Metodolog

as QSAR-3D
Por:
Q. Aguilar Domnguez Cesar
Enrique
IF. Lpez Garfias Marco
Antonio
 Metodologas QSAR-3D

1.- Cramer et al, J. Am . Chem. Soc., 110, 5959 (1988)

2.- Klebe et al, J . Med. Chem., 37, 4130 (1994)
 QSAR 3D
Las propiedades fsicas se miden sobre la
molcula como un todo
Las propiedades se calculan utilizando el
software adecuado
No se utilizan constantes o medidas
experimentales
Las propiedades se conocen como Campos
Campo estrico define el tamao y la
forma de la molcula
Campo electrosttico - define regiones
ricas/pobres en electrones
de la molcula
Las propiedades hidrofbicas se modelan
como relativamente poco importantes
 Mtodo
Analisis comparativo de campo molecular
(Comparative molecular field analysis
CoMFA) Tripos
Construccin de cada molcula utilizando
software de modeladomolecular
Identificacin de la conformacin activa
de cada molecule
Identificacin del farmacforo
Se coloca el farmacforo en una malla de
puntos de red (grid points)
Cada punto de red define un punto en el
espacio
Colocacin de molcula para adaptarla al
farmacforo
 Atomo probeta = proton o
carbocation hibridado sp3

Un tomo probeta se va colocando sobre cada punto

de red
Se mide la interaccin estrica y electrnica del
tomo probeta, en cada punto de red, con la
molcula
 CoMFA
Identificacin de la conformacin activa
Regla de alineacin (crtico cuando se utilizan
estructuras muy distintas)
Construccin de una grilla 3D (puntos separados 1-
2 )
Clculo de las interacciones de van der waals y
electrostticas en cada punto
Respecto de un tomo de prueba sp3 con carga +1
(los campos)
Seleccin de un grupo de entrenamiento o
calibracin
Anlisis por el mtodo de cuadrados mnimos
parciales
Validacin cruzada con un grupo de compuestos no
usados
Los juegos de coeficientes para los campos de van
der waals y electrostticos se
Representan como mapas de contorno
Mapa CoMFA estrico
Mapa CoMFA
electrosttico
 CoMSIA
Parte de un conjunto prealineado y
busca similitudes con distintos
campos
Generalmente se utilizan
interacciones electrostticas,
estricas, hidrofbicas, aceptoras
de puente H y donoras de puente H
 Identificacin de la conformacin activa
Regla de alineacin (crtico cuando se utilizan
estructuras muy distintas)
Construccin de una grilla 3d (puntos
separados 1-2 )
A diferencia de comfa evala la similitud en la
respuesta a una sonda determinada para el
conjunto de molculas
La sonda puede evaluar cualquier propiedad
fisicoqumica pero generalmente se utilizan
interacciones electrostticas, estricas,
hidrofbicas, aceptoras de puente h y donoras
de puente h
Seleccin de un grupo de entrenamiento o
calibracin
Anlisis por el mtodo de cuadrados mnimos
parciales
Validacin cruzada con un grupo de
compuestos no usados
Los juegos de coeficientes para los campos
evaluados se representan comomapas de
contorno
 Coeficiente CoMSIA para
propiedades electrostticas
Coeficiente CoMSIA para
propiedades estricas
 Mapeo de receptores
sustituyent Para afinidad a
es 5-
hidrofbico HT2 se requiere
s en la un
parte centro aromtico
superior (regin 1) a 6,6
mejoran la de un nitrgeno
afinidad protonable

Un rea
hidrofbica
(regin 2)
prxima al
centro A partir de esos
aromtico datos se puede
aumenta la construir un mapa
afinidad. del receptor
Deben ubicarse
aminocidos
hidrofbicos como PHE,
TRI, VAL, LEU, ILE a los
lados del sistema planar
de anillos

Un aminocido acdico
(asprtico) debe
ubicarse opuesto al N
protonado
 Ventajas sobre QSAR
No depende de valores
experimentales excepto ACTIVIDAD
BIOLGICA-
Puede aplicarse a molculas con
sustituyentes inhabituales
No restringido a molculas de la
misma clase estructural
Capacidad predictiva
Limitaciones de QSAR-
3D
Losmodelos pueden predecir en el
espacio 3D cubierto por las
estructuras de calibracin: si una
posicin solo tiene metilo y etilo no
se puede predecir el efecto de
alquilos mayores
 Resumen 3D-QSAR
(CoMFA y CoMSIA)
Considera estructura 3D
Aplicable a conjuntos de estructuras
semejantes
Considera campos estricos,
electrostticos, hidrofbicos y de puentes
de H
Generan mapas de interacciones
favorables y desfavorables
Incertidumbre sobre la conformacin activa
Incertidumbre sobre los modos de unin de
diferentes ligandos
Alto riesgo de correlaciones por azar
Solo aplicable a datos de actividad in vitro