BENZODIAZEPINAS

BENZODIAZEPINA
Benzodiacepinas
1908-2005
1950, Dr. Leo Sternbach

descubre
el
Clordiacepxido
(Metaminodiacepxido)
1957 Comercializado
por Laboratorios Roche
Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the

Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
Clordiacepxid
o 1955
Flurazepam
1973
Temazepam
1969
Diazepam
1960
Nitrazepam
1965
Benzodiazepinas
Para
1977,
se
comercializaron ms de
800
millones
de
toneladas al ao de
Benzodiazepinas
solamente para E.U.A.
Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete

Story of the Benzodiazepines. Seventh Edition,
USA: Oxford University Press
Benzodiazepinas
Seis tomos de Carbono

dispuestos en forma de un
anillo
compuesto
llamado
Ciclohexano
Un anillo ciclohexano es una

molcula aliftica ya que los
electrones en ella son estables
y estn asociados a los
tomos de carbono
Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of
the Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford
University Press
Benzodiazepinas
Cuando el anillo se
vuelve aromtico, es
llamado benceno ya
que comienza a tener
doble enlace

University Press
Benzodiazepinas
Al anillo de 6 carbonos,
se une un tomo de
nitrgeno se le denomina
Azepina, si se unen 2
tomos de nitrgenos se
denomina Diazepina, los
nitrgenos
estn
dispuestos
en
los
carbonos
1
y
4
respectivamente
(1,4diazepina)
Benzodiazepinas
Casi todos los activos

benzodiazepnicos, con
excepcin de aquello
con
un
grupo
heterocclico fusionado o
un grupo tionilo, tiene un
grupo carbonilo en la
posicin 2
Carbonilo o cetona es
abreviado 1
Benzodiazepinas
Otras dos caractersticas

son necesarias para formar
la base farmacolgica o
esqueleto
de
la
benzodiazepina
El primero de ellos es otro

anillo benceno, separada de
la estructura bsica de la
benzodiazepina
formada
por un anillo heterocclico
unido por un solo enlace
University Press
Benzodiazepinas
Uno de los anillos benceno se

une a un grupo fenil cuando es
parte de una molcula
En general, la introduccin de
tomos halogenados en las
posiciones 7, 2 y 6 incrementa la
potencia y en la posicin 8 y 9 la
disminuye. El cloro, flor, bromo
y yodo son potentes atrayentes
de electrones, es decir, son
bastante electronegativos
University Press
Benzodiazepinas
El anillo en posicin 5 es imprescindible

para la actividad farmacolgica, ya que
todas las BZD, que deprimen el sistema
nervioso central, tiene un sustituyente
en dicha posicin
Villarejo Diaz M. Farmacologa de las Benzodiazepinas y sus

Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, Mxico.
pp.18-28
Benzodiacepinas
Las BZD son agentes que actan

primordialmente en el SNC por diversos
mecanismos de accin para producir
diferentes efectos y estos son
dependiendo la dosis a administrar
Sedaci
n
Hipnosi
s
Relajante
Muscular
BZD
Ansiolsi
s
Anticomisi
al
Amnesia
Antergrada
Benzodiazepinas: Farmacocintica
Dado que las acciones

farmacolgicas de las
BDZ
son
muy
semejantes,
las
diferencias entre ellas
dependen
de
su
diferente
comportamiento
farmacocintico

pp.18-28
Las
BDZ
y
sus
metabolitos activos se
unen
a
protenas
plasmticas
en
un
rango entre 70 y 90%

pp.18-28
Absorcin es buena para las BDZ cuando se ingieren

por VO
Donde existe diferencia en por IV / IM
Administracin sublingual, intratecal o intranasal

permite una absorcin rpida ya que evita el primer
paso.

pp.18-28
Distribucin La cada de sus niveles

plasmticos se ajusta a una ecuacin
biexponencial o triexponencial
Villarejo Diaz M. Farmacologa de las Benzodiazepinas y

sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, Mxico.
pp.18-28
Benzodiazepinas:
Farmacocintica
El volumen de distribucin (Vd) esta

condicionado
por
el
grado
de
liposolubilidad As BDZ con amplios Vd
tiene corta duracin de sus efectos, con
una importante redistribucin hacia los
tejidos perifricos, lo cual puede
ocasionar efectos residuales
pp.18-28
La vida media (t1/2) depende de dos

factores: Vd y aclaramiento
En el paciente con obesidad se modifica

la cintica de todas las BDZ por aumento
del volumen de distribucin (tejido
adiposo) prolongando la vida media

pp.18-28
El aclaramiento metablico no se
modifica, por lo que en el paciente con
obesidad una dosis nica de midazolam
se calculara en base al peso real y la
velocidad de perfusin en base al peso
ideal

pp.18-28
T1/2 (min)
VC (L/Kg)
VDss (L/Kg)
Cl (mL/min-1)
Diazepam
9-130
0.31-0.41
31.3-46-6
26-35
Lorazepam
3-10
0.30-0.72
14.3-14-6
70-75
Midazolam
3-38
0.17-0.44
2.1-2.4
202-324
0.6-1.6
30-150
Flumazenil

sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997,
Mxico. pp.18-28
Metabolismo y Eliminacin
Tiene lugar a nivel heptico mediante dos

procesos Conjugacin y Oxidacin
Diazepam, Midazolam y Flunitrazepam se

inactivan por oxidacin
pp.18-28
Metabolismo y Eliminacin
Tiene lugar a nivel heptico mediante dos

procesos Conjugacin y Oxidacin
Diazepam, Midazolam y Flunitrazepam se

inactivan por oxidacin
pp.18-28
El aclaramiento del diazepam disminuye con la

edad y aumenta en los fumadores, directamente
proporcional al nmero de cigarrillos fumados
por da
El aclaramiento del midazolam se incrementa en

el alcoholismo crnico implicando la necesidad
de mayores dosis
pp.18-28
Diazepam
Oxacepam
Desmetildiazepam
VM 53 hr.
Midazolam
4-OHMidazolam
-OHMidazolam
Midazolam
4-OHMidazolam
-OHMidazolam
Benzodiazepinas: Mecanismo de Accin
Actan a nivel de los receptores GABA, produciendo

apertura de los canales de Cl favoreciendo su influjo,
dando lugar a una hiperpolarizacin de la membrana y por
lo tanto una inhibicin de la transmisin en el SNC
Las benzodiazepinas se unen en la interface de las

subunidades y del receptor GABA A, el cual tiene un
total de 14 variantes de sus 4 subunidades
La unin de una BZD al receptor GABA requiere tambin

que las unidades del receptor GABA A (es decir, 1, 2, 3 y
5) contengan un residuo aminocido de histidina

pp.18-28
Benzodiazepinas: Mecanismo de
Accin
Por esta razn las

benzodiazepinas
no
muestran afinidad por las
subunidades 4 y 6 del
receptor GABAA que
contienen arginina en vez
de histidina

Efecto
% de Receptores Ocupados
Ansioltico
20 a 30
Anticomisial
20 a 25
Sedacin ligera
20 a 50
Amnesia
40 a 50
Sedacin profunda
60 a 70
Hipnosis
60 a 90
Benzodiazepinas
Cada benzodiazepina tiene una afinidad diferente por el

receptor GABAA con sus subunidades
Por ejemplo, las BZD con alta afinidad a nivel de la

subunidad 1 se asocian con sedacin, mientras que los
que tienen una mayor afinidad por los receptores que
contengan la subunidad 2 y/o 3 tienen una buena
actividad anti-ansiedad
Las BZD tambin se unen a la membrana de las clulas

gliales. A dosis hipnticas, las BZD no tienen efectos sobre
la respiracin en individuos
sanos
pp.18-28
De accin Prolongada
VM > 24 hrs.
a.
b.
c.
d.
e.
f.
Clobazam
Clonazepam
Clorazepato
Diazepam
Ketazolam
Flurazepam
De accin Intermedia
VM 12 y 24 hrs
a.
b.
c.
d.
e.
f.
Principalmente
Ansiolticas
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.
Diazepam
Bromazepam
Clordiazepxido
Klobazam
Ketazolam
Lorazepam
Alprazolam
Oxacepam
Cloracepato
Alprazolam
Bromazepam
Flunitrazepam
Lorazepam
Nitrazepam
Estazolam
Principalmente
Hipnticas
a.
b.
c.
d.
e.
f.
Midazolam
Nitrazepam
Flurazepam
Flunitrazepam
Triazolam
Lormetazepam
De accin Corta
VM < 6 hrs.
a. Midazolam
b. Triazolma
c. Quazepam
Principalmente
Anticonvulsivas
a. Diazepam
b. Clonazepam
c. Lorazepam
Benzodiazepinas
Midazolam (Dormicum, Versed, Relacum)
Midazolam
Sintetizada en 1976 por

Fryer & Walser de
Laboratorios Roche
La
molcula
del
Midazolam consta de
una
Benzodiazepina
ms la fusin de un
anillo Imidazol
Midazolam
Este anillo imidazol le confiere a la

molcula
su
estabilidad
,
hidrosolubilidad y rpido metabolismo.
La
presentacin
parenteral
de
midazolam para uso clnico tiene un pH
de 3.5.
Por otro lado, a un pH fisiolgico se

torna altamente lipoflico, siendo una de
las benzodiazepinas ms liposolubles.

pp.18-28
Midazolam
Se une a las protenas

plasmticas alrededor de
un 96%-97%.
Esta benzodiazepina de
accin corta posee accin
ansioltica,
sedativa,
amnsica, anticonvulsivante
y
de
relajacin
musculoesqueltica.
pp.18-28
Midazolam
En humanos, el midazolam es 1.5 a 2 veces ms

potente que el diazepam.
La transmisin neuromuscular y la accin de los

relajantes musculares no despolarizantes no se altera.
Por su anillo imidazol, este medicamento es muy

soluble en agua en soluciones a pH menores de 4
(anillo abierto), y lipoflico si se solubiliza en soluciones
con pH mayores de 4 (anillo cerrado).
pp.18-28
Midazolam
Su solubilidad hdrica facilita

la administracin IV con otros
frmacos
tambin
hidrosolubles, y su propiedad
lipoflica minimiza la irritacin
al endotelio vascular.
Con
una
induccin
anestsica con midazolam, el
ritmo alfa del paciente
consciente se transforma en
ritmo beta en el EEG.

pp.18-28
Midazolam
El
flujo
sanguneo
y
metabolismo
cerebrales
disminuyen, as como tambin
la presin intracraneana.
Deprime la ventilacin y
disminuye las resistencias
vasculares
perifricas,
disminuyendo
la
presin
arterial sistmica, en especial
en presencia de narcticos y/o
hipovolemia.
pp.18-28
Midazolam
Comparado con el diazepam, el midazolam

tiene una latencia ms corta con menores
reacciones locales, menor duracin de accin,
efecto amnsico (amnesia antergrada)
mayor, y un efecto sedativo 3-4 veces mayor.

pp.18-28
Midazolam
Al parecer, el midazolam
ejerce su efecto ansioltico
por medio del incremento
de los neurotransmisores
inhibitorios de glicina, y su
efecto hipntico por la
acumulacin del GABA y la
ocupacin de receptores
benzodiazepnicos.
pp.18-28
Midazolam
Los receptores de las
benzodiazepinas
se
descubrieron en 1977 y
se encuentran, en orden
descendente, en la
corteza
cerebral,
hipotlamo,
cerebelo,
cerebro
medio,
hipocampo,
cuerpo
estriado,
puente
y
mdula oblonga y en la
mdula espinal.

pp.18-28
Midazolam
La recuperacin de la conciencia es
ligeramente mayor comparado con los
pacientes que recibieron tiopental como
inductor anestsico.

Mxico. pp.18-28
Midazolam
Midazolam
4-OHMidazolam
-OHMidazolam
Midazolam
Excrecin: Rin. Se metaboliza con rapidez,

primordialmente por hidroxilacin del grupo metilo
del anillo imidazo fusionado; slo se forman
pequeas cantidades de compuesto 3-hidroxilo.
Se ha observado acumulacin variable del

compuesto
alfa-hidroxilado,
en
ocasiones
importante, durante la infusin intravenosa
continua.
pp.18-28
Midazolam
El alfa-hidroximidazolam se glucuroniza y excreta por

rin.
Tiene la vida media de distribucin ms corta, 6 a 15

min. Su vida media de eliminacin vara entre 1.7 y
2.6 hrs.
Su volumen de distribucin es de 1.1 a 1.7 litros/kg.
Unin a protenas del 97%.

pp.18-28
Midazolam
Latencia: IV, 30-60 seg; IM, 15 min;

VO/rectal, <10 min; intranasal, <5 min.
Efecto mximo: IV, 3-5 min; IM, 15-30

min; VO, 30 min; intranasal, 10 min;
rectal, 20-30 min. Duracin: IV/IM, 15-80
min; VO/rectal , 2-6 hrs.

pp.18-28
Midazolam
Frmaco
Interacciones
Etanol
Mayor absorcin de BDZ y Bloquea el

metabolismo
Cimetidina y Sulfiran
Inhibicin Metablica, con un

incremento en la toxicidad
Amiodarona
Incrementan toxicidad cardiovascular
Levodopa
Disminuye sus efectos

farmacolgicos
Anticonceptivos Orales, BetaBloqueadores, Antidepresivos

Tricclicos, ISRS, Inhibidores de la
Bomba de Protones, cido
Valproico, Eritromicina,
Ketoconozaol, Calcioantagonistas
Incrementan Toxicidad
Rifampicina y Teofilina
Disminuyen su efecto
Bupivacaina
Incrementa los niveles plasmticos
cido Acetilsaliclico y Probenecid
Desplazamiento de protena
plasmticas
Midazolam
IM: 2.5 10 mg (0.05-0.2 mg/kg)

VO: 20 40 mg (0.5-0.75 mg/kg)
Intranasal:
0.2 Rectal:
0.3 mg/kg
15 a 20 mg
(0.3 0.35
mg/kg)
Midazolam
Induccin:
0.1 a 0.3
mg/kg
Sedacin y
Ansiolisis
Consiente: 0.5 a 5
mg (0.03 a 0.05
mg/kg)
Midazolam
Reacciones
adversas:
Taquicardia, episodio vasovagal,
complejos
ventriculares
prematuros, hipotensin arterial,
broncoespasmo,
laringoespasmo,
apnea,
hipoventilacin, euforia, delirio
en la emersin, movimientos
tnico-clnicos,
agitacin,
hiperactividad, salivacin, sabor
lingual cido, nuseas, rash y
prurito.
Midazolam
50 mg en 10 ml.
15 mg en 3 ml.
5 mg en 5 ml.
Diazepam
Premedicacin/sedacin: IV/IM/VO, 210 mg (100-200 mcg/kg)
Inductor anestsico: IV, 0.3-0.5 mg/kg
Anticonvulsivante: IV, 50-200 mcg/kg

como dosis mxima 30 mg IV.
pp.18-28
Diazepam
Eliminacin: Heptica (oxidacin-reduccin) y renal
Su tiempo de distribucin en los compartimentos

corporales (semidistribucin o fase a) es de 30 a 66
minutos, mientras que su vida media de eliminacin
(fase b) es de 24 a 57 hrs
El metabolito activo
desmetildiazepam
del
diazepam
es
el

Mxico. pp.18-28
Diazepam
Esta
benzodiazepina
acta sobre el sistema
lmbico,
tlamo
e
hipotlamo, induciendo
efectos tranquilizantes.

Mxico. pp.18-28
Diazepam
Diazepam
Uno de los sistemas de inhibicin de neurotransmisin

ms importantes en el cerebro es el mediado por los
receptores GABA y los canales del ion cloro.
Produce amnesia antergrada. El diazepam no tiene

efecto
bloqueador
del
sistema
nervioso
neurovegetativo autonmico.

pp.18-28
Diazepam
Latencia: IV, < 2 min; VO, 15-60 min (menor en

nios)
Efecto mximo: IV, 3-4 min; VO, 60 min.
Duracin: IV, 15-60 min; VO, 2-6 hrs.
El volumen de distribucin del diazepam es grande

(0.7-1.7 litros/kg) lo cual indica una amplia
distribucin en los tejidos.
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, Mxico. pp.1828
Flumazenil
Uso: Teraputica diagnstica

y
revertidora
de
las
benzodiazepinas
Tratamiento
de
encefalopata
porta
insuficiencia heptica.
la
por

Flumazenil
Dosis: Bolo IV, 0.2-1 mg (4-20 mcg/kg) a una

velocidad de 200 mcg/min. Puede repetirse la
dosis a intervalos de 20 min. La dosis mxima en
bolo IV debe ser de 1 mg, y la dosis total de 3
mg/hora.
Infusin: 30-60 mcg/min (0.5-1 mcg/kg/min). Si el

paciente no responde despus de 5 minutos de
una dosis acumulativa de 5 mg, significa sedacin
provocada
por
otros
frmacos
(no
benzodiazepinas).
pp.18-28
Flumazenil
Eliminacin: Heptica y urinaria (< 1%)
Despus de su administracin IV, se elimina casi

por completo por metabolismo heptico, hasta
productos inactivos con una vida media de cerca
de una hora ; por tanto, la duracin de los
efectos clnicos es breve, y suelen persistir slo
durante 30-60 minutos
pp.18-28
Flumazenil
Farmacologa: El flumazenil (imidazobenzodiazepina)

es un antagonista de los receptores (GABA) de las
benzodiazepinas con muy poca o sin actividad
agonista
Revierte la sedacin, depresin respiratoria, amnesia y

efectos psicomotores de las benzodiazepinas.

Flumazenil
La
reinstalacin
de
la
sedacin
(rebenzodiazepinizacin) puede ocurrir y es ms
frecuente con grandes dosis (ejemplo: > 20 mg de
midazolam) o con tiempos prolongados (> 60
minutos), y con el uso de relajantes musculares.
El flumazenil slo afecta los receptores GABA afines a

las benzodiazepinas en el SNC.

pp.18-28
Flumazenil
El flumazenil no produce ningn

efecto directo en el flujo
sanguneo cerebral, pero s
puede revertir los efectos de
disminucin de la PIC, FSC y
metabolismo
cerebral
que
produce el midazolam.

pp.18-28
Flumazenil
El flumazenil puede
provocar signos y
sntomas
de
abstinencia
benzodiazepnica
(convulsiones,
confusin, agitacin y
ansiedad al despertar)
Flumazenil
Latencia: IV, 1-2 min; efecto

mximo: 2-10 min ; duracin: 4590 min (variable, pues depende
del tipo de benzodiazepina y su
concentracin en sangre).
Interaccin
y
toxicidad:
Convulsiones en los pacientes
con
envenenamiento
con
antidepresivos
tricclicos;
agitacin y pnico en pacientes
con distimias.
pp.18-28
Flumazenil
No administrarse en la intoxicacin por antidepresivos

tricclicos, dichos pacientes deben permanecer
sedados y con soporte cardiorrespiratorio hasta que
los signos y sntomas por intoxicacin hayan
desaparecido.
Las convulsiones inducidas por el flumazenil deben ser

tratadas con benzodiazepinas, barbitricos o DFH.
Debe estar el mdico pendiente de una
rebenzodiazepinizacin.


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Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete

Seis tomos de Carbono

Un anillo ciclohexano es una

Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of

Casi todos los activos

Otras dos caractersticas

El primero de ellos es otro

Uno de los anillos benceno se

El anillo en posicin 5 es imprescindible

Villarejo Diaz M. Farmacologa de las Benzodiazepinas y sus

Las BZD son agentes que actan

Dado que las acciones

Villarejo Diaz M. Farmacologa de las Benzodiazepinas y sus

Villarejo Diaz M. Farmacologa de las Benzodiazepinas y sus

Absorcin es buena para las BDZ cuando se ingieren

Donde existe diferencia en por IV / IM

Administracin sublingual, intratecal o intranasal

Villarejo Diaz M. Farmacologa de las Benzodiazepinas y sus

Distribucin La cada de sus niveles

Villarejo Diaz M. Farmacologa de las Benzodiazepinas y

El volumen de distribucin (Vd) esta

La vida media (t1/2) depende de dos

En el paciente con obesidad se modifica

Villarejo Diaz M. Farmacologa de las Benzodiazepinas y sus

Villarejo Diaz M. Farmacologa de las Benzodiazepinas y sus

Villarejo Diaz M. Farmacologa de las Benzodiazepinas y

Tiene lugar a nivel heptico mediante dos

Diazepam, Midazolam y Flunitrazepam se

Tiene lugar a nivel heptico mediante dos

Diazepam, Midazolam y Flunitrazepam se

El aclaramiento del diazepam disminuye con la

El aclaramiento del midazolam se incrementa en