U.S.M.P.

FACULTAD DE
MEDICINA HUMANA
INMUNOLOGA EN
REUMATOLOGA
4 DE NOVIEMBRE DE 2009

CARACTERISTICAS DEL SISTEMA

INMUNOLOGICO
Diferencia entre lo propio y no propio, interviene
regulando la relacin del individuo con su medio
ambiente.
Existen dos tipos de inmunidad haca los agentes
infecciosos:
Inmunidad innata o natural.
Inmunidad adquirida o especfica.

CARACTERISTICAS DEL SISTEMA

INMUNOLOGICO
La inmunidad innata es filogenticamente ms
antigua que la inmunidad adquirida.
La inmunidad adquirida slo se encuentra en
vertebrados.
La diferencia esencial entre los dos tipos inmunidad
radica en la forma como los microorganismos son
reconocidos.

CARACTERISTICAS DEL
SISTEMA INMUNOLOGICO
En la inmunidad innata, los carbohidratos primarios
que son nicos en los organismos infecciosos, son
reconocidos por los receptores celulares de superficie
de los macrfagos o de las clulas asesinas naturales
o por el sistema de complemento.

CARACTERISTICAS DEL
SISTEMA INMUNOLOGICO
En la inmunidad adquirida, la gran mayora de los
linfocitos adaptables, usan sus receptores
antignicos bien especficos, con genes que
codifican para las regiones variables de la
inmunoglobulina y los receptores de la clulas T,
para de esta manera reconocer al agente
infeccioso.

CARACTERISTICAS DEL
SISTEMA INMUNOLOGICO
Cuando el funcionamiento del sistema
inmunolgico es normal, protege al organismo de la
infecciones, pero cuando falla puede producir las
enfermedades
ms
serias
y
complicadas
encontradas en la prctica mdica.

MEMORIA INMUNOLOGICA Y
ESPECIFICIDAD
La exposicin a infecciones ha demostrado que
el organismo recuerda su exposicin a tales
enfermedades como la viruela, sarampin y
paperas.
En el individuo normal que
enfermedades, el sistema
reconoce y previene su
caracterstica
se
conoce
inmunolgica.

haya tenido estas

inmunolgico las
recurrencia, esta
como
memoria

MEMORIA INMUNOLOGICA Y
ESPECIFICIDAD
La especificidad inmunolgica tiene la
capacidad de discriminar entre antgenos a pesar
de que sus estructuras sean muy parecidas.

AUTOINMUNIDAD
El estado de tolerancia inmunolgica puede
alterarse, sin embargo, en condiciones anormales
se pueden producir anticuerpos y clulas
sensibilizadas (reactivas a los antgenos) dirigidas
haca autoantgenos. Este fenmeno se llama
autoinmunidad.

TOLERANCIA Y SUPRESION
INMUNOLOGICA
El concepto de tolerancia inmunolgica se
encuentra bien establecido en la actualidad, ya que
el sistema inmunolgico no slo responde ante un
antgeno produciendo varios agentes de inmunidad
(anticuerpos y clulas sensibilizadas) sino, tambin
se produce la activacin de diferentes mecanismos
supresores que pueden controlar y disminuir estas
manifestaciones.

TOLERANCIA Y SUPRESION
INMUNOLOGICA
Ultimamente se ha detectado que despus de la
inyeccin de un antgeno, se produce un balance
entre una variedad de mecanismos activadores y
supresores.
Una respuesta inmunolgica excesivamente fuerte
puede producirse cuando existen defectos en los
mecanismos supresores. Contrariamente, los estados
de inmunodeficiencia no slo resultan de la ausencia
de un determinado tipo de linfocito, sino de una
respuesta supresora exagerada.

CONTROL GENETICO
El control gentico de la respuesta inmunolgica se
realiza por tres familias de genes:
Genes que codifican para los elementos
variables de la inmunoglobulinas.
Genes que codifican para los receptores de las
clulas T.
Genes que codifican para los antgenos del
complejo mayor de histocompatibilidad.

REGULACIN DE LA RESPUESTA
INMUNE POR LAS CLULAS T

New Engl. J. Med.354:1166-76 2006

La clula T es parte del sistema inmunolgico y responde

virtualmente a una variedad infinita de antgenos, en parte porque
tiene una gran reserva de clones de clulas T, cada una con un
receptor antignico nico. Resulta inevitable que esta gran
reserva contiene clulas T con receptores que reconocen
antgenos corporales propios Clulas T propio reactivas y por
lo tanto pueden provocar autonimunidad nociva.

Por tal razn, el control tales clulas T, es esencial y depende de

dos mecanismos que no solo controla la auto inmunidad sino
tambin mantiene una inmunidad de proteccin mejorando la
reserva de la clula T a nivel del timo y regulndola a nivel de la
periferia.

La propuesta de que el mecanismo de regulacin perifrico tiene un

rol principal en la respuesta inmune, fue planteado hace ms de tres
dcadas por Richard Gershon y se basa en dos conceptos
homeostasis y la potencialidad por la auto inmunidad. El sistema
inmunolgico es por lo tanto una organizacin homeosttica que se
tiene que regular a si misma para evitar una inmunidad insuficiente y
una respuesta supresora excesiva.

La inmunidad de proteccin tiene un potencial considerable para el

error porque comprende la produccin de molculas pro
inflamatorias potentes y clulas asesinas que no solo pueden
destruir los microorganismos invasores y clulas cancerosa sino
tambin a las clulas normales. Para asegurar una inmunidad
efectiva a antgenos extraos y controlar la auto inmunidad
patolgica en la periferia, el sistema inmunolgico debe controlar la
magnitud y clase de la respuesta inmunolgica pero a su vez debe
discriminar lo propio de lo no propio.

El control de la magnitud y clase se encuentra acompaado de

mecanismos homeostticos intrnsecos, mientras que la
discriminacin propia y no propia es controlada principalmente por
las Clulas T supresoras, un trmino originalmente acuado por
Gershon. Estos dos mecanismos de inmuno regulacin tienen un
relevancia clnica directa en las enfermedades auto inmunes,
rechazo de alo injertos, respuesta a patgenos y inmunidad anti
tumores.

Es muy probable que el entendimiento de los mecanismos

moleculares y celulares de la regulacin inmunolgica vayan a
generar nuevas formas de prevenir y tratar las enfermedades de
mediacin inmune.

ORGANOS LINFATICOS Y TRANSITO DE

LINFOCITOS
El timo.
Ganglios linfticos.
El bazo.
Las amgdalas.
Agregados de tejido linftico en rganos no
linfticos. (Placas de Peyer)

ORGANOS LINFATICOS
PRIMARIOS
La mdula sea.

El timo.

ORIGEN DE LOS LINFOCITOS

rgano Linftico Primario:

El Timo

PROCESOS QUE OCURREN EN EL

TIMO
Reacomodacin del gen del receptor de la
clula T.
Seleccin positiva.
Seleccin negativa.
Apoptosis.
Migracin de la clula T a un rgano linftico
secundario.

REACOMODACION DEL GEN DEL

RECEPTOR DE LA CELULA T
Los genes que codifican para los TCR se reacomodan y los
segmentos de los genes variables (V), de unin (J), de
diversidad (D) y los constantes (C), se juntan para formar dos
tipos TCR, cada uno consistente de dos cadenas. Cada tipo de
TCR se encuentra asociado con una especificidad particular. Los
genes que codifican las cadenas y se reacomodan para
formar las TCR- , y los genes que codifican las cadenas y
se reacomodan para las TCR- .

SELECCIN POSITIVA
La seleccin positiva es controlada por las clulas epiteliales de
la corteza del timo y APC (clulas presentadoras de antgenos)
macrfagos, clulas dendrticas (llamadas APC profesionales) y
clulas interdigitantes. Muchas de estas clulas se encuentran
localizadas en la unin corticomedular. Las clulas T pueden
reaccionar ante antgenos slo en asociacin con su propio
MHC, slo las clulas T que pueden unirse a su propio MCH
son las seleccionadas.

SELECCIN NEGATIVA
El proceso de seleccin negativa elimina a las clulas T que
tienen un TCR con una gran afinidad por los auto antgenos. Si
estos no fueran eliminados, estas clulas T podran causar en
enfermedades autoinmunes severas.

APOPTOSIS
La apoptosis o muerte celular programada, juega un rol crtico
en el desarrollo y funcionamiento del sistema linftico. Las
seales apoptticas que actan sobre la membrana celular
hace que la clula se ampolle, se arrugue, que la cromatina
nuclear se condense y se separe, y en minutos a horas, la
clula es destruida y eliminada por los macrfagos.

APOPTOSIS

APOPTOSIS

APOPTOSIS

APOPTOSIS

APOPTOSIS

SELECCIN CENTRAL

La clula T inmadura migra de la mdula sea al timo, dnde

comienzan a expresar receptores para los antgenos. La mayora
de estos receptores tienen dos cadenas, y , y se les
denomina receptores /. Los receptores reconocen a un
pptido inmunognico que se encuentra en la molcula del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) el complejo
MHC-antgeno-pptido.

En el timo las clulas epiteliales y otras clulas presentadoras de

antgenos muestran una amplia variedad de complejos
compuestos por pptidos propios unidos a molculas de MHC.
Las clulas T con receptores que se unen a estos complejos
con suficiente fuerza (avidez) sobreviven (seleccin positiva),
mientras que las clulas T con muy baja avidez de interaccin
con los complejos mueren. Como resultado del proceso de crear
un repertorio de clulas T maduras se puede inducir que la
seleccin positiva favorece la clulas T anti propias.

Un segundo mecanismo llamado seleccin negativa, causa la

muerte de clulas T con receptores que tienen gran afinidad por
pptidos propios. La seleccin negativa es el mecanismo mayor
de tolerancia propia por lo tanto si es que falla puede originar
enfermedad auto inmune.

Slo el 3 % de los precursores de clulas T que ingresan al timo

sobreviven a la seleccin positiva y negativa. Esta poblacin
purgada compuesta de clulas T con receptores de avidez baja e
intermedia para lo propio, dejan el timo y habitan en los rganos
linfticos, curiosamente las clulas emigrantes del timo que fueron
seleccionadas para sobrevivir, debido a su capacidad de unirse con
una baja avidez a los pptidos propios, constituye la poblacin de
clulas T que tiene que enfrentarse a los antgenos extraos.

MIGRACIN DE LA CLULA T A UN
ORGANO LINFTICO SECUNDARIO
Dos o tres das despus que la clula progenitora ingresa al timo,
los linfocitos salen y migran a travs de la pared de las venulas
post capilares de la mdula, de ah ingresan al torrente
sanguneo y se depositan en el sistema linftico de rganos
perifricos

LOS ORGANOS LINFATICOS

SECUNDARIOS

 Los ganglios linfticos.

El bazo.
Otros tejidos linfticos
Las placas de Peyer.
El apndice cecal.
La mucosa respiratoria
El tracto genito - urinario

El Ganglio Linftico

El Bazo

El Trnsito de Linfocitos.

LAS CELULAS INMUNOCOMPETENTES

DE LA RESPUESTA INMUNOLOGICA

 Las

clulas T.

Subgrupos de clulas T.
Las clulas B.
Las clulas plasmticas.
Las clulas asesinas naturales.

 Monocitos y macrfagos.
Neutrfilos.
Eosinfilos.
Basfilos y clula cebada
(mastocito)
Plaquetas.

LA CELULA T
La clula T madura se manifiesta tanto por los receptores a de
los receptores de la clula T (RCT - a) o por los RCT (RCT -

) formando un complejo con las protenas CD3. Las CD4 se

manifiestan en un 50% a 65% de las clulas T a perifricas, y la
CD8 se manifiestan en un 25% a 35% de las clulas T a
perifricas.

LA CELULA T
Generalmente las T no tienen CD4 o CD8. A pesar que las CD4 y
CD8 se manifiestan juntas en la corteza de los timocitos, solamente
una o la otra va a manifestar en los subtipos complementarios de
los timocitos maduros y clulas T a perifricas (Clulas T CD4+ y
CD8+).

LA CELULA T
Las CD4+ reconoce el antgeno cuando ste es presentado en
asociacin con un complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) de
molcula clase II (HLA-D y HLA-DR) o en asociacin con CD1d,
siendo estas ltimas las clulas asesinas naturales (clulas NKT).

LA CELULA T
Las clulas T CD8+ reconocen a los antgenos en el contexto de
molculas clase I del MCH (HLA-A, HLA-B y HLA-C). El contexto de
reconocimiento antignico por el receptor T es desconocido.

Una explicacin para esta paradoja es que un determinado receptor

de una clula T puede reaccionar en forma cruzada con mltiples
pptidos; esta reactividad cruzada mantiene la flexibilidad requerida
por el sistema inmunolgico para adaptarse a los cambios del medio
ambiente. Ms an, debido a los antgenos extraos no se
encuentran normalmente presentes en el timo, las clulas T con el
potencial de alta avidez de unin con pptidos extraos evaden la
seleccin negativa y escapan a hacia la periferia (otros tejidos y
rganos linfoides).

MECANISMOS DE
REGULACIN PERIFRICA

New Engl. J. Med. 354;11 March 16, 2006.

EL LINFOCITO T.

LOS LINFOCITOS
Existen tres grupos de linfocitos, las clulas T
(tambin conocidos como linfocitos derivados del
timo o linfocitos T), las clulas B (llamados tambin
linfocitos derivados de la mdula sea o linfocitos
B) y los nulos que participa en los mecanismos de
defensa dando origen a las clulas asesinas. Las
clula T y B constituyen del 80% a 95% de los
linfocitos en sangre perifrica.

EL LINFOCITO B

LA CLULA PLASMTICA
La clula plasmtica es el efector final de la diferenciacin de la
respuesta humoral inmune; es el resultado de la activacin
antignica de B-1 y la zona marginal de clulas B como primera y
rpida respuesta al antgeno. La clula plasmtica que se
desarrolla despus de la reaccin de un centro germinal,
proporciona un anticuerpo de alta afinidad y frecuentemente
sobrevive muchos meses en la mdula sea. Los factores de
trascripcin Bcl-6 y Pax5, que son requeridos por los centros
germinales de clulas B, bloquean la diferenciacin plasmocitaria
e inhiben al Blimp-1 y XBP-1 respectivamente.
Kathryn L. Calame, Kuo-I Lin, and Chainarong Tunyaplin. Regulatory
Mecahnisms that determine the develpment an function of plasma cells.
Annual Review of Immunology, Vol. 21: 205-230, April 2003.

LA CLULA PLASMTICA

Cuando el efecto supresor del Blimp-1 dependiente del Bcl-6

cesa, el Blimp-1 asegura que el desarrollo plasmocitario sea
irreversible mediante la supresin del BCL-6 y PAX5.

Kathryn L. Calame, Kuo-I Lin, and Chainarong Tunyaplin. Regulatory

Mecahnisms that determine the develpment an function of plasma cells.
Annual Review of Immunology, Vol. 21: 205-230, April 2003.

LA CLULA PLASMTICA
En la clula plasmtica el Blimp-1, XBP-1, IRF4, y otros factores
reguladores producen la cesacin del ciclo celular al:
Disminuir las seales de los receptores de las clulas B as
como la comunicacin con las clulas T.
Inhibir el cambio isotpico y la hipermutacin somtica.
Disminuir la regulacin del CXCR5 induce a la sntesis y
secrecin de grandes cantidades de inmunoglobulinas.

Kathryn L. Calame, Kuo-I Lin, and Chainarong Tunyaplin. Regulatory

Mecahnisms that determine the develpment an function of plasma cells.
Annual Review of Immunology, Vol. 21: 205-230, April 2003.

LA CLULA PLASMTICA
Por lo tanto, el compromiso de la diferenciacin plasmocitaria
involucra la inhibicin de actividades relacionadas con los
estadios tempranos del desarrollo de las clulas B as como
tambin con la expresin del fenotipo de la clula plasmtica.

Kathryn L. Calame, Kuo-I Lin, and Chainarong Tunyaplin. Regulatory

Mecahnisms that determine the develpment an function of plasma cells.
Annual Review of Immunology, Vol. 21: 205-230, April 2003.

LA CELULA PLASMATICA

EL MONOCITO

EL NEUTROFILO

EL EOSINOFILO

EL BASOFILO

LA CELULA CEBADA

DEFECTOS EN LA PRODUCCIN DE
CITOQUINAS O SEALES QUE
PODRIAN ORIGINAR
ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Citoquina o Protena

Defecto

Resultado

Factor de necrosis tumoral

Sobre expresin

Enfermedad inflamatoria intestinal,

artritis, vasculitis

Factor de necrosis tumoral

Sub expresin

Lupus eritematoso sistmico

Antagonista del Receptor de Inter

leucina -1

Sub expresin

Artritis

Inter leucina -2

Sobre expresin

Enfermedad inflamatoria intestinal

Inter leucina -7

Sobre expresin

Enfermedad inflamatoria intestinal

Inter leucina -10

Sobre expresin

Enfermedad inflamatoria intestinal

Receptor de Inter leucina -2

Sobre expresin

Enfermedad inflamatoria intestinal

Receptor de Inter leucina -10

Sobre expresin

Enfermedad inflamatoria intestinal

N Engl J Med. 345;5 August 2, 2001

Citoquina o Protena

Defecto

Resultado

Inter leucina -3

Sobre expresin

Sndrome desmielinizante

Interfern -

Sobre expresin en la piel

Lupus eritematoso sistmico

STAT -3

Sub expresin

Enfermedad inflamatoria intestinal

Enfermedad inflamatoria intestinal

STAT -4

Sobre expresin

Factor transformador de
crecimiento

Sub expresin

Sndrome Consuntivo Sistmico y

Enfermedad inflamatoria intestinal

Sub expresin

Lupus eritematoso sistmico

Factor transformador de
crecimiento en clulas T

N Engl J Med.345;5 August 2, 2001