TRANSTORNOS GENTICOS

Definicin.

ALTERACIN DEL GENOMA

HEREDADA NO HEREDADA

Afectacin de la lnea germinal Afectacin de clulas somticas

Clasifiacin.
-Trastornos relacionados con
mutaciones de un gen nico con
efectos amplios.
Son muy penetrantes.
Trastornos mendelianos.

-Trastornos cromosmicos.
Alteraciones estructurales o
numricas de los autosomas y
cromosomas sexuales.
Elevada penetrancia.
-Trastornos multignicos complejos.
Polimorfismos: variacin de genes.
Multignico o polignico.
 MUTACIONES MONOGNICAS
Cambio permanente del ADN.

Causan: delecin parcial o completa de un gen.

Mutaciones puntuales dentro de secuencias

codificantes.
-Mutaciones de sentido errneo.
- Conservadora: Cuando genera pocos cambios
en la funcin de la protena.
- No Conservadora. Sustituye aa normal por otro
muy distinto.
Ej: Mutacin drepanoctica
afecta a la cadena de la -globina de
la hemoglobina
 Mutaciones dentro de secuencias no codificantes
(intrones)
Mutaciones puntuales de intrones separacin
defectuosa de las secuencias intermedias interfiere
procesamiento normal de los transcritos de ARNm iniciales
y condiciona un fracaso en la formacin del ARNm maduro.

Deleciones e inserciones
Alteran la pauta de lectura de la cadena de ADN.
Si se afectan 3 pb o multiplo de esto protena anmala.

Mutaciones de repeticiones de trinucletidos

Amplificacin de una secuencia de tres nucletidos
TRASTORNOS
MENDELIANOS

PATRONES DE TRANSMISIN DE LOS TRASTORNOS

MONOGNICOS
Autosmico dominante

Autosmico
recesivo
Ligado a X
AUTOSMICO DOMINANTE
-Estado heterocigoto.
-Afecta varones y mujeres.
-Un afectado y un no afectado: 50%.
-% no tienen padres afectados, mutaciones de novo (cels
germinales).
-Penetrancia incompleta (gen alterado fenotipo normal.
-La edad de aparicin se retrasa (E. Huntington).
AUTOSMICO
RECESIVO
Mutan los dos alelos de un locus gentico
determinado.
-El rasgo no suele afectar a los padres del individuo afectado,
aunque los hermanos pueden sufrir la enfermedad.
-Los descendientes tienen una probabilidad del 25% de
presentar el rasgo.
-Si el gen mutante aparece con baja frecuencia en la poblacin,
existe una elevada probabilidad de que el individuo afectado
sea procedente de un matrimonio consanguneo
- La expresin del defecto suele ser ms uniforme que
en los dominantes.
-Es frecuente la penetrancia completa.
-La enfermedad comienza en fases precoces de la vida.
-Aunque existen mutaciones de novo asociadas a
trastornos recesivos, es raro detectarlas clnicamente.
-Muchos de los genes mutados codifican enzimas.
Ligado a X
Todos los trastornos ligados al sexo se relacionan con el
cromosoma X y casi todos son recesivos.

-Un varn afectado no transmite el trastorno a sus

descendientes varones, pero todas sus hijas son
portadoras. Los hijos varones de mujeres heterocigticas
tienen una probabilidad del 50% de recibir el gen mutante.
-La mujer heterocigtica no suele expresar las alteraciones
fenotpicas
francas, porque existe un alelo par normal.
 Bases bioqumicas y moleculares de
algunos trastornos mendelianos
Tipo de Ejemplo Lesin molecular Enfermedad
protena/funci
n
ENZIMA Fenilalanina Mutacin en el lugar Fenilcetonuria
hidroxilasa de separacin:
reduccin de la
cantidad
Hexosaminida Mutacin en el lugar Enfermedad de
sa de separacin o Tay-Sachs
mutacin de
la pauta de lectura con
codn de interrupcin:
reduccin de la
cantidad
INHIBIDOR DE 1- Mutaciones de sentido Enfi sema y
ENZIMAS antitripsina errneo: alteraciones hepatopata
de la
secrecin del hgado al
 Bases bioqumicas y moleculares
de algunos trastornos mendelianos
Tipo de Ejemplo Lesin molecular Enfermedad
protena/funci
n
TRANSPORTE
Oxgeno Hemoglobina Deleciones: reduccin -talasemia.
de la cantidad.

Procesamiento - talasemia.
inadecuado del ARNm:
reduccin
de la cantidad.
Iones Drepanocitosis.
Mutaciones puntuales:
estructura anormal.
Regulador de Fibrosis
la Deleciones y otras qustica.
conductancia mutaciones: protenas
transmembra no
na de la funcionales o mal
 Bases bioqumicas y moleculares
de algunos trastornos mendelianos
Tipo de Ejemplo Lesin molecular Enfermedad
protena/funci
n
ESTRUCTURAL
Extracelular Colgeno Deleciones o mutaciones Osteogenia
puntuales que reducen la imperfecta.
cantidad de colgeno Sndrome de
normal o provocan Ehlers-Danlos
cantidades normales de
colgeno defectuoso.

Fibrilina Mutaciones de sentido Sndrome de

errneo. Marfan.

Membrana Distrofin Delecin con reduccin Distrofia muscular

celular a de la sntesis. de
Duchenne/Becker.
Sndrome de Marfan
subluxacin
bilateral o luxacin
cristalino.
prolapso de la
vlvula mitral.
dilatacin de la
aorta ascendente
 Bases bioqumicas y moleculares de
algunos trastornos mendelianos

Tipo de Ejemplo Lesin molecular Enfermedad

protena/funci
n
HEMOSTASIA Factor VIII Deleciones, Hemofilia A
inserciones,
mutaciones sin
sentido y
otras: reduccin de la
sntesis o factor VIII
anormal.
REGULACIN Protena Rb Deleciones. Retinoblastoma
DEL hereditario
CRECIMIENTO Neurofibromi Heterogneo. Neurofibromato
na sis de tipo 1
Neurofibromatosis de tipo 1

Caf au lait spots Lisch nodules

 Enfermedades por depsito
lisosmico
Enfermedad Deficiencia enzimtica Principales
metabolitos que se
acumulan
GLUCOGENOSIS
Enfermedad de -1,4-glucosidasa Glucgeno.
Pompe: tipo 2 (glucosidasa lisosmica)
ESFINGOLIPIDOSIS
Gangliosidosis G M1 G M1 ganglisido Oligosacridos que
-galactosidasa. contienen galactosa,
ganglisido G M1.
Tipo 1: lactantes,
generalizada
Tipo 2: juvenil
Gangliosidosis G M2
Enfermedad de Tay- Hexosaminidasa, Ganglisido G M2
Sachs subunidad Ganglisido G M2 ,
Enfermedad de Hexosaminidasa, globsido
Sandhof subunidad Ganglisido G M2
Gangliosidosis G M2 Protena activadora del
variante AB ganglisido
PRINCIPALES SUBGRUPOS DE GLUCOGENOSIS
TRASTORNOS MULTIGNICOS
COMPLEJOS
Interacciones entre las variantes de genes y los factores
ambientales.
Variante gentica que tiene al menos dos
alelos
En aprox. 1% de la poblacin
Polimorfismo
(mltiples alelos de un gen)

Hiptesis variante frecuente/enfermedad

frecuente
Los trastornos se producen cuando se heredan muchos
polimorfismos, cada uno de ellos con un efecto modesto y de
baja penetrancia.
1. La herencia de muchos polimorfismos es colectiva, pero el
significado de los distintos polimorfismos es diferente.
2. Algunos polimorfismos son comunes a mltiples
enfermedades del mismo tipo, mientras que otros son
especficos.
TRASTORNOS
CROMOSMICOS
Alteracin en el nmero de Alteraciones en la estructura
cromosomas de uno o ms cromosomas

46,XX 46,XY

Euploid Mosaicismo
Haploide 23 (mayores
e
(si es complementos
mltiplo del cromosmicos)
haploide) Ej: 45,X/47,XXX
Aneuploida
(no tiene nmero exacto)

falta de separacin retraso de la anafase

TRASTORNOS
CROMOSMICOS
Delecin

Ej: 46,X,Y,del(16)(p11.2p13.1)

Cromosoma en anillo

Ej: 46,XY,r(14)
TRASTORNOS
CROMOSMICOS
Inversin

Isocromosoma
TRASTORNOS
CROMOSMICOS
Translocacin

Ej: 46,XX,t(2;5)
(q31;p14).

Translocacin robertsoniana (o
fusin cntrica).
(Translocacin entre dos cromosomas Sndrome Turner
acrocntricos)

Slo comprende genes muy redundantes fenotipo normal.

Trastornos citogenticos que
afectan a los autosomas
TRISOMA 21 (SNDROME DE DOWN)

copia adicional del cromosoma 21

TRISOMA 21 (SNDROME DE
DOWN)
La edad materna influye mucho sobre la incidencia de
trisoma 21.
1 de cada 1.550 nacidos1 de cada 25 en mayores de 45 aos
vivos en mujeres menores de 20
aos
CAUSAS:
-> casos. Falta de separacin meitica en el
cromosoma 21 afecta al vulo.
-4% Translocacin robertsoniana del brazo largo del
cromosoma 21 en otro cromosoma acrocntrico (p. ej., 22 o
14).
-1% Mosaicismos.