TRANSPLANTES

Dr. Walter M. Guitton Arteaga

Anatomo Patlogo
UNIVERSIDAD NACIONAL JOS FAUSTINO SNCHEZ CARRIN -
HUACHO
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
 La Quimera era un monstruo
que tena la cabeza de len, el
cuerpo de cabra y la cola de
dragn, y que echaba fuego y
llamasporlaboca.
ErahijadeTifnydeEchidna,
que tuvieron adems otros
hijos, como el cancerbero, la
HidradeLerma,laEsfingeyel
LendeNemea.
Beloforonte combati este
monstruo y lo destruy,
trasplantando partes de
animales al hombre como algo
mgico.
LeyendaureaomilagrodeSanCosmeySan
Damin
Datos Peruanos

Segn datos de la Organizacin Nacional de

Donacin y Trasplantes (ONDT), 9 mil personas
necesitan un trasplante en nuestro pas.
De esta cifra, 6 mil requieren de un trasplante
renal; 1.500 de crnea y el resto, de corazn,
pulmn, pncreas, piel, y huesos.
 DATOS PERUANOS
Pregunta: donaras tus rganos?
Habilitados para adquirir DNI No respondieron No S
14 580 775 3 867 475 8 886 802 1 826 498

El 12,5% de los entrevistados, hasta la fecha, han respondido que estn dispuestos a donar sus
rganos luego de su fallecimiento.

El nmero de donantes efectivos de rganos se ha triplicado en el Per desde el ao 2008,

elevando de 0,8 a 4,22 el promedio de donantes por milln de habitantes
DATOS PERUANOS

Hasta la fecha, ESTADSTICA

desde que EsSalud Rin 1653
iniciara su Programa
de Transplantes de Crnea 1162
rganos y Tejidos, Corazn 28
en 1969, ha
realizado un total de Mdula sea 243
3 108 transplantes Hgado 22
Los trasplantes de rganos constituyen un logro
teraputico, vinculado histricamente al propio
desarrollo cultural de la Humanidad, a su deseo
irrefrenable de perpetuarse y de alcanzar el no
morir.
Eltrasplantederganosvitales,tecnologa,surgida
recientemente, tiene una corta pero apretada
historia. Hace solamente cuatro dcadas, mdicos
del Hospital Peter Bent Brigham de Boston
realizabanelprimertrasplanterenalconxito
 La historia de los trasplantes,
podramos dividirla en varias etapas
biendefinidas:
Unaprimera,desdesusmsocultos
orgenes, que roza la tradicin, la
fantasa y el relato literario, para
entrardellenoenlahistoria.
Una segunda, la Era de los
aloinjertos,quedalugaraldesarrollo
delaCienciainmunolgica.
En tercer lugar, la que podramos
llamardedesarrollotcnicomdico
quirrgico.
Otra de desarrollo
farmacoteraputico, con todas sus
implicaciones.
TrminosGenerales:
AutgenoAutlogo: Trasplante en el mismo
individuo.
Aloinjertohomoinjerto:Distintoindividuomisma
especie.
Heterlogoheteroinjertoxenoinjerto: De distinta
especie.
TRANSPLANTES
El trasplante es uno de los grandes logros de
la medicina del siglo veinte.
Ello ha sido posible gracias a una seleccin
de los receptores ms rigurosa, a una mejor
tcnica quirrgica y anestsica, a los mejores
cuidados postoperatorios y al desarrollo de la
Inmunologa y de la Farmacoterapia, con la
aparicin de nuevos y ms potentes
medicamentos inmunosupresores,
antibacterianos, antivricos y antimicticos.
BASES FISIOLOGICAS
En el organismo humano existen protenas que
son polimrficas, es decir que presentan
pequeas diferencias en la secuencia de
aminocidos de unos individuos a otros.
Estas protenas pueden ser reconocidas como
extraas por el sistema inmunolgico de otro
individuo desencadenando una respuesta cuyo
objetivo es la eliminacin de los elementos
extraos.
Las protenas ms polimrficas son las del
sistema HLA
BASES FISIOLOGICAS
La funcin fisiolgica de las protenas
del sistema HLA est relacionada con la
presentacin de los antgenos extraos
al sistema inmunolgico, son como las
bandejas en que son presentados los
antgenos a los linfocitos T es la clula
presentadora de antgeno (APC).
Existen muchos tipos de APC, pero los
principales son los macrfagos y las
clulas dentrticas.
BASES FISIOLOGICAS
Las molculas del sistema HLA son de dos tipos:
1.-De clase-I presentes en casi todas las clulas
del organismo (excepto en los hemates), cuya
funcin es presentar pptidos de antgenos
intracelulares a los linfocitos T.
2.-De clase-II, presentes solo en los macrfagos,
linfocitos B, clulas dentrticas y algunos
endotelios, y cuya funcin es presentar los
pptidos en que son fraccionadas las protenas
exgenas extraas.
BASES FISIOLOGICAS

El sistema inmunitario consigue

respuestas antgeno especficas gracias
a que dispone de receptores
especficos, es decir con capacidad
para distinguir unas configuraciones
peptdicas de otras, son los receptores
de los linfocitos T (TCR) y las
inmunoglobulinas especficas (Ig)
BASES FISIOLOGICAS
Reconocimiento alognico
El trasplante de un rgano implica que el
sistema inmunitario del receptor se enfrentar
a clulas vivas con molculas HLA distintas de
las suyas propias y por tanto susceptibles de
ser reconocidas como extraas.
El reconocimiento alognico se produce
probablemente en los ganglios linfticos del
receptor por la migracin de clulas
dentrticas del donante.
 BASES FISIOLOGICAS
Reconocimiento alognico
Este reconocimiento puede realizarse por tres
vas diferentes:
1) Reconocimiento directo: que no precisa
procesamiento del antgeno. Las molculas del
sistema HLA del donante, debido a su funcin de
molculas presentadoras de pptidos extraos,
pueden ser reconocidas directamente sobre las
APC del donante. En estas circunstancias podra
decirse que el TCR confunde a la molcula HLA
extraa con una molcula propia, presentando un
pptido extrao.
 Reconocimiento alognico
IL-2
IL-2R
CD4 Gangli
CD4 o
? TH1
TH2
IL-4, IL- IFN recept
Gen IL-2
10 or
Gen IL-2R
IL-5, IL- Proliferacin
?6 IL-2
CD28
TCR IL-2R
B
HLA-II CD80

APC CD8
HLA-I HLA-I
donant TCR
e
Anticuerpos
BASES FISIOLOGICAS

Reconocimiento alognico
2) Reconocimiento indirecto: Las
molculas HLA del donante pueden ser
procesadas por las APC del receptor,
estas clulas las fraccionan en pptidos
igual que a otros antgenos bacterianos
y los presentan como pptidos extraos
en el seno del HLA propio.
BASES FISIOLOGICAS
Reconocimiento alognico
3) Reconocimiento por KIR: Constituye un
ltimo mecanismo de trascendencia an poco
conocida. Las clulas NK (natural Killer) y
CTL (cytotoxic T lymhocytes) poseen unos
receptores llamados KIR (killer Inhibitory
Receptor) que inhiben la actividad
citotxica. Estos receptores reconocen en la
clula diana el polimorfismo HLA.
BASES FISIOLOGICAS
Mecanismo del rechazo
El reconocimiento alognico induce la
activacin de diferentes tipos celulares:
1) Los linfocitos T colaboradores o TH1,
secretan mayoritariamente IL-2 e IFN.
-Son los primeros en activarse en la
respuesta alognica.
-facilitan la expansin clonal y la
respuesta inflamatoria.
BASES FISIOLOGICAS

Mecanismo del rechazo

2) Los linfocitos T colaboradores
o TH2, que secretan
mayoritariamente IL-4, IL-5, IL-6 e
IL-10. Son de activacin ms
tarda. Colaboran en la produccin
de Ig.
BASES FISIOLOGICAS

Mecanismo del rechazo

3) Los linfocitos T citotxicos (CTL),
generalmente CD8 pero tambin CD4,
con actividad citoltica mediada por
TCR, que matan a otras clulas por
mecanismos que implican la
fragmentacin del ADN.
4) Los linfocitos B aloantgenos
especficos que producen Ig.
 BASES FISIOLOGICAS
Mecanismo del rechazo
La respuesta desencadenada por los antgenos
HLA tiene dos componentes: el celular y el
humoral:
a) Componente celular:
1) Linfocitos T citotxicos especficos (CTL): pueden ser CD8 o CD4.
Su mecanismo bsico de reconocimiento es el TCR. Inducen la
fragmentacin del ADN y la apoptosis de la clula diana.
2) Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC): en
presencia de anticuerpos, las clulas con receptores para la Fc de las
Ig, los pueden utilizar como elementos de reconocimiento, provocando
la lisis de la clula diana por un mecanismo independiente del
complemento.
3) Actividad citotxica natural o NK: las clulas NK, al detectar
mediante sus receptores la ausencia de determinadas secuencias de
aminocidos en los antgenos HLA de las clulas del donante, podran
desencadenar su actividad citotxica natural.
BASES FISIOLOGICAS
Mecanismo del rechazo
b) Componente humoral: Cuando el sistema
inmunitario de un individuo entra en contacto con
los antgenos HLA de otro individuo, por
embarazo, transfusin o trasplante, el receptor
desencadena en un 25% de los casos, una
respuesta con produccin de anticuerpos.
Es posible que la capacidad de producir
anticuerpos est relacionada con las seales
accesorias que acompaan a la presentacin
antignica a los linfocitos T colaboradores o a los
linfocitos B. Tambin se ha asociado al predominio
del reconocimiento directo sobre el indirecto.
BASES FISIOLOGICAS
Mecanismo de tolerancia
Se entiende por tolerancia la aceptacin de un
rgano alognico en ausencia de terapia
inmunosupresora.
La respuesta linfocitaria depende no solo de la
interaccin del antgeno con el TCR, sino
tambin de las seales accesorias que recibe el
linfocito T a travs de la APC.
Estas seales pueden determinar que el
linfocito T prolifere, muera por apoptosis o pase
a un estado de anergia clonal con incapacidad
para responder al mismo antgeno en el futuro.
BASES FISIOLOGICAS
Mecanismo de tolerancia
El desarrollo de una respuesta eficaz por parte de
los linfocitos T requiere que su TCR reconozca al
complejo HLA+pptido sobre la APC.
La seal mediada por el TCR por s sola no es
suficiente para desencadenar una respuesta, es
preciso que el linfocito reciba una segunda seal,
generalmente a travs del CD28.
Slo la simultaneidad de ambas seales, TCR y
CD28, activa en los linfocitos los genes que
codifican los factores de crecimiento de los
linfocitos T, cuyo principal representante es la IL-
2
Seales accesorias que cooperan con la seal
proporcionada por el receptor T especfico
(TCR) Anti- B
AP-1 IL-2 NF CD40L
Ig
c-jun Ca CD4 M
c-fos TH 0
M CD40L
MAP-Cinasas Calcincuri Ig
nalck
CD28
CD40
G
Anti-CD40L
Anti-CD40L
CTLA-4Ig Anti-CD4

CD4 HLA-II
CD80 Generaci
CD40L n
HLA-I
CTL?
APC/DC
 BASES FISIOLOGICAS
Mecanismo de tolerancia
La seal CD28 es necesaria para la activacin del
linfocito T y su ausencia determina que este se
vuelva anrgico.
Los ligandos con capacidad de activar la va CD28
son CD80 y CD86, el CD80 est constitutivamente
expresado en las clulas dentrticas.
La seal CD40-CD40L es fundamental en la
generacin de clulas citotxicas (CTL).
CD4 y CD8 son co-receptores que interaccionan con
zonas no polimrficas de HLA-II y HLA-I,
respectivamente. Esta interaccin estabiliza la unin
intercelular.
RECHAZO HIPERAGUDO
La existencia en el receptor de
anticuerpos capaces de reaccionar contra
el donante en el momento del trasplante
determina la aparicin del rechazo
hiperagudo.
RECHAZO HIPERAGUDO
Este rechazo se produce rpidamente, y
origina una microtrombosis masiva del
injerto y un deterioro rpido de la funcin del
rgano, lo que puede obligar a la retirada del
injerto.
El rechazo mediado por anticuerpos se
asocia a un rechazo de componente
eminentemente vascular, con vasculitis e
infiltrado perivascular, y en el que en fases
avanzadas pueden verse pequeos infartos y
hemorragias.
RECHAZO HIPERAGUDO
Los anticuerpos preformados se pueden
producir de forma natural, como en el
caso de las ABO isohemaaglutininas, o
pueden desarrollarse en el paciente por
sensibilizacin a travs de trasplantes
previos, transfusiones de sangre o
embarazo.
RECHAZO HIPERAGUDO

El rin y el pncreas son muy

susceptibles al rechazo hiperagudo,
corazn y pulmn tambin, aunque la
bibliografa es menos uniforme.
El hgado es poco sensible al rechazo
hiperagudo y una prueba cruzada
positiva no contraindica la realizacin
del trasplante.
 Rechazo
hiperagudo
A la derecha de la
figura, con
desprendimiento y
destruccin del
endotelio y lmenes
capilares ocupados por
trombos una hora
despus de restablecer
la circulacin renal.
A la izquierda, para
comparar, el mismo
rin de la derecha con
muestra tomada antes
de colocar el rin en
el receptor; observe la
integridad del
endotelio. ME x 4.000
RECHAZO AGUDO (RA)

El proceso de rechazo celular es lo que se

conoce como rechazo agudo. Este rechazo
est mediado fundamentalmente por la
reaccin de las clulas T del receptor frente
a los antgenos alognicos expresados en el
rgano trasplantado.
El reconocimiento de estos aloantgenos
pone en marcha la liberacin de IL-1 y de
IL-2, con la consiguiente activacin y
proliferacin de clulas CD4 y CD8.
RECHAZO AGUDO (RA)
La mayora de los RA se producen en los
primeros meses postrasplante.
En general, estos episodios de rechazo se
asocian a alteraciones funcionales del rgano
en cuestin, como por ejemplo aumento de las
cifras de creatinina plasmtica en el trasplante
renal, elevacin de las enzimas hepticas en el
trasplante heptico, y alteraciones en el ECG
y/o ecocardiograma en el cardiaco.
La biopsia del rgano trasplantado es el
mtodo ms fiable y objetivo de diagnosticar el
RA.
 RECHAZO AGUDO (RA)
Las lesiones histolgicas del rechazo son muy
parecidas en los distintos tipos de trasplantes,
destacando un infiltrado intersticial por
linfocitos, predominantemente T, que provoca
una lesin del parnquima correspondiente.
En las fases iniciales del rechazo se puede
observar la presencia de polimorfonucleares y
eosinfilos en el infiltrado intersticial, en fases
ms evolucionadas con destruccin celular se
observa un infiltrado por macrfago-monocitos.
En casos graves pueden asociarse lesiones de
endotelitis y/o arteritis, que pueden ir
acompaadas de mayor grado de lesiones
parenquimatosas
RECHAZO AGUDO (RA)

Las lesiones que aparecen durante

el RA son potencialmente
reversibles, pero en ocasiones se
mantienen y determinan una forma
de rechazo que puede evolucionar
hacia las formas de rechazo crnico.
RECHAZO AGUDO (RA)

La incidencia de RA es variable
segn el tipo de trasplante:
- 60-70% en trasplante cardiaco
- 10-20% en trasplante renal
- 30-40% en heptico y
- 40-75% en pulmonar.
RECHAZO AGUDO (RA)
En la actualidad, rara vez un episodio de RA
ocasiona fallo del injerto trasplantado, ya que
los tratamientos inmunosupresores
disponibles permiten revertir la mayora de
estos episodios.
El RA de aparicin tarda es de peor
pronstico, posiblemente porque obedece a
mecanismos inmunolgicos distintos, pero
tambin porque su diagnstico y tratamiento
se suelen retrasar.
RECHAZO AGUDO (RA)

En general, se considera que el RA tiene

un impacto negativo en los resultados
del trasplante, ya que favorece el
desarrollo de rechazo crnico.
 Rechazo agudo
De tipo mixto
acentuado, con
gran componente
celular intersticial
e hiperplasia laxa
con clulas
espumosas de la
ntima de una
arteria radiada
cortical. PAS x 200
Rechazo agudo
Acentuado,
predominanteme
nte celular, con
clulas redondas
en el intersticio
renal y
numerosas de
ellas en el
epitelio tubular
(tubulitis). PAS x
500
RECHAZO CRONICO
(RC)
La definicin de rechazo crnico no se
ha establecido con exactitud, y se ha
acordado caracterizarlo por la aparicin
de una serie de cambios clnicos y
funcionales en el rgano trasplantado,
acompaados de hallazgos
histopatolgicos especficos en el
mismo.
RECHAZO CRNICO
(RC)
Actualmente, se tiende a abandonar el
trmino rechazo crnico y,
dependiendo de cada tipo de
trasplante se utiliza una terminologa
ms genrica, como nefropata crnica
del injerto (rin), enfermedad
vascular del injerto (corazn) o
bronquiolitis obliterante (pulmn)
RECHAZO CRNICO
(RC)
Desde el punto de vista histolgico, la
caracterstica comn del rechazo
crnico en todos los rganos es el
desarrollo de una fibrosis obliterante en
las estructuras huecas del injerto (vasos,
bronquiolos, conductos biliares), con
aparicin de signos inflamatorios
crnicos, fibrosis intersticial y
arteriosclerosis.
RECHAZO CRNICO
(RC)
En todos los trasplantes la prevalencia de
rechazo crnico a los 5 aos oscila alrededor
del 20-70%.
As en pulmn es del 35-50%), en corazn del
50% (aunque el 100% muestran lesiones
tpicas de rechazo crnico tras biopsia), en
rin del 15-35% y en hgado del 15-50%.
En general, cuando el primer trasplante ha
fracasado por el desarrollo de rechazo crnico,
la recidiva de esta entidad tras el retrasplante
es mayor, en torno al 25-90%
La preparacin es de un
rechazo crnico a un
trasplante cardiaco,
aunque tambin
podemos encontrar un
cierto componente
agudo. En determinadas
zonas, podemos ver que
los miocitos cardiacos
han sido sustituidos por
acmulos de linfocitos y
eosinfilos. Tambin se
puede observar un
estrechamiento de las
luces vasculares debido a
la proliferacin de la
ntima y al depsito de
plaquetas y fibrina.
RECHAZO CRONICO
Rechazo crnico con
hiperplasia fibrosa
de la ntima de
arteria arciforme y
de otras de menor
calibre, con fibrosis
intersticial (en azul).
Tricrmico de
Masson con PASM x
25
 Trasplante renal con
microvacuolizacin
isomorfa del epitelio
tubular ocasionada
por la Cyclosporina
A. HE x 500
 Trasplante renal con
lesiones alterativo-
degenerativas de
mioclulas de la
pared arteriolar
ocasionadas por
Cyclosporina A.
Tricrmico de Masson
con PASM x 500
ENFERMEDAD INJERTO
CONTRA HUESPED
La enfermedad injerto contra husped, es poco
frecuente y afecta a personas cuyo sistema
inmune est suprimido y han recibido una
transfusin sangunea o de mdula sea.
Sntomas de esta reaccin contra los antgenos
del husped: erupcin cutnea indistinguible
del liquen plano, aunque ms generalizada,
problemas intestinales semejantes a una colitis
y disfuncin heptica.
ENFERMEDAD INJERTO
CONTRA HUESPED
 ENFERMEDAD INJERTO CONTRA
HUESPED
La enfermedad injerto contra husped (EIH) es una
reaccin inmune infrecuente desarrollada en el
receptor asociada a situaciones de trasplante y
transfusiones sanguneas. La asociacin ms
estrecha es con el trasplante de mdula sea. Se
trata de una enfermedad multisistmica, que afecta
especialmente a la epidermis y epitelio folicular y al
epitelio glandular, fundamentalmente del hgado,
intestino y cavidad bucal.
La enfermedad presenta dos formas clnicas y
patognicamente distintas: forma aguda, de rpida
aparicin y generalmente de curso agresivo, y la
forma crnica, que afectan a piel, hgado e
intestino como rganos ms frecuentes.
ENFERMEDAD INJERTO CONTRA
HUESPED
Para que se origine la EIH es necesario que concurran dos
situaciones:
1) falta de inmunocompatibilidad entre las clulas del
donante y las del receptor.
2) estado de inmunodepresin en el receptor.
Sin embargo, como un hecho excepcional, se ha descrito el
desarrollo de EIH en pacientes inmunocompetentes. La
reaccin la inician clulas inmunocompetentes del injerto
-linfocitos T, clulas natural killer (NK)- que al no ser
destruidas por el receptor atacan a las clulas diana
portadoras de antgenos -frecuentemente antgenos del
sistema menor de histocompatibilidad- no reconocidos por
las clulas del injerto.
ENFERMEDAD INJERTO CONTRA
HUESPED
En la afectacin cutnea por la EIH, que sirve como detector
de la reaccin, se producen una secuencia de
acontecimientos, que podemos resumir en:

1) Desarrollo de la respuesta inmune, en la que las clulas.

inmunocompetentes del injerto, frecuentemente linfocitos T-
CD8, clulas NK y en menor medida linfocitos T-CD4.
2) Activacin queratinoctica y fenmenos de interrelacin
queratinocito-linfocito T.
3) Expresin y sobre expresin de molculas de adhesin y de
clase I y II en queratinocitos, endotelio y clulas
inflamatorias, en funcin de un microentorno rico en
citoquinas inductoras de estos cambios -interleuquina 2,
interfern gamma.
4) Apoptosis queratinoctica, producida por diferentes
mecanismos -TNF-a, perforinas, granzimas y otros.
ENFERMEDAD INJERTO CONTRA
HUESPED
Las citoquinas y otras substancias
qumicas -histamina- jugarn un papel
clave en el curso y severidad de la EIH.
En las formas crnicas de la enfermedad,
la EIH originar lesiones cutneas
liquenoides o esclerodermiformes. No se
conoce bien el mecanismo lesional de la
forma crnica liquenoide de EIH. Su
aspecto morfolgico permite sospechar
que debe existir una gran similitud
patognica con el liquen plano.
ENFERMEDAD INJERTO CONTRA
HUESPED
La epidermis y el epitelio acrosiringial
experimenta proliferacin queratinocitaria
reactiva. El infiltrado linfocitario T, CD4 y CD8, y
macrofgico mantiene la actividad del proceso a
travs de la eliminacin de citoquinas. Los
queratinocitos expresan de forma variable
molculas de
clase II. La epidermis reacciona experimentando
hiperplasia y, en menor medida, apoptosis.
De esta manera, se produce una lesin cuyo
patrn es muy similar al del liquen plano
convencional.
 ENFERMEDAD INJERTO
CONTRA HUESPED
La enfermedad de injerto
contra husped aparece en
cerca del 70 por ciento de
los pacientes sometidos a
trasplante de mdula sea,
aunque slo en el 30 por
ciento ser crnica.

"Esta enfermedad suele

manifestarse como una
reaccin eritematosa con
ppulas en la fase aguda, a
partir de las dos semanas
del trasplante",
 ENFERMEDAD INJERTO
CONTRA HUESPED
La enfermedad de
injerto contra husped
se produce porque los
linfocitos del donante
atacan a los
queratinocitos del
receptor, y su
tratamiento se basa en
la administracin de
inmunosupresores
(tacrolimus o
ciclosporina).
ENFERMEDAD INJERTO
CONTRA HUESPED
"Las manifestaciones
cutneas se pueden
cronificar y los efectos
que tienen sobre el
enfermo varan segn las
lesiones, de manera que
oscilan entre ppulas
pruriginosas y una
esclerodermia completa,
que dificulta la motilidad,
la movilidad y la
deglucin".
ENFERMEDAD INJERTO
CONTRA HUESPED
Se trata de una reaccin
centrfuga, que empieza en el
tronco y va hacia las
extremidades, y "la biopsia
revela necrosis de los
queratinocitos de la epidermis
y un infiltrado de linfocitos en
la dermis. En la enfermedad
crnica aparecen ppulas
linfoides con infiltrado
liquenoide y esclerosis de la
dermis que se asemeja a la
esclerodermia".
ENFERMEDAD INJERTO
CONTRA HUESPED
"con la anatoma
patolgica se pueden ver
las lesiones tpicas. Pero
en muchas ocasiones el
problema es distinguir la
enfermedad de injerto
contra husped de las
lesiones producidas por
los frmacos".

MEDICAMENTOSA
 ENFERMEDAD INJERTO
CONTRA HUESPED
En la fotografa podemos
ver una discreta
hiperqueratosis en la
epidermis, con la
formacin de una ampolla
subepidrmica y clulas
apoptticas en la unin
dermoepidrmica, todo
ello rodeado de un
abundante infiltrado
inflamatorio linfocitario.
 MUCHAS GRACIAS