el cambio de un aminocido estn distribuidas a

lo largo de toda la regin codificante de Btk, excepto SH3.

Las mutaciones en SH3 no

parecen causar XLA

Lindvall et al, Immunol Rev 2005; 203:200-215.

Pacientes XLA:
Paciente

Gravedad
de la
enfermedad

No.
Infeccion
es

No.
Hospitalizacio
nes

IgG
(4861211mg/dl)

IgM
(45-211
mg/dl)

IgA
(30-182
mg/dl)

Severo

15

146

18.4

23.1

Severo

17

199

56

0.9

Severo

27

6.2

14.2

0.5

Severo

28

11

Severo

29

27

12

0.3

Severo

20

134

16.8

22.1

Moderada

6.6

16.8

21

Moderada

6.7

17

23.4

Moderada

33.3

4.1

6.6

10

Severo

6.6

17

1.5

11

Moderada

14

109

31

0.3

12

Moderada

13

Moderada

41

8.6

6.7

14

Severo

20

186

22

15

Moderada

47.7

24.1

11.5

Infecciones: neumonia, sinusitis, diarreas, otitis, meningitis, artritis sptica.

Btk es expresada en diferentes tipos celulares

Btk

ProT

Btk

Btk

ProB

PreT

Btk
ProB
Btk

Btk
B
Btk

Mo

Btk

Btk

Btk

Btk participa est involucrada en otras vas de sealizacin

diferentes a la del BCR

Lindvall et al, Immunol Rev 2005; 203:200-215.

Characterization of Brutons Tyrosine Kinase mutations in Mexican

patients with X-linked Agammaglobulinemia.
Lopez-Herrera G1,2, Berron-Ruiz L2, Mogica-Martnez D3, Espinosa-Rosales F2, Santos-Argumedo L1.
1)
2)
3)

Departamento de Biomedicina Molecular, Centro de Investigacin y de Estudios Avanzados, IPN.

Servicio de Inmunologia, Instituto Nacional de Pediatria, SSa.
Servicio de inmunoalergia, Centro Mdico Nacional La Raza, IMSS.

More information about this work:

Poster B222, to be presented on Monday, May 21st

X-linked
agammaglobulinemia

Bruton OC, Pediatrics

1952;9;722-728

Distribution of Btk
mutations

N1

PH

TH
138

SH2

SH3
215

280

-C

Kinase
377

659

http://bioinf.uta.fi/BTKbase/
Lindvall et al, 2005

Objective

To determine the kind, type and

distribution of Btk mutations in a group
of mexican children with XLA.

Oligonucleotides used for this

study
5

PH

TH

SH3

SH2

Kinase

302pb
397pb
303pb
365pb
304pb

406pb

371pb

1259pb

1160pb

PH
P17

C-

Ligation
302pb

E. coli DH5

P17
1

C
-

500pb

LB + Ampicillin

P1: Long deletion in kinase

domain
PH
TH
SH3
SH2

Kinase
PH

TH

SH3

SH2

Kinase

282 bp deletion belonging to exons 15

and 16, two additional point mutations
T/C and G/T
(1477)
Btk(1477)
P1 (482)
Exon 15 (1)
Exon 16 (1)
Consensus(1477)

1477
1490
1500
1510
1520
1530
1540
1550
1560
1570
1580
1590
1600
1610
1620
TGAAGATGAATTCATTGAAGAAGCCAAAGTCATGATGAATCTTTCCCATGAGAAGCTGGTGCAGTTGTATGGCGTCTGCACCAAGCAGCGCCCCATCTTCATCATCACTGAGTACATGGCCAATGGCTGCCTCCTGAACTACCT
TGAAGATGAATTCATTGAAGAAGCCAAAGTCATGAT-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------GAATCTTTCCCATGAGAAGCTGGTGCAGTTGTATGGCGTCTGCACCAAGCAGCGCCCCATCTTCATCATCACTGAGTACATGGCCAATGGCTGCCTCCTGAACTACCT
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------TGAAGATGAATTCATTGAAGAAGCCAAAGTCATGATGAATCTTTCCCATGAGAAGCTGGTGCAGTTGTATGGCGTCTGCACCAAGCAGCGCCCCATCTTCATCATCACTGAGTACATGGCCAATGGCTGCCTCCTGAACTACCT

(1621)
Btk(1621)
P1 (518)
Exon 15 (109)
Exon 16 (1)
Consensus(1621)

1621
1630
1640
1650
1660
1670
1680
1690
1700
1710
1720
1730
1740
1750
1764
GAGGGAGATGCGCCACCGCTTCCAGACTCAGCAGCTGCTAGAGATGTGCAAGGATGTCTGTGAAGCCATGGAATACCTGGAGTCAAAGCAGTTCCTTCACCGAGACCTGGCAGCTCGAAACTGTTTGGTAAACGATCAAGGAGT
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------GAGGGAGATGCGCCACCGCTTCCAGACTCAGCAGCTGCTAGAGATGTGCAAGGATGTCTGTGAAGCCATGGAATACCTGGAGTCAAAGCAGTTCCTTCACCGAGACCTG-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------GCAGCTCGAAACTGTTTGGTAAACGATCAAGGAGT
GAGGGAGATGCGCCACCGCTTCCAGACTCAGCAGCTGCTAGAGATGTGCAAGGATGTCTGTGAAGCCATGGAATACCTGGAGTCAAAGCAGTTCCTTCACCGAGACCTGGCAGCTCGAAACTGTTTGGTAAACGATCAAGGAGT

(1765)
Btk(1765)
P1 (518)
Exon 15 (218)
Exon 16 (36)
Consensus(1765)

1765 1770
1780
1790
1800
1810
1820
1830
1840
1850
1860
1870
1880
1890
1908
TGTTAAAGTATCTGATTTCGGCCTGTCCAGGTATGTCCTGGATGATGAATACACAAGCTCAGTAGGCTCCAAATTTCCAGTCCGGTGGTCCCCACCGGAAGTCCTGATGTATAGCAAGTTCAGCAGCAAATCTGACATTTGGGC
------------------------------GTATGTCCTGGATGATGAATACACAAGCTCAGTAGGCTCCAAATTTCCAGTCCGGTGGTCCCCACCGGAAGTCCTGATGTATAGCAAGTTCAGCAGCAAACCTGACATTTGGGC
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------TGTTAAAGTATCTGATTTCGGCCTGTCCAG-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------TGTTAAAGTATCTGATTTCGGCCTGTCCAGGTATGTCCTGGATGATGAATACACAAGCTCAGTAGGCTCCAAATTTCCAGTCCGGTGGTCCCCACCGGAAGTCCTGATGTATAGCAAGTTCAGCAGCAAA CTGACATTTGGGC

(1909)
Btk(1909)
P1 (632)
Exon 15 (218)
Exon 16 (66)
Consensus(1909)

1909
1920
1930
1940
1950
1960
1970
1980
1990
2000
2010
2020
2030
2040
2052
TTTTGGGGTTTTGATGTGGGAAATTTACTCCCTGGGGAAGATGCCATATGAGAGATTTACTAACAGTGAGACTGCTGAACACATTGCCCAAGGCCTACGTCTCTACAGGCCTCATCTGGCTTCAGAGAAGGTATATACCATCAT
TTTTGGGGTTTTGATGTGGGAAATTTACTCCCTGGGGAAGATGCCATATGAGAGATTTACTAACAGTGAGACTGCTGAACACATTGCCCAAGGCCTACGTCTCTACAGGCCTCATCTGGCTTCAGAGAAGGTATATACCATCAT
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------TTTTGGGGTTTTGATGTGGGAAATTTACTCCCTGGGGAAGATGCCATATGAGAGATTTACTAACAGTGAGACTGCTGAACACATTGCCCAAGGCCTACGTCTCTACAGGCCTCATCTGGCTTCAGAGAAGGTATATACCATCAT

(2053)
Btk(2053)
P1 (776)
Exon 15 (218)
Exon 16 (66)
Consensus(2053)

2053
2060
2070
2080
2090
2100
2110
2120
2130
2140
2150
2160
2170
2180
2196
GTACAGTTGTTGGCATGAGAAAGCAGATGAGCGTCCCACTTTCAAAATTCTTCTGAGCAATATTCTAGATGTCATGGATGAAGAATCCTGAGCTCGCCAATAAGCTTCTTGGTTCTACTTCTCTTCTCCACAAGCCCCAATTTC
GTACAGTTGTTGGCATGAGAAAGCATATGAGCGTCCCACTTTCAAAATTCTTCTGAGCAATATTCTAGATGTCATGGATGAAGAATCCTGAGCTCGCCAATAAGCTTCTTG------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------GTACAGTTGTTGGCATGAGAAAGCA ATGAGCGTCCCACTTTCAAAATTCTTCTGAGCAATATTCTAGATGTCATGGATGAAGAATCCTGAGCTCGCCAATAAGCTTCTTG

94 aminoacid deletion and

S578P and D639Y in catalitic
domain.
430
440
450
460
470
480
490
500
510
520
530
540
550
567
(423) 423
Btk(423) GQYDVAIKMIKEGSMSEDEFIEEAKVMMNLSHEKLVQLYGVCTKQRPIFIITEYMANGCLLNYLREMRHRFQTQQLLEMCKDVCEAMEYLESKQFLHRDLAARNCLVNDQGVVKVSDFGLSRYVLDDEYTSSVGSKFPVRWSPPE
P1(145) GQYDVAIKMIKEGSMSEDEFIEEAKVMM----------------------------------------------------------------------------------------------YVLDDEYTSSVGSKFPVRWSPPE
YVLDDEYTSSVGSKFPVRWSPPE
Consensus(423) GQYDVAIKMIKEGSMSEDEFIEEAKVMM
580
590
600
610
620
630
640
650
660
670
680
690
700
711
(567) 567
Btk(567) EVLMYSKFSSKSDIWAFGVLMWEIYSLGKMPYERFTNSETAEHIAQGLRLYRPHLASEKVYTIMYSCWHEKADERPTFKILLSNILDVMDEESARQASWFYFSSPQAPISLSQRKSQAEPWSLCAPTQYKKAPLYIWGCTSSLIP
P1(195) EVLMYSKFSSKPDIWAFGVLMWEIYSLGKMPYERFTNSETAEHIAQGLRLYRPHLASEKVYTIMYSCWHEKAYERPTFKILLSNILDVMDEESARQAS----------------------------------------------Consensus(567) EVLMYSKFSSK DIWAFGVLMWEIYSLGKMPYERFTNSETAEHIAQGLRLYRPHLASEKVYTIMYSCWHEKA ERPTFKILLSNILDVMDEESARQAS

#M450-544, S578P y D639Y

Normal

PH

TH

SH3

SH2

Kinase

P1

PH

TH

SH3

SH2

Kinase

P7: Deletion in SH2 domain

PH
TH
SH3
SH2

Cinasa

Exon 11 deletion causes a

frameshift with stop codon at
residue 321
(1012)
Btk cDNA(1012)
P7
(1)
Exn 11
(1)
Consensus(1012)

1012
1020
1030
1040
1050
1060
1070
1080
1090
1100
1114
CAAACACATGACTCGGAGTCAGGCTGAGCAACTGCTAAAGCAAGAGGGGAAAGAAGGAGGTTTCATTGTCAGAGACTCCAGCAAAGCTGGCAAATATACAGTG
CAAACACATGACTCGGAGTCAGGCTGAGCAACTGCTAAAGCAAGAG------------------------------------------------------------------------------------------------------GGGAAAGAAGGAGGTTTCATTGTCAGAGACTCCAGCAAAGCTGGCAAATATACAGTG
CAAACACATGACTCGGAGTCAGGCTGAGCAACTGCTAAAGCAAGAGGGGAAAGAAGGAGGTTTCATTGTCAGAGACTCCAGCAAAGCTGGCAAATATACAGTG

(1112)
Btk cDNA(1112)
P7 (47)
Exn 11 (55)
Consensus(1112)

1112
1120
1130
1140
1150
1160
1170
1180
1190
1200
1214
GTGTCTGTGTTTGCTAAATCCACAGGGGACCCTCAAGGGGTGATACGTCATTATGTTGTGTGTTCCACACCTCAGAGCCAGTATTACCTGGCTGAGAAGCACC
--------------------------GGACCCTCAAGGGGTGATACGTCATTATGTTGTGTGTTCCACACCTCAGAGCCAGTATTACCTGGCTGAGAAGCACC
GTGTCTGTGTTTGCTAAATCCACAGG----------------------------------------------------------------------------GTGTCTGTGTTTGCTAAATCCACAGGGGACCCTCAAGGGGTGATACGTCATTATGTTGTGTGTTCCACACCTCAGAGCCAGTATTACCTGGCTGAGAAGCACC

G299X321
(284)
Btk(284)
P7 (1)
Consensus(284)

Normal
P7

284
290
300
310
320
330
340
350
360
KHMTRSQAEQLLKQEGKEGGFIVRDSSKAGKYTVSVFAKSTGDPQGVIRHYVVCSTPQSQYYLAEKHLFSTIPELINY
KHMTRSQAEQLLKQEGPSRGDTSLCCVFHTSEPVLPG-EAPFQHHP-AH-LPSAQLCRTHIQAQISSVSTKQECT--KHMTRSQAEQLLKQEG
G
V
A
S
L S

PH

TH

SH3

PH

TH

SH3

SH2
SH2

Kinase

Patient

Mutation

Affected
Domain

Mutation Type

References

P1

#M450-544, S578P y
D639Y

Kinase

In frame deletion and two missense

mutations

P2

R544S

Kinase

Missense mutation

P3

ND

ND

ND

P4

ND

ND

ND

P6

R641H

Missense mutations

Gaspar HB et al, Hum Mol

Genet. 1995;4(4):755-7.

P7

#G299X321

SH2

Frameshift mutation with premature stop

codon

Kanegane H et al, J Allergy

Clin Immunol.
2001;108(6):1012-20.

P8

#N452QX457

Kinase

Frameshift mutation with premature stop

codon

NOT REPORTED

P9

@F637X650

Kinase

Frameshift mutation with premature stop

codon

NOT REPORTED

P11

R288W

SH2

Missense mutation

P12

@M450+27

Kinase

Inframe mutation

P13

ND

ND

ND

P14

R562W

Kinase

Missense mutation

P15

ND

ND

ND

P16

L111P

PH

Missense mutation

NOT REPORTED

P17

E605G

Kinase

Missense mutation

NOT REPORTED

P18

#W281-325

SH2

Inframe deletion

NOT REPORTED

P19

R641H

Kinase

Missense mutation

P20

ND

ND

ND

P22

#E333-378

SH2

Inframe deletion and frameshift insertion

with premature stop codon

NOT REPORTED
Rodrguez MC et al, Hum
Mutat. 2001;18(1):84.

De Weers M et al, Hum Mol

Genet. 1994;3(1):161-6
NOT REPORTED
ND
Vihinen M et al, PNAS,
1994; 91(26):12803-12807.
ND

Jin H et al, Hum Mol Genet.

1995 Apr;4(4):693-700.
ND
NOT REPORTED

iG299X313
P22

5UT

PH

TH

SH3

9 10

SH2

P7

dG299X321

P16

L111P

P11

P18
P22
dW281-325

R288W

11 12

iF637X650

iM450+27
P12

13

14

P9

15

16

17

18

KIN

ATP

3UT

P1

dM450-544

P1
S578P
D639Y

P8
dM450-544

19

P2

P6
P19

R544S

R641H

P14

R562W

P17

E605G

Sndrome de Hper IgM

Defecto de IgG e IgA pero IgM normal o elevada

Bloqueo en Switch de inmunoglobulinas de IgM a IgG
Mayora de pacientes varones defecto en gene que
codifica para CD40L en el cromosoma X
Otros defectos: NEMO, AID, CD40, Ataxiatelangiectasia
Susceptibilidad a grmenes intracelulares como P.
carinii, histoplasma, toxoplasma.
Diarreas por criptosporidium, colangitis esclerosante
y/o anemia applsica inducida por parvovirus

Sndrome de Hper IgM

Inmunodeficiencia comn
variable
Grupo de padecimientos de inicio tardo
Mayores de 18 meses, dos picos 1 a 5 aos
y 16 a 20 aos
IgG mnoes de 2DS del normal para edad,
generalmente IgA baja y en el 50% IgM baja.
Isohemaglutininas ausentes y respuesta a
antgenos proticos y polisacridos muy
pobre
LB normales. Defecto LT variable

Inmunodeficiencia comn
variable
Incidencia

de autoinmunidad alta: PTA,

AHA, AR, LES, tiroiditis autoinmune,
vitiligo, cirrosis biliar primaria.
Neoplasias ms frecuentes
Cncer

Dx

gstrico, linfoma,

diferencial con
hipogammaglobulinemia transitoria y
variantes de XLA, SHIGM, SLPLX, etc.

IDCV
ICOS
ICOS

L
Igb (CD79)
CD21
TACI

Deficiencia de IgM
Raro,

puede ocurrir asintomtico o

asociado a:
Infecciones

recurrentes
Dermatitis atpica
LES y AHA
IgM

menor a 20 mg/dL

Defecto selectivo de IgA

ID primaria ms frecuente 1/500
IgA menor a 7 mg/dL IgG e IgM normal
Defecto de IgE en 50%
Diagnstico confiable despus de los 4 aos
Dos grupos

IgA indetectable: mayor riesgo de anafilaxia por

IGIV o plasma.
IgA baja pero detectable

Defecto selectivo de IgA

Mayor

riesgo de

ITRS

(generalmente asociado a defecto de

IgG2 o defecto de anticuerpos especficos)
alergias
Enteropata semejante a enf. Celiaca,
Enfermedad autoinmune

LES, AR, Anemia perniciosa

Muchos

asintomticos

Defecto de Sub clases de IgG

Puede

encontrarse aislado o asociado

a otros sndromes de IDP como AT o
deficiencia de IgA
IgG2, 3, 4 pueden estar ausentes sin
disminucin de IgG total

Defecto de IgG1
Casi

siempre con
hipogammaglobuliunemia
Infecciones respiratorias recurrentes y
cuadro clnico semejante a otros
sndorme de hipogammaglobulinemia

Defecto de IgG2
Grupo

heterogneo de anormalidades
Severidad y persistencia variable
Aislado o asociado a defecto de IgA o
IgG4
Defecto comn en infecciones
respiratorias recurrentes
Defecto en respuesta a polisacridos

Defecto de IgG3 e IgG4

Defecto

de IgG3

Infecciones

recurrentes sinu-pulmonares
Puede ser transitoria
Defecto

de IgG4

Asintomtica

Dficit de Anticuerpos con

Inmunoglobulinas normales
Infecciones tpicas de ID humoral con Igs
normales
Mala respuesta a antgenos poliscridos
Respuesta normal a antgenos proticos
Patrn normal en menores de 2 aos
5 10% de nios evaluados por sospecha de
inmunodeficiencia
Asociado o no a dficit de IgG2
Valorar IGIV, inmunizacin con vacuna conjugada
de neumococo

Inmunodeficiencias Celulares
y Mixtas

Inmunodeficiencias
Combinadas

Sospecha de ID combinada

Edad de inicio
temprano
Grave retraso en
crecimiento
Infecciones que ponen
en peligro la vida
Grmenes poco
patgenos o atpicos
Linfopenia (< de
1000/mm3)

Aislamiento urgente

Estudios para
diagnstico definitivo

Profilaxis AB

Programa TMO

Evitar transfusiones

No vacunas vivas

TABLE 1 -- CLASSIFICATION OF SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY SYNDROMES

T- B- NK+

T- B+ NK-

T- B+ NK+

T+ B+

ADA deficiency

RAG1/RAG2
deficiency

X-linked SCID

IL-7Ralpha
deficiency

ZAP-70 deficiency

Reticular
dysgenesis

Omenn's
syndrome

JAK3 deficiency

CD3gamma
deficiency

Type 2 BLS

Navajo SCID

PNP deficiency

IL-2 deficiency

T- B- NK-

--

IDCS T (-) B (-) NK (-)

Deficiencia

de ADA

Defecto

neurolgico
Defectos seos (osteocondrales)
Disgenesia
Muy

reticular

grave
Mueren en las primeras semanas de vida
si no se hace diagnstico

IDCS T (-) B (-) NK (+)

Deficiencia de RAG1/RAG2 o Artemis

Enzimas (recombinasas) indispensables en la generacin del

receptor de LB y LT

Sndrome de Omenn

AR, eritrodermia, linfadenopata, hepatoesplenomegalia,

diarrea, edema, fiebre
Hipoalbuminemia, eosinofilia, LT disminuidos o elevados, LB
ausentes NK presentes
Defecto marcado LT y LB, hipogammaglobulinemia, IgE elevada
Defectos en RAG1 y RAG2 que no quitan por completo la
actividad de recombinasa.

IDCS T (-) B (-) NK (+)

IDCS

Navajo

Mutacin

AR 1:2000 RN tribu Athabascan

Defecto mapeado al cromosoma 10p por
anlisis de pedigri.
Mayor frecuencia de lceras orales y
genitales no relacionadas con herpes

IDCS T (-) B (+) NK (-)

IDCS ligada al X

Deficiencia de JAK3

30 40% de las IDCS, defecto en cadena comn del IL2R (compartido con receptores para IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15)
LB defecto en switch de isotipo para IgG e IgA.
CC similar a IDCS ligada al X pero en nias con padres
consanguneos
JAK3 = tirosin cinasa asociada con la cadena gamma y
necesaria para transduccin de seales

Deficiencia de PNP

Defecto inmune y neurolgico. Enfermedad autoinmune

(AHA). Niveles bajos de cido rico

IDCS T (-) B (+) NK (+)

Deficiencia

de cadena de IL-7R

AR,

fenotipo similar a IDCS-X y JAK3 pero

tiene NK

Deficiencia
Mala

de CD3

trasduccin de seales a travs de

TCR, niveles bajos de LT con funcin B
afectada en forma variable

IDCS T (+) B (+)

Deficiencia
Defecto

de ZAP-70

selectivo de LT CD8+

Sndrome

de Linfocito desnudo tipo 2

Deficiencia de IL-2
Niveles

normales de LT y LB pero
hipogammaglobulinemia y defectos en
funcin T que corrigen con adminsitracin
de IL-2

ID celulares: tratamiento
Tratamiento

de soporte
Transplante de clulas progenitoras
hematopoyticas
Terapia gnica.

A.S.F.
Expediente INP
427915

Pruebas de Inmunidad Celular

y Humoral
Leucocitos 9600 /mm3
Linfocitos absolutos 1100 cel/mm3

CD3+ 0.2% (2 cel/mm3)

CD3+/CD4+ 0.1% (1 cel/mm3)
CD3+/CD8+ 0.1% (1 cel/mm3)
CD19+ 0.0%
CD16+/CD56+ 83.3% (916 cel/mm3)
Linfocitos nulos 14.1%

IgG 415 mg/dL, IgM 4 mg/dL, IgA 6.6 mg/dL, IgD 3.2 mg/dL, IgE 1 UI/mL
Subclases de IgG

IgG1: 250 mg/dL

IgG2: 240 mg/dL
IgG3: 26.6 mg/dL
IgG4: 19.8 mg/dL

Diagnstico
Inmunodeficiencia
T

combinada severa

(-) B (-) NK (+)

Probable deficiencia de RAG 1 /RAG 2 o
Artemis
Diagnstico molecular grupo argentino
Dra. Zelazko, Danielian y cols. = RAG1

Microorganismos y mecanismos de
defensa

A.S.F. Estado actual

Da

+ 3aos 9 meses
Asintomtica, sin infecciones, DPM normal,
Talla y peso normal, sin medicamentos
Hb: 13.1 leu: 18400/mm3, plaq:
531,000/mm3
IgG 1524, IgA 185, IgM 45.4, IgE49.2 (sin
GGIV)
Estilo

de Vida Normal

Funciones de fagocitos
Adherencia
Migracin
Fagocitosis
Secrecin
Estallido

respiratorio
Muerte intracelular

Actividad leucocitaria
Nmero:

frotis
Adherencia: columnas de nylon,
citometra (CD18, CD11)
Locomocin: distancia recorrida al azar.
Quimiotaxis: distancia recorrida en
respuesta a estmulo qumico.

Actividad leucocitaria
Fagocitosis:

ingestin de bacterias
radioactivas o ingestin de levaduras.
Muerte intracelular de diferentes
bacterias y cintica.
Estallido respiratorio: NBT,
quimioluminiscencia.

Anlisis del sistema fagoctico

Inicial

Cuenta absoluta de PMN seriada.

Frotis de sangre perifrica (grnulos gigantes).

En caso de neutropenia: autoanticuerpos.

Neutropenia sin autoanticuerpos: AMO.

Produccin de O2-.

Anlisis del sistema fagoctico

Avanzado:

Neutropenia
Pruebas con hidrocortisona, G-CSF.
Glucogenosis IB.
Transcobalamina II.
Funcin excrina del pncreas.
Sin neutropenia
Subtipos de EGC, G6PDH, protenas de adhesin.
Actina-F, defensinas, catepsina G, protenas reguladoras
de polimerizacin de actina.

Inmunodeficiencias
fagocitarias.
5

Total = 18

E.G.C.
Schwartzman
Kostmann
Neutr. cclica

10

Inmnodeficiencias asociadas
con defecto fagocitario.
2

Total = 8

1
Chediak-Higashi
5

Griselli
Def. G-6PDH

Dficit en nmero de
leucocitos
Neutropenia

congnita

Neutropenia

cclica

Glucogenosis

1b

Neutropenias

adquiridas

Mielokatexis

Neutropenia
Menos de 500/mm3 .
Congnita o secundaria (infecciones, drogas,
toxinas, neoplasias, autoinmune).
Infecciones en piel, mucosas, hgado, pulmn,
sepsis.
Grmenes frecuentes: flora normal.
No mayor susceptibilidad a virus o parsitos.
Tx con combinacin de -lactmico +
aminoglucsido.

Neutropenia congnita
(Kostmann)
Neutropenia severa, persistente.
Alteracin

mielopoyesis.
Neumona, otitis media, gingivitis, IVU
de repeticin.
Muerte: 50% antes de 1 ao.
Mejora en sobrevida con G-CSF.

Neutropenia cclica

Fluctuaciones cclicas, regulares (21 das) en

cuenta de neutrfilos.

Perodos de neutropenia severa (<200/mm 3 )

de 3-10 das alternando con cuentas nls.

Duracin del ciclo estable en cada paciente.

Otros leucocitos pueden oscilar (monocitos,

eosinfilos).

Neutropenia cclica
MO: oscilacin cclica de progenitores.
Progenitores mieloides en altas
concentraciones coincide con neutropenia.
Puede existir falta de respuesta a G-CSF.
Herencia autosmica dominante con
expresin variable o ligada a X cuando se
asocia a hiper IgM.

Neutropenia cclica
Fiebre,

malestar general, periodontitis,

lceras en mucosas, imptigo,
adenomegalias durante neutropenia.
Sobrevida normal, sntomas
disminuyen con edad.
Complicaciones serias en 10%.
Tratamiento: G-CSF.

Neutropenia Cclica

Glucogenosis 1b (dficit de G6Pasa)

Hepato-esplenomegalia, hipoglucemia por

ayuno, acidosis lctica

Actividad normal de G6P asa en hgado.

Neutropenia + funcin anormal.

Infecciones recurrentes (neumona, estomatitis,

sepsis).

Defecto en locomocin, quimiotaxis,

metabolismo oxidativo y muerte intracelular.

Neutropenias adquiridas
Inmunosupresores
Fenotiazina
Sulfas,

meticilina, cefalosporinas
VIH - Zidovudina
A.R., LES, cirrosis, malaria
Autoinmune

Mielokatexis
Forma rara de neutropenia congnita
PMN < 1000/mm3 pero puede haber
leucocitosis transitoria
MO: aumento de granulocitos en todos los
estados de maduracin con aumento de
formas maduras
PMN hipersegmentados
Nucleos picnticos con citoplasma vacuolado

Mielokatexis
Alteracin

en liberacin de PMN de MO
y vida media en sangre corta
Tratamiento: G-CSF
Sndrome de WHIM: verrugas,
hipogammaglobulinemia, infecciones,
mielokatexis

Alteracin en movilidad de
leucocitos
Defecto

de adhesin tipo I

Defecto

de adhesin tipo II

Defecto de adhesin leucocitaria I

Autosmico recesivo
Infecciones recurrentes, alteracin en
formacin de pus y cicatrizacin
Alteraciones funcionales de linfocitos,
neutrfilos y monocitos
Dficit en expresin de CD11 y CD18
Debido a que no se adhieren a endotelio
activado, no migran a pesar de leucocitosis

Defecto de adhesin leucocitaria I

2 fenotipos: con infecciones graves o con
periodontitis crnica e infecciones menos
severas
Cuadro menos grave: expresin CD11/CD18 de
3% a 10%
Infecciones recurrentes en piel, mucosas y
tracto digestivo
Ndulos eritematosos no purulentos que
evolucionan a lceras y celulitis sin pus

Defecto de adhesin leucocitaria I

Cicatrizacin lenta con cicatrices displsicas.
Cada tarda de ombligo, onfalitis - septicemia.
Gingivitis, periodontitis, celulitis facial.
Otitis, sinusitis y neumonas recurrentes.
Apendicitis, absceso perirrectal, enterocolitis,
traqueitis bacteriana, esofagitis por Candida.
Amplio espectro de bacterias gram- y gram+
S. Aureus, enterobacteria, Pseudomonas, C.
albicans

Defecto de adhesin leucocitaria I

Neutrofilia

> 15000/mm3
Alteracin de adherencia a vidrio,
plstico, quimiotaxis, fagocitosis.
Actividad oxidativa y microbicida nl.
No mayor susceptibilidad a virus.
Dx: citometria moAbs vs. CD11, CD18

Defecto de adhesin leucocitaria I

del gen de subunidad (CD18)
de LFA-1, Nac-1 y p150,95, en cromosoma
21.
Subunidad (CD11) normal.
Diversidad de defectos: 5 subtipos con
diferente severidad.
Tratamiento: uso agresivo de AB, TMO.
Mutacin

Defecto de adhesin leucocitaria II

2 pacientes descritos con ausencia de receptor
de neutrfilo para E-selectina (CD15s).
E-selectina: movimiento rotatorio de neutrfilos y
monocitos sobre endotelio activado.
Infecciones recurrentes bacterianas, periodontitis
y neutrofilia.
Retraso mental y fascies caracterstica.
Quimiotaxis anormal, oxidacin normal.

Sndrome de hiper IgE

Dermatitis

crnica, infecciones
recurrentes (S. Aureus), hiper IgE.
Autosmico dominante, penetrancia
incompleta.
Eczema papular y prurtico (pustular,
liquenificado).
Infiltrado de piel por c. cebadas,
eosinfilos y monocitos.

Sndrome de hiper IgE

No hay variacin estacional, no hay
provocacin por alergenos.
Fascies tosca: puente nasal ancho, nariz
prominente, mejillas y mandbula mal
proporcionados.
Artritis poliarticular: muecas, metacarpofalngicas e interfalngicas (2 pacientes).
Osteoporosis con fracturas recurrentes.

Sndrome de hiper IgE

Neumonas

recurrentes - neumatoceles

y empiema
S. aureus, C. albicans, neumococo,
estreptococo gpo. A, P. aeruginosa, y H.
Influenzae
Abscesos fros, indurados
Otitis media crnica, otitis externa,
mastoiditis, osteomielitis

Sndrome de hiper IgE

Niveles

de IgE muy elevados

Eosinofilia leve a moderada
Leucocitos totales normales o elevados
Anemia, VSG aumentada
IgE vs, S. aureus
Catabolismo IgE lento

Sndrome de hiper IgE

Quimiotaxis

de neutrfilos defectuosa
IgG anti-IgE (complejos inmunes)
Respuesta deficiente a Ag. polisacridos
Anergia a Candida y toxoide tetnico
Respuesta normal a mitgenos
Deficiencia en funcin supresora T
Defecto en produccin de IFN-

Sndrome de Hiper IgE

Tratamiento

AB profilcticos (dicloxa, TMP-SMX)

Tx. Quirrgico de abscesos
Esteroides tpicos
Antifngicos tpicos
Antihistamnicos
Plasmafresis, GGIV
Factor de transferencia, IFN-, levamisol, cido
ascrbico

Sndrome de Hiper IgE

Pronstico
Favorable

con dx. oportuno y tx.

adecuado.
Hodgkin y otros linfomas.

Alteraciones en quimiotaxis

Sndrome Shwachman

insuficiencia pancretica
malabsorcin
discondroplasia
eczema
infecciones recurrentes

Diabetes mellitus
Enfermedades metablicas

Desnutricin
Deficiencia de
tuftsina
Periodontitis juvenil
localizada
Sx. Papillon-Lfevre
Recin nacidos
Quemaduras

Enfermedad granulomatosa
crnica
Sndrome gentico caracterizado por
susceptibilidad a infecciones recurrentes
graves.
Defecto en NADPH oxidasa.
Funcin microbicida defectuosa en fagocitos.
Funcin de lifocitos T y B normal.

Enfermedad granulomatosa
crnica

Mayora tienen una infeccin grave en primer ao de vida

80% se identifican con infecciones recurrentes antes del
segundo ao.
Diagnstico puede retrasarse hasta adolescencia o
adultos.
Respuesta a infecciones con fiebre, respuesta inflamatoria
localizada, leucocitosis y VSG aumentada.
Formacin de granulomas por resolucin incompleta de la
infeccin.

Enfermedad granulomatosa
crnica
Areas

ms afectadas: piel, pulmones,

regin perianal.
Lesiones iniciales eccematosas: orejas y
nariz.
Progresin a dermatitis purulenta y
adenomegalias locales.
Necrosis tisular, granulomas y adenitis
supurada.

Enfermedad granulomatosa
crnica
Formacin de abscesos en cualquier
lugar del cuerpo.
Hgado, bazo, pulmones y huesos.
Absceso cerebral y/o neumona por
Aspergillus.
IVUs frecuentes.
Infecciones cutneas crnicas
Osteomielitis en mltiples sitios.

Enfermedad granulomatosa
crnica
Infecciones por grmenes catalasa +
Serratia

marcescens
Escherichia coli
Pseudomonas
Aspergillus
Chromobacterium violaceum, Legionella,
Nocardia.
Mycobacterium bovinum (BCG)

Enfermedad granulomatosa
crnica
Afeccin

pulmonar

neumonas

Afeccin

recurrentes, empiema, abscesos.

gastrointestinal

Estomatitis,

gingivitis, diarrea, malabsorcin,

fstulas perianales.

Lesiones

obstructivas

Esfago,

gstrica, intestinal, ureteros.

Enfermedad granulomatosa
crnica
Crecimiento
Talla

baja.
Infecciones, malformaciones g-i,
desnutricin.
Enfermedades
Lupus
ARJ

de la colgena

discoide y sistmico

Enfermedad granulomatosa
crnica
Diagnstico
Reduccin

de nitroazul de tetrazolio
Quimioluminiscencia
Western blot de lisado de neutrfilos con
anticuerpos vs. gp91-phox, p22-phox, p47phox y p67-phox.
Prenatal: DNA fetal: Southern blot, PCR,
RFLP para anlisis de genes.

Vas metablicas de oxidacin

Vas de Sealizacin IFN

Enfermedad granulomatosa
crnica
Tratamiento

AB profilcticos (TMP-SMZ, otros)

Itraconazol (Aspergillus)

Obstruccin: Esteroides, ciruga, sulfasalazina.

Transfusiones de leucocitos

Interfern

Transplante de mdula sea

Terapia gnica

Enfermedad Granulomatosa
Crnica

Foto 1

Figura 1

Figura 2

Tamao del amplificado: 207pb

Figura 1. Primera PCR, con
primers internos.
Figura 2. Segunda PCR o PCR
anidada.
Individuos:
1. Control normal
2. Paciente
3. Madre
1

4. Padre
5. Control normal

Foto 2

Defectos enzimticos
Deficiencia

de mieloperoxidasa

Infecciones

por C. albicans
Cromosoma 17
Deficiencia

de peroxidasa del eosinfilo

Deficiencia de G6P deshidrogenasa
Deficiencia de Glutation reductasa
Deficiencia de Glutation sintetasa

Sndrome de Chdiak-Higashi
Autosmico recesivo
Infecciones pigenas recurrentes, albinismo
oculocutneo parcial, neuropata progresiva
grnulos citoplsmicos gigantes.
Infecciones menos graves que en EGC
Fase acelerada: fiebre, ictericia, hepatoesplenomegalia, linfadenopata,
pancitopenia, infiltrados mononucleares
difusos.

Sndrome de Chdiak-Higashi
Alteraciones

funcionales de leucocitos
Alteracin en citoesqueleto
Ensamble

de microtbulos anormal
Tirosilacin de tubulina anormal
Neutropenia

perifrica
Actividad bactericida deficiente
Defecto en funcin NK

Sndrome de Chdiak-Higashi
Tratamiento
AB

profilcticos
Acido ascrbico
Transplante de mdula sea
Fatal si entra a fase acelerada

Deficiencia de grnulos
especficos
Autosmica recesiva

Susceptibilidad a infecciones graves de piel, mucosas y

pulmones.
Neutrfilos con ncleo bilobulado o en rin y ausencia de
grnulos especficos en ME.
Falta de lactoferrina y B12bp con niveles normales de
MPO, lisozima y glucuronidasa.
Ausencia de MBP, ECP, EDN de eosinfilos.
Infecciones por S. aureus, enterobacterias, Pseudomnas y
C. albicans.

Deficiencias de complemento
Defectos

descritos desde 1960, raros

Se pueden afectar todos los
componentes y protenas reguladoras
Dos tipos de cuadro clnico:
Enfermedad

autoinmune
Predisposicin a infecciones
Herencia

variable

Deficiencia de C1q
La

mayora con LES, LES-like o

GNMP.
Raro: infecciones recurrentes
(meningitis,, septicemia, otitis media,
pioderma, moniliasis persistente, etc.)
CH50% = 0
C1q codificado por tres genes en brazo
corto de cromosoma 1.

Deficiencia de C1rs
Defecto

casi siempre de C1r y C1s

(genes muy ligados en brazo corto de
cromosoma 12)
Manifestaciones de enfermedad
autoinmune: GNMP, LES o LES-like
Pocos pacientes con infecciones
severas

Deficiencia de C4
LES

o LES-like con GN severa,

Sjgren.
Alteracin en funcin de linfocitos
Genes (C4A y C4B) muy cercanos a
genes de MHC en brazo corto de
cromosoma 6

Deficiencia de C2

Deficiencia ms comn de protenas del

complemento: 1:10mil a 1:28mil
Dos primeros casos: inmunlogos sanos!!
Asociacin con LES, H-S, AR, DMJ, Crohn, PTI
Dos tipos

I= sntesis no detectable con niveles normales de RNAm

(del. de 28 pb) HLA-B8, DR2
II= se fabrica C2 pero no se secreta

Riesgo de infeccin severa por neumococo,,

meningococo, H. influenzae, enterobacterias y
estafilococo

Deficiencia de C3
Debido a que ambas vas convergen en C3,
no hay forma de compensar.
Opsonizacin defectuosa y no se generan
fragmentos quimiotcticos de C5.
Tipo y severidad de infecciones igual a
hipogammaglobulinemia
Algunos casos con GNMP, LES o vasculitis

Deficiencia de C5-9
C5:

Quimiotaxis deficiente, meningitis y

sepsis por meningococo, LES y LES
like
C6-9: infecciones por neiseria,
enfermedades autoinmunes.

Conclusiones
Problema

frecuente y costoso
Reto diagnstico
Historia clnica fundamental
Estudios iniciales baratos y accesibles
Valorar referencia a inmunlogo para
casos especiales
Mejor diagnstico = mejor sobrevida de
ID primarias

Fundacin Mexicana para Nias y Nios

con Inmunodeficiencias Primarias, A.C.

Flix
Enfermedad de
Chediak Higashi
Trasplante de CPH
de cordn umbilical
Motor para la
creacin de la
fundacin

Red de diagnstico

Representantes estatales - Quin se apunta?

Centros regionales

Monterrey

Guadalajara

CMN La Raza IMSS

CMN Siglo XXI
Hospital Infantil de Mxico
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