UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

EF.F.P DE FARMACIA Y
BIOQUMICA

METABOLISMO DE PROTENAS

Dra. Yadira Fernndez Jer

9/14/16

Bioqumica II

Dra. Yadira Fernndez J

CONTENIDO
Degradacin de las protenas en las
clulas
Vida media de las protenas
Recambio proteico
seales qumicas para el recambio
Ubiquitina
Ubiquitinizacin
Proteosoma
Ubiquitina- Proteosoma
9/14/16

Bioqumica II

Dra. Yadira Fernndez J

Degradacin de protenas en las

clulas
Proten
a de la
dieta

Catab
olism
o de
Prote
nas

Proten
as
innece
sarias

Degra
dacin
celular

Proten
as
plegad
as
errone
ament
e

El exceso de aminocidos no puede almacenarse , tampoco ser

excretado.
9/14/16

Bioqumica II

Dra. Yadira
Fernndez J

Recambio Proteico

Biosntesi
s

Degradaci
n

La concentracin del estado estacionario d e la

protena se mantiene mediante la sntesis de
protena a una velocidad suficiente para
reponer las perdidas por la degradacin
9/14/16

Bioqumica II

Dra.
Yadira Fernndez J

pr De
ot gr
ne Re ena ada
c
ce sp s
sid ue en in
ad st dg de
es a d en
m e l as
et as .
ab
li
ca
s

Recambio de protenas y catabolismo de los

aminocidos

Sntesis
de
protenas.
Sntesis
de
nucleotidicas.
Sntesis
de
peptdicas
9/14/16

Degradacin de protenas
de sntesis errnea o
daadas.

Pptidos

D
Pr egr
ot ad
e a
n c
di as in
et d d
a e e
la

AMINOACIDOS
nuevas
Bases

Combustible
Metablico

hormonas
Bioqumica II

Dra. Yadira
Fernndez J

Regulaci
n de
etapas
metablic
as

Protenas
anmalas
Control de
calidad

Enzimas , hormonas
peptdicas

Porque?
Recam
bio
proteic
o

Mecanism
os
fisiolgico
s

Divisin
celular

Procesos
patolgico
s

9/14/16

Bioqumica II

Hemoglobinopatia
s, Parkinson,
alzheimer Dra. Yadira

Fernndez J

Catabolismo de Protenas

Degradacin de Protena
Dietara
(Exgena, TGI)

Degradacin de Protena
Tisular
(Endgena, celular)

Recambio
Proteico

Ruta Lisosomas,
9/14/16

Ruta
Citoplasmtica:
Sistema Ubiquitina
Proteasoma

RECAMBIO PROTECO
Sistema
Ubiquitina
Proteosoma

Sistema
Lisosoma

9/14/16

Protenas anmalas
Protenas de vida media corta
y larga
Protenas endgenas que
permanecen en el interior
celular
Protenas de membrana
Protena de endocitosis
Protenas endgenas
sintetizadas en el
organismo y enviadas al
exterior celular.

Bioqumica II

Dra. Yadira
Fernndez J

Protenas anmalas: Protenas Plegadas

incorrectamente
Errores
gentic
os

Disminucin
de la
concentracin
de
chaperonas
por
envejecimient
o

P.
incorrectas

Oxidacin
de
aminocid
os

P
ER o r
OS

Alteracin de
la
funcionalidad
de
chaperonas

Las protenas plegadas incorrectamente pierden su funcionalidad

biolgica y pueden formar agregados moleculares entre ellos
( txicas
las clulas)
Bioqumicapara
II
Dra. Yadira

9/14/16

Fernndez J

Plegamiento Incorrecto de Protenas

Fuente:Gil Hernndez y Fermin Snchez ; Sntesis,

degradacin y recambio de protenas
9/14/16

Bioqumica II

Dra. Yadira
Fernndez J

Vida media de las Protenas

celulares

tiempo requerido para que se degrade el 50%

de una cantidad especfica de una protena.
La vida media de las protenas celulares son
muy variables.
Protenas de vida corta, protenas con
funciones reguladoras: enzimas y protenas
del ciclo celular.
La vida media de las protenas citoplasmticas
dependen en gran medida de su residuo
amino terminal. Regla del N-terminal.
Ornitina descarboxilasa, vida media de 11
minutos
Hemoglobina, 120 das.
Cristalino, toda la vida del organismo
9/14/16

La vida media de una protena

est parcialmente determinada
por su resto N-terminal, por la
existencia
de
secuencias
determinadas (secuencias PEST)
o por la presencia de restos de
aminocidos oxidados

Bioqumica II

Dra. Yadira
Fernndez J

Vida media de protenas citoplasmticas de levaduras en funcin a la

naturaleza de su residuo amino terminal
Residuos muy estabilizadores
(t1/2 > 20 horas)
Ala Cys Gly Met
Pro Ser Thr Val
Residuos desestabilizadores por si mismos
(t1/2 = entre 2 y 20 minutos)
Arg His Ile Leu
Lys Phe Trp Tyr
Residuos desestabilizadores tras su modificacin qumica
(t1/2 = entre 3 y 30 minutos)
Asn Asp Gln Glu
Fuente: Jeremy R, Berg y col. Bioqumica,
pg duracin
651
La
de vida de una protena depende del control de su

sntesis y su degradacin.
Protelisis especifica para degradar protenas funcionales de
vida media controlada

9/14/16

Bioqumica II

Dra. Yadira

Fernndez J

Degradacin de protenas
endgenas
Catabolismo
Proteico

Va de la ubiquitina Proteosoma

Degradacin en el
Liosoma

Ciclo celular.
Ayuno prolongado,
desnutricin, cncer.
Oncognesis
Catabolismo de
protenas anormales.
Modulacin de
respuesta inmune.
Respuesta inflamatoria

Significado
Fisiolgico
Recambio de
protenas
reguladoras

9/14/16

Bioqumica II

Dra. Yadira Fernndez

J

Seales Qumicas para el recambio

1.-Ubiquitinizacin

Marcaje de
protenas

2.- Residuos oxidados

3.- Secuencias PES

prolina, glutamato, serina
y
treonina
(12-60
residuos)

Ataque de
ROS y
oxidasas

Residuos de
Arg, Lys y Pro

Vida media
menor a 2
horas

Bioqumica II

9/14/16

Degradacin
por el
proteosoma

Dra. Yadira
Fernndez J

Marcadas
por
ubiquitina
para su lisis

Seales Qumicas para el recambio

4.- Residuos Nterminales

9/14/16

parcialmente
responsable

Bioqumica II

susceptibilidad
a la
degradacin

Dra. Yadira
Fernndez J

Degradacin de la protena
endgena: Sistema ubiquitina
-Proteosoma
Procesos
estrictamente
regulados

Conjugacin de
ubiquitina a la
protena

Ubiquitin
a

Degradacin de
protena ubiquitinada
Liberacin de
trozos de protena
y Ubiquitina

Complejo
proteoso
ma

Mecanismo de proteolisis altamente especfico

9/14/16

Bioqumica II

Dra. Yadira
Fernndez J

Reaccin
dependiente
de ATP

Pertenecen
alas protenas
de Shock
trmico

Ausencia de
enlaces
disulfuro,
elevada
estabilidad

76 AA y 8.6
KDa

9/14/16

Presente en
todas las
clulas
eucariotas

Ubiquiti
na

Bioqumica II

Secuencia de
Aminocidos
es altamente
conservada.

Dra. Yadira
Fernndez J

Ubiquitina
Estructura globular, estable al
calor.
Formado por 5 laminas beta
y una gran hlice alfa.
Predominio de estructuras
secundarias con enlaces de
hidrgeno

La ubiquitina acta a modo de

etiqueta para que la protena
pueda ser reconocida por el
proteosoma para su degradacin

Capacidad de conjugarse con

otras protenas, en un proceso
dependiente de energa

El grupo C-terminal de las ubiquitinas siempre es una glicina,

aminocido de unin a un a lys terminal de la protena a
9/14/16
Bioqumica
II
Dra. Yadira Fernndez J
marcar

UBIQUITINA

En su extremo C-terminal presenta dos glicinas consecutivas

y la ltima se une a cadenas laterales de lisina mediante un
enlace isopeptdico
presenta 7 residuos internos de lisina (K6, K11, K27, K29,K33,
K48,K63) pueden unirse al extremo Carboxi terminal de
otra ubiquitina
Al grupo
de
ue
e p na
8s u a
K4 nir nd e
u
gu a d
se cul na
o l it i
m iqu
ub

9/14/16

Estructura de la Ubiquitina

9/14/16

Bioqumica II

Dra. Yadira Fernndez J

Ubiquitinizacin

Proceso dependiente de ATP, consta de tres

actividades enzimticas necesarias para la adicin
de ubiquitinas a protenas sustrato
9/14/16

Bioqumica II
Dra. Yadira Fernndez J

Ubiquitinizacin
enzima
enzima
conjugante de
ubiquitina ligasa
activadora de
ubiquitna (E2)
(E3).
ubiquitina (E1):
une la ubiquitina
transfiere
transfiere
la
al centro activo
ubiquitina
ubiquitina
unin
requiere
desde la E1 a
desde la E2 al
de ATP
Cys en E2
sustrato
se
forma
un
enlace
determina la
enlace tioster
tioster.
especificidad
entre
el

enzimas
de sustrato
carboxilo de la
son
numerosas.
muy
glicina ltima de
determina si el
numerosas y
la ubiquitina y
producto final
los humanos
un
grupo
contendr
poseen
sulfihidrilo
del
monoalrededor de
centro activo.
ubiquitina
o
1 000
Nmero escaso
poli-ubiquitina
de enzimas
E4: aade ubiquitinas desde una E2 hacia otra ubiquitina ya unida al
sustrato y, por lo
tanto, formarBioqumica
las cadenas
de poliubiquitinas
II
Dra. Yadira

9/14/16

Fernndez J

Ubiquitinacin

Clave en la
seleccin de
la protena
a degradar

1) Reaccin dependiente de ATP, el carboxilo terminal de la ubiquitina se

conjuga mediante un enlace tioster con el enzima activador de la ubiquitina
E1

2) Transferencia de ubiquitina a un grupo SH del enzima conjugador,

transportador
de ubiquitinas (E2).
3) La ubiquitina ligasa E3 transfiere la ubiquitina activada en E2 a un
grupo amino de una lisina
deII una protena sustrato
formando un
Bioqumica
Dra. Yadira
9/14/16
Fernndez J
enlace isopeptdico

Marcaje de protenas con ubiquitinas

La ubiquitina tiene una funcin muy importante, que es la vigilancia

del recambio proteico
en la clula,
regulando estrictamente
Bioqumica
II
Dra. Yadira la
9/14/16
Fernndez
J
degradacin de protenas
especficas
.

Ubiquitinizacin
La protena multiubiquitinada,
esta intensamente relacionada
con la degradacin de la
protena por el
proteosoma, que reconoce las
cadena de ubiquitina y atrae a
la protena hacia su interior.

La protena monoubiquitinada
est
ms relacionada con
procesos de regulacin, como
la endocitosis,
reparacin
de
ADN
o
regulacin transcripcional.
9/14/16

Bioqumica II

Dra. Yadira
Fernndez J

Fundamental:
para
el
reciclamiento de la ubiquuitina,
degradacin de protenas por
proteosoma

Desubiquitinacin:
Ubiquitinizacin es
un proceso reversible

Hidrlisis del enlace pptidico

formado entre la Gly76 de la
ubiquitina y una protena diana

ubiquitina Cterminal
hidrolasas (UCH)
Procesamiento de
protena-U de bajo peso
molecular

9/14/16

Bioqumica II

proteasas de
procesamiento
especfico de ubiquitina
(UBP)
Procesamiento de
protena U de alto
peso molecular
Dra. Yadira Fernndez J

PROTEASOMA

complejo
multiprotenico
gigantesco
de
aproximadamente 25
MDa
(26S) que posee actividad de
endoproteasa.

Es un complejo multicataltico ,
se encuentra en el citosol y en
el ncleo de las clulas
eucariotas

9/14/16

Bioqumica II

Dra. Yadira
Fernndez J

Proteasoma 26 S

Proteasoma
20 S, formado
por 28 subunidades: 2 y
2

9/14/16

Bioqumica II

Dra. Yadira
Fernndez J

Proteosoma 20 S

Proteosoma 20S,
posee tres sitios
cataliticos por sub
unidades

Quimiotripsina
(residuos
hidrofbicos)

9/14/16

Tripsina
(Residuos
bsicos)

Caspasa
(Residuos cidos)

Estructura del Proteasoma 20 S

9/14/16

Bioqumica II

Dra. Yadira
Fernndez J

Complejo regulador
19 S
compuesto de 18
subunidades
tamaos diferentes,
(25 kDa a 110 kDa)

19 S tiene una
base, en ntimo
contacto con el
ncleo de 20S y con
la entrada al canal
y una cubierta o
tapa.

Actividades:
1.-receptor
para
cadena de ubiquitina,

2.actividad
ATPasa:
necesaria para desplegar la
protena

Abren el canal de
entrada al interior de la
sub unidad 20 S y
desplega las protenas
poliubiquitinizadas
9/14/16

la

3.- actividad isopeptidasa

desubiquitinante
Bioqumica II

Dra. Yadira
Fernndez J

Composicin y organizacin de los Proteosomas

Anillos externos alfa no presentan actividad catalitica pero sirven

de anclaje para una sub unidad 19 S ( 700 Kda)
9/14/16

Va de la ubiquitina Proteasoma

Los proteosomas degradan una amplia variedad de protenas

citoplsmicas, nucleares y de membrana, que hayan sido marcadas
para su degradacin
La ubiquitinacin intensifica la unin de las protenas al complejo 19 S,
la ubiquitina prolonga el tiempo de unin al proteosoma para que se
verifique el desplegamiento, acontecimiento que es limitante
9/14/16

Sistema Ubiquitina Proteasoma

Enzimas
desubiquitinizantes separan las
ubiquitinas y las subunidades con
actividad de ATPasa,
utilizando la energa del ATP,
producen el desplegamiento de la
9/14/16
protena

Pptido
s entre
3 y 23
aa

Los pptidos formados tienen

una vida media muy corta,
pues
son
hidrolizados
proteasas y aminopeptidasas
citosolicas

Mecanismo general de degradacin de

las protenas poliubiquitinadas

1)
Reconocimie
nto y unin
del sustrato
poliubiquitina
do 19S

9/14/16

2) despliegue
mecnico de
la protena
sustrato,
dependiente
de ATP

3)
introduccin
de la protena
desplegada
en el ncleo
20S

4) Rotura de
la protena en
fragmentos
de 8 a 9
residuos

5) salida de
los pptidos
por el
extremo 19S
opuesto.

Importancia del Sistema UbiquitinaProteasoma

Regulacin
del
crecimiento
celular

Degradacin
de protenas

Reparacin
del ADN

Protenas
de vida
corta

Ubiquitina
Proteasoma

Biognesis
de los
ribosomas

Degeneraci
n neural y
muscular
9/14/16

Bioqumica II

Dra. Yadira Fernndez

J

9/14/16

Bioqumica II

Dra. Yadira
Fernndez J

Degradacin de
protenas
anmalas a nivel
neuronal

Ubiquitina
Proteasoma

Acumulacin
de protenas
anormales en
inclusiones
celulares

Alzheimer
Presencia de placa
amieloide

HELA
Parkinson
enfermedad de
Huntington

9/14/16

Bioqumica II

Dra. Yadira
Fernndez J

La degradacin de las protenas

celulares mediante el sistema ubiquitina-Proteasoma es un proceso
complejo,
enormemente controlado en el tiempo y estrictamente regulado,
que
se encuentra involucrado en numerosos procesos bsicos de la vida
y la muerte de la clula, en la salud y la enfermedad

9/14/16

Bioqumica II
Dra. Yadira Fernndez J

TRABAJO EN GRUPO

PRESENTAR UNA SNTESIS DEL SISTEMA UBIQUITINA-PROTEOSOMA

1.- Qu es?

2.- Cmo es?

3.- Para que sirve

9/14/16

Bioqumica II
Dra. Yadira Fernndez J

La clula, la unidad fundamental de la vida, es un lugar en el que

miles de reacciones ocurren simultneamente. Las clulas
coordinan
estas acciones a travs de mensajes transmitidos por protenas de
un
lugar a otro. Estos mensajes son parte de la burocracia que
controla
momento a momento las acciones celulares. Cuando tales
mensajes
se alteran el resultado es la muerte o el cncer.
Empleando los conocimientos de como
funciona el sistema Ubiquitina
Proteasoma, justifique de que manera
se desencadenara el cncer.

9/14/16

Bioqumica II
Dra. Yadira Fernndez J