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PRIONES

E.A.P. de Medicina

Sofia del Carmen Gonzlez C. Maqui


U.N.M.S.M. IMT DAC
Centro Mdico Naval
PARA BARBACOA...
Qu es un prin?

Cules son sus propiedades?

Qu estructura molecular posee?

GRANDES INTERROGANTES
QU ES UN PRIN?
Stanley Prusiner
Nobel de Qumica en
1997
Una protena es el
agente infeccioso de
la EEB y
enfermedades afines
Agente infeccioso responsable de varias
enfermedades neurodegenerativas encontradas en
mamferos (encefalopatas esponjiforme).
Virus lentos, no convencionales.
Partcula proteica carente de genoma y cidos
nucleicos (replicacin sin genes)
Protena prinica (PRP, PRroteinaceous
infectious Particle)

QU ES UN PRIN?
Existen dos isoformas:

Forma celular normal: PRPc


(cellular prion protein)

Variante patolgica infecciosa: PRPsc


(scrapie prion protein)

Un cambio en la estructura terciaria provoca


la transicin de PRPc a PRPsc.

PROTENA PRINICA
PRPc: 40% hlices
3% lminas

PRPsc: 30% hlices


43% lminas

PROTENA PRINICA
Glicoprotena sensible a proteasas formada por

una cadena polipeptdica (250 aa).

Codificada por un gen cromosmico de copia nica.

Sintetizada en el REr, modificada en el Golgi y

transportada a la superficie celular.

Presente dentro y fuera del SN central.

PROTENA PRPc
Se barajan varias posibilidades:
Implicacin en el proceso sinptico.
Procesos de xido-reduccin, porque es capaz de unir
catin Cu2+.
Superxido dismutasa.
Adhesin celular.
Protena de transduccin de seal.
Regulacin y distribucin de los receptores de
acetilcolina.

FUNCIONES DE LA FORMA CELULAR DEL PRIN


Difieren en su estructura
espacial.
En esto se fundan los tests
utilizados para la deteccin de
la enfermedad.
Ambas formas codificadas por
el gen PRP.
Estudios transgnicos
confirman que mutaciones en
el gen causan la enfermedad.

CONVERSIN DE PRPc A PRPsc


Estas mutaciones

pueden aparecer

espontneamente y

producir el cambio

conformacional y

causar la

enfermedad.
Proceso de propagacin se inicia con la asociacin
de una PrPsc con:
PrP*(protena parcialmente desnaturalizada)
PrPc (el reconocimiento se produce a travs de la
regin 96-167 de la cadena polipptidica).
El nivel de expresin de PrPc es directamente
proporcional a la velocidad de formacin de PrPsc
e inversamente proporcional al tiempo de
incubacin.

EFECTO DOMIN
Las protenas PRPsc

inducen su propia

conformacin a las

PRPc

EFECTO DOMIN
Una protena aberrante provoca la
enfermedad:

PrPc

PrPSc

Protena aberrante
PrPSc se une a la PrPc que hay en la
superficie celular
PrPSc hace que PrPc se transforme en
PrPSc y se desprenda de la clula.
A continuacin la clula repone PrPc.
Las neuronas y los fagocitos absorben la
PrPSc, difcil de degradar, lo que
contribuye a la vacuolizacin del tejido
cerebral y destruccin tisular.
PrP patolgica entra en

contacto con PrP normal

cambios en plegamiento

conformacin patolgica

byc) PrP patolgica ataca a


Ncleo
otras PrP normales, y as
Citoplasma

susecivamente

d) PrP patolgica alcanza

niveles peligrosos

Transformacin de la protena celular PrPc a la prinica PrPsc


PrPc

X
PrPsc

Transformacin de la protena celular PrPc a la


prinica PrPsc
EFECTO DOMINO
Una protena aberrante provoca la enfermedad:

PrPSc se une a la PrPc que hay en la superficie celular y hace que


se transforme en PrPSc, se desprenda de la clula y se acumule en
las placas mieloides del cerebro.

Al ser protenas del hospedador no se produce respuesta


inmunitaria)

A continuacin la clula repone PrPc.

Las neuronas y los fagocitos absorben la PrPSc, difcil de degradar,


lo que contribuye a la vacuolizacin del tejido cerebral y destruccin
tisular.

Los priones se pueden aislar de distintos tejidos del SN pero


solamente el cerebro presenta alguna lesin.

PATOGENESIS
La encefalopata espongiforme describe:

El aspecto de las neuronas vacuoladas

La prdida de funcin.

Sntomas prdida de control muscular, escalofros, temblores,

demencia.

Falta de antigenicidad /ausencia de reaccin inmunitaria.

Ausencia de inflamacin.

PATOGENESIS
Resistencia parcial a proteasas.
Localizacin intracelular (neurona), formando placas
amiloides.
Los polmeros de PRPsc tienen aspecto de fibrillas
o bastoncillos.

PROTENA PRPsc
Ms pequeos que la mayora de los virus.

Filtrable por poros de 25-100 nm.

Invisibles al microscopio ptico y electrnico.

Resistente a: calor, radiacin ultravioleta e

ionizante, nucleasas, proteasas (aunque reducen la

infectividad), etc.

PROPIEDADES FSICO-QUMICAS DE PRPsc


RESISTENCIA A LA PROTEASA K
Autoclave >134 C, 18 minutos
Hipoclorito sdico (5% en 1hora)
Hidrxido sdico 2N
Fenol 90%
ter
Acetona
Permanganato potsico 0.002 M
Urea 6 M
2 Cloroetanol
Cloroformo

MTODOS DE INACTIVACIN
Los niveles ms altos de PrP se encuentran en CEREBRO

(Hipocampo), corazn, msculo esqueltico

Como los virus, los priones se perpetan y causan

enfermedad

Al contrario que los virus, NO son INMUNOGNICOS, y

formas purificadas (varillas) no transmiten la enfermedad...

LOS PRIONES Y SU BIOLOGA


Largo perodo de incubacin (meses, aos,

dcadas).

No producen reacciones inflamatorias o

inmunitarias detectables.

Causan enfermedades neurodegenerativas

infecciosas, hereditarias o espordicas.

Un nico componente: la protena PRP

PROPIEDADES BIOLGICAS
Existen varias formas moleculares
Multiplicacin exponencial
Requieren un periodo de adaptacin para pasar la
barrera de las especies
Existen distintas cepas:
Permiten que los priones salten la barrera de las
especies.

Por el plegamiento en distintas conformaciones.

PROPIEDADES BIOLGICAS
La transmisin entre especies
requiere que el prin patgeno del
donante sea lo bastante similar al
del husped como para inducirle
el plegamiento.

Neuronas ovinas mostrando las


vacuolas causadas por el scrapie.

PROPIEDADES BIOLGICAS
El prototipo de estos microorganismos es la
scrapie o PrPSc (prin proteico de la scrapie).

Tanto humanos como algunos animales codifican


una proteina PrPC (prin proteico celular).

COMPARACION PrPSc PrPC


Estructura Globular Extendida
Resistencia a la proteasa S No
Presencia de Scrapie en fibrillas S No
Localizacin dentro o sobre las Vesculas Mbna
clulas Citoplamticas Plasmticas
Multiplicacin Das Horas

ESTRUCTURA Y FISIOLOGIA
COME PESCADO...
Existe un tipo de ovejas con un genotipo
resistente que aunque stas sean infectadas.
La progresin del prin es tan lenta que no
llegan a padecer la encefalopata.
til para el tratamiento de la enfermedad: la
utilizacin de frmacos que ralenticen la
progresin de la enfermedad.

EXISTEN ANIMALES INMUNES?


ENFERMEDADES TRANSMITIDAS

POR PRIONES
Son enfermedades neurodegenerativas

Se producen tanto en animales como en el hombre

Pueden transmitirse de unos animales a otros

La etiologa de las TSE naturales suele ser

desconocida

Pueden existir factores genticos

ENCEFALOPATAS ESPONGIFORMES
TRANSMISIBLES (TSE)
Encefalopatas Espongiformes
Transmisibles Humanas (EETH)
Kuru
ECJ Clsico Nuevo Variante
GSS,FFI,SP vECJ

EET de Roedor Protena Prin EET


Hmster, Ratn PrPSC Bovina
EEB

EET de Venado y Alce EET de Oveja


CWD Scrapie

EET de Visn
EET de Gato
TME
EEF
Enfermedades en Animales:
Scrapie (ovejas y cabras)
Encefalopata Espongiforme Bovina (BSE)
Encefalopatia Espongiforme Felina (FSE)
Desgaste crnico en ciervos, renos, alces, visones de
granja, felinos domsticos y salvajes en cautividad

Enfermedades en Humanos:
Kuru
Enfermedad de Creutzfeld-Jakob (CJD y nvCJD)
Gerstmann-Strussler-Scheincker (GSS)
Insomnio Familiar Fatal (FFI)

CLASIFICACIN SEGN TIPO DE


HUSPED
Adquiridas
Exposicin al agente causal

Genticas

Predisposicin hereditarias a la formacin del


agente causal

Espordicas

Mutacin somtica, aberracin metablica,


exposicin no conocida

CLASIFICACIN SEGN SU ETIOLOGA


Tipo Mecanismo Enfermedad
Mutacin en la lnea germinal Gersmann-Straussler-
Gentico Sheinker

Mutacin en el ARN somtico Creutzfeldt-Jacob


Espordica Cambios post-translaciones C J (Espordico)
en el gene

Infeccin Iatrognica Hormonas de


crecimiento
Contaminacin
Infecciosa Creutzfeldt Jacob
Canibalismo
Kuru

Mecanismo de la Enfermedad Humana por Priones


SCRAPIE
Afecta a ovejas y cabras
La primera descripcin de la enfermedad se remonta al
siglo XVII
En 1936 la patologa se reprodujo experimentalmente en
Francia
En 1982 se propuso la hiptesis del PRION como partcula
infecciosa de naturaleza proteica responsable del scrapie
(Prusiner)
Ampliamente distribuida en Amrica, Europa y Asia

SCRAPIE
Varia ampliamente en cada animal debido a diferencias en la
regin cerebral afectada.
Desarrollo lento.
Tiempo de incubacin de 14 a 22 meses
Tendencia del animal a rascarse y frotarse contra objetos fijos

SINTOMATOLOGA
Produce cambios en el

comportamiento y el

temperamento.

Otros efectos son perdida de la

coordinacin, excesiva ingesta

de lquido, prdida de peso,

mordeduras en patas,

chasqueo de labios,

temblores...

SINTOMATOLOGA
Las anomalas van acompaadas de temblores y

convulsiones

Las ovejas pueden vivir de 1 a 6 meses tras la

aparicin de los primeros sntomas.

La muerte es inevitable

SINTOMATOLOGA
EL KURU
Descrita en la poblacin de las
tribus Fore en Papua - Nueva
Guinea
Se relacion con los rituales
de canibalismo
Predominio en mujeres y
nios
Una vez manifestada, la
enfermedad termina en
muerte antes de un ao...
Disminuy tras haber abolido
esos hbitos

EL KURU
Algunos efectos son:
Ataxia cerebelar
Perdida de la
coordinacin
Temblores
Incapacidad motora
Demencia

SINTOMATOLOGA
Congestin en los vasos
sanguneos y en estados
avanzados atrofia cortical
El periodo de incubacin
puede superar los 30
aos.
La muerte se produce en
menos de 2 aos a partir
de la aparicin de los
primeros sntomas.

SINTOMATOLOGA
ENCEFALOPATA
ESPONGIFORME BOVINA
Abril 1985: Se observ, en una

granja del sur de Inglaterra, una vaca

frisona con un Sndrome Neurolgico

(hipersensibilidad crnica con

sndrome de descoordinacin)

7 meses despus: 9 casos ms

1997: 170.000 casos en Gran

Bretaa

ENCEFALOPATA ESPONGIFORME BOVINA -BSE


La BSE se pudo originar por la transmisin del agente de scrapie

desde la oveja hasta la vaca

Durante 1981-2 se pudo producir una exposicin brusca de vacas

a un agente scrapie que contaminaba las harinas de engorde

Esta contaminacin podra estar propiciada por un cambio brusco

en el proceso de elaboracin de dichas harinas

ENCEFALOPATA ESPONGIFORME BOVINA -BSE


Reduccin en el uso de disolventes

hidrocarbonados para la extraccin de las grasas

de la masa inicial de los restos animales en la

fabricacin de las harinas

Reduccin de la temperatura de coccin que se

aplicaba al material resultante anterior

BSE: Posibles causas directas


Afecta el cerebro y la

mdula espinal

Provoca temblores,

prdida de peso,

irritabilidad...

Periodo de incubacin

de 3 a 5 aos

SINTOMATOLOGA
El MAL De las vacas locas?
Hasta el 28/12/01 en totales de casos fueron:
Reino Unido 181,386
Irlanda 815
Portugal 530
Suiza 403
Francia 499
Alemania 136
Italia 44
Japn 3
Omn, Liechtenstein 2 en c/pas
Finlandia, Luxemburgo, Canad, Austria 1 en c/pas
EEUU, Australia, Nueva Zelanda 0

No casos de la EEB reportados en Amrica Central ni en


Amrica del Sur Es correcto?

Estadsticas Internacionales sobre la EEB 56


ENFERMEDAD DE
CREUTZFELDT-JAKOB (ECJ)
Descrita a principios del siglo XX

Se manifiesta en personas que rondan los 60 aos

Afecta a una de cada un milln de personas en

todo el mundo

Se contagia fundamentalmente por el consumo de

carne de vaca afectada de esta enfermedad

ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB
Provoca cambios de personalidad, alucinaciones,

contraccin muscular involuntaria...

Otros efectos son: falta de coordinacin,

ceguera, coma...

Los afectados tienen una esperanza de vida de 1

ao a partir de la aparicin de los primeros

sntomas

SINTOMATOLOGA
El gobierno del RU estableci una unidad de vigilancia
de la ECJ a principios de los 1990.
La unidad estaba situada en Edinburgh bajo la direccin
del Dr. Robert Will
Se vieron pacientes de la ECJ con casos extraos en
1995
James Ironside identific una neuropatologa nica
En 1996, se reportaron en Lancet los primeros 10 casos
de vECJ
Hasta ahora, se han reportado ms de 100 muertos en
el RU y 3 en Francia

Variante ECJ Aparece en el RU 60


Aunque no existe consenso, se considera que el

riesgo potencial del contagio de HUMANOS a partir de

ganado con BSE es remoto

No obstante, en 1995 dos adolescentes murieron en

Inglaterra por nvCJD

Desde entonces, ms de 30 casos han sido

documentados

De la BSE a la nvCJD
Mientras que en animales suele producir

ataxia como sntoma principal,

En HUMANOS se produce demencia

progresiva y debilitamiento general hasta la

muerte (1-6 meses despus de los

primeros sntomas)...

De la BSE a la nvCJD
El Gobierno Britnico cometi un error al

considerar equivalente ausencia de evidencias de

riesgo con riesgo bajo

En 1988 Gran Bretaa y, posteriormente, otros

pases prohibieron la alimentacin de rumiantes

con piensos suplementados con protenas de

rumiantes

De la BSE a la nvCJD
A pesar de todo...
Sigue sin conocerse con precisin el

mecanismo de propagacin (Alimentos?

Derivados farmacolgicos?)

Muchos casos pasan desapercibidos

diagnosticados como Alzheimer...


Existe una forma natural de CJD que puede tener
componentes genticos y se diferencia de la nvCJD
en:
Manifestacin a edades mucho ms tardas
Desarrollo ms lento
No puede transferirse a otras personas
Hemoderivados no sospechosos de contaminantes...

No obstante, hay que estar alerta ante cualquier


manifestacin neurodegenerativa susceptible de
implicar priones...

VIGILANCIA EPIDEMIOLGICA
No existe mtodos para detectar directamente el
virus en el tejido.
No existe anlisis serolgico para detectar el
anticuerpo viral
El diagnstico debe basarse en la clnica,
confirmndose con los cambios histolgicos
caractersticos del tejido cerebral.
Los priones se pueden aislar de distintos tejidos del
SN pero solamente el cerebro presenta alguna
lesin.
La identificacin de PrP resistente a la cinasa K
(Western blot) puede confirmar un caso de ECJ.

DIAGNOSTICO DE LABORATORIO
No existe tratamiento contra el Kuru o la ECJ.

Los agentes causales son resistentes a los


procesos de desinfeccin utilizados para otros
virus (Formaldehdos, detergentes...)

Eliminacin por autoclave, hipoclorito sdico


(5%) o hidrxido sdico (1M)

TRATAMIENTO, PREVENCION Y CONTROL


Virus lentos
Perodo de Incubacin largo
Inicio gradual
Curso Progresivo y fatal

Virus Priones
Humanos
LEMP: Leucoencefalopata Multifocal Kuru
Progresiva, Poliomavirus Virus
SV40
SSPE: Panencefalitis Subaguda Gertsmann-Straussler-
Esclerosante, Virus sarampin Scheinker (EGSS)
VIH: Virus de la inmunodeficiencia Enfermedad de Alzheimer
Humana

Virus Lentos
Virus Priones
Animales Animales
VISNA: Retrovirus VISNA: Scrapie (Ovejas y cabras)
Encefalopata contagiosa del visn
Encefalopata espongiosa bovina
(Vacas locas)
Enfermedad de adelgazamiento
crnico (renos y ciervos)

Virus Lentos
Caracterstica Virus Lentos Priones
Estructura
Agente infeccioso filtrable Si Si
Presencia de cido nucleico Si No
Morfologa definida (M.E) Si No
Presencia de protenas Si Si
Desinfectado
- Formaldehdo Si No
- Proteasas Algunos No
- Calor 80 C La mayora No
- Radiacin ionizante Si No
-UV Si No

Comparacin entre Virus Lentos y Priones


Enfermedad
Caracterstica Virus Lentos Priones
Perodo de incubacin Gralmente largo Largo
Perodo de estado Largo Largo
Curso progresivo y fatal Si Si
Respuesta inmune Si No
Produccin de interfern Si No
Respuesta inflamatoria Si / No No
Efecto de la inmunosupresin del Si No
husped sobre la patogenia de la
enfermedad
Efecto citoptico en cultivo de Si / No No
clulas

Comparacin entre Virus Lentos y Priones


http://svneurologia.org/congreso/priones.html

Bibliografa

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